魏 靜，宋若蘭，陳 翔，王振東，董 英，鐘祥健，呂 芳，折改梅,*

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，北京 102488；2.桓臺(tái)史氏醫(yī)院，山東 淄博 256405；3.山東奔月生物科技股份有限公司，山東 東營(yíng) 257000）

新甲基橙皮苷二氫查耳酮（Neohesperidin dihydrochalcone，NHDC）為高甜度、低熱量的甜味劑，于1994 年被歐盟批準(zhǔn)作為食品甜味劑在食品行業(yè)中應(yīng)用，其甜度為蔗糖的1500～1800 倍，是目前研究人員所發(fā)現(xiàn)的最佳藥用甜味劑和屏味劑[1-3]。隨著NHDC在食品、營(yíng)養(yǎng)學(xué)等行業(yè)中應(yīng)用增多，近幾年NHDC的藥理研究逐漸成為關(guān)注熱點(diǎn)?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，NHDC 并不會(huì)抑制口服耐受的建立，從而避免誘導(dǎo)食物過(guò)敏[2]。此外，除對(duì)穩(wěn)定的自由基和活性氧有顯著的劑量依賴性清除作用[4-7]，還具有保護(hù)肝臟[5,8]和降血脂[9]等藥理作用，有望用作保肝劑、治療或預(yù)防脂質(zhì)水平升高疾病新原料等[1]，但其生物學(xué)特性和臨床應(yīng)用需要更深入的研究。

目前國(guó)內(nèi)多集中于NHDC 的制備工藝研究，其合成方法日臻成熟，但藥理作用及相關(guān)機(jī)制研究較少[1,3,10-11]。當(dāng)前多采用橙皮苷（Hesperidin，HSD）以生物合成法或由柚皮苷（Naringin，NRG）以化學(xué)合成法制備新橙皮苷（Neohesperidin，NHP），再由NHP在堿性條件下經(jīng)氫化還原后得到NHDC[1]。NHDC合成前體的藥理作用研究較為成熟，涉及心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)和生殖系統(tǒng)等多個(gè)方面，具有多種生物學(xué)特性，如抗癌[12-14]、抗氧化[15-17]、抗炎[18-19]、降血糖[20-22]、降血脂[23-25]、保護(hù)肝臟[26-27]等作用，對(duì)人體健康有益[28-30]。故鑒于其合成前體廣泛的藥理作用，本文主要對(duì)NHDC 及其合成前體代表性文獻(xiàn)中的藥理作用進(jìn)行綜述并分析，以期為功能性甜味劑NHDC后續(xù)開發(fā)提供理論信息。

1 NHDC 的合成及合成前體結(jié)構(gòu)

NHDC 為二氫查耳酮類化合物，通常認(rèn)為是一種半合成的糖苷查耳酮，分子式為C28H36O15，糖基為新橙皮糖，由L-鼠李糖基通過(guò)α-1,2-糖苷連接到β-葡萄糖苷殘基組成[31]。本研究團(tuán)隊(duì)在多葉棘豆植物中發(fā)現(xiàn)有天然的NHDC 存在[32]，其含量無(wú)法滿足市場(chǎng)需求。為實(shí)現(xiàn)大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)，市場(chǎng)多由HSD、NHP 和NRG 等前體進(jìn)行合成[33]。HSD 分子式為C28H34O15，化學(xué)名稱為橙皮素-7-蕓香糖苷[34]；NHP為HSD 的異構(gòu)體，兩者區(qū)別在于HSD 糖基中鼠李糖連接葡萄糖的6 位，NHP 糖基中鼠李糖連接葡萄糖的2 位[35]；NRG 分子式為C27H32O14，由柚皮素和新橙皮糖組成[36]。NHDC 及其合成前體結(jié)構(gòu)如圖1所示。

圖1 新甲基橙皮苷二氫查耳酮及其合成前體結(jié)構(gòu)[1,34-36]Fig.1 Chemical structures of neohesperidin dihydrochalcone and its synthetic precursors[1,34-36]

HSD、NHP 和NRG 多存在于蕓香科下屬柑橘屬植物的果皮中，以糖苷形式存在，是柑橘屬中黃酮類化合物的主要成分。工業(yè)上多以NHP 為原料在堿性條件下開環(huán)得到NHDC。隨著市場(chǎng)需求量的增加，直接從柑橘果實(shí)中提取NHP 已無(wú)法滿足市場(chǎng)需求，現(xiàn)通常為化學(xué)合成所得[37]。合成的方式有2 種：a.生物法合成：以HSD 為原料，在生物酶的作用下將其轉(zhuǎn)化為NHP；b.化學(xué)法合成：以NRG 為原料，通過(guò)催化劑催化羥醛縮合反應(yīng)合成NHP，再進(jìn)一步以常規(guī)加氫法或非常規(guī)加氫法得到NHDC[33]。

2 藥理作用研究進(jìn)展

在過(guò)去的時(shí)間里，研究人員開展了各種體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)來(lái)評(píng)價(jià)NHDC 及其合成前體的藥理作用，包括抗氧化、抑菌、抗炎、保護(hù)肝臟和降脂等。

2.1 抗氧化作用

黃酮類化合物多具有較強(qiáng)的抗氧化作用，不僅能直接清除自由基，還能通過(guò)激活抗氧化酶[38]、抑制氧化酶[39]、緩解一氧化氮[40]、提高尿酸水平[41]等途徑防止組織損傷，預(yù)防多種氧化應(yīng)激損傷或其他機(jī)制對(duì)組織造成的損害[29]。NHDC、HSD、NHP 及NRG均為黃酮類化合物，具有良好的自由基清除活性。

NHDC 對(duì)體內(nèi)外氧化損傷均具有保護(hù)作用。Hu 等[5]實(shí)驗(yàn)表明，NHDC 能夠有效緩解CCl4誘導(dǎo)的氧化損傷，表現(xiàn)為顯著恢復(fù)過(guò)氧化氫酶（catalase，CAT）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-px）活性以及谷胱甘肽（glutathione，GSH）水平，下調(diào)CCl4誘導(dǎo)的核因子-κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）、白細(xì)胞介素6（interleukin 6，IL-6）、細(xì)胞凋亡蛋白酶caspase-3 和caspase-8 等表達(dá)。Choi 等[6]和Suarez 等[7]研究發(fā)現(xiàn)NHDC 對(duì)不同的活性自由基和氧自由基具有清除作用，對(duì)自由基、OH 自由基、非酶性脂質(zhì)過(guò)氧化、H2O2和HOCl 的抑制作用分別為31.53%～84.62%、6.00%～23.49%、15.43%～95.33%、73.5%±0.9%和93.5%±2.9%；其中NHDC對(duì)H2O2和次氯酸（HOCl）抑制作用最佳。這些結(jié)果表明NHDC 是一種有效的抗氧化劑。

HSD 通過(guò)抑制氧化應(yīng)激產(chǎn)生抗氧化作用。Aksu等[15]在黏菌素誘導(dǎo)的生殖損傷模型中發(fā)現(xiàn)HSD 顯著降低睪丸氧化應(yīng)激水平，如丙二醛（malondialdehyde，MDA）水平明顯降低，GSH、GSH-px 水平明顯升高，睪丸組織中caspase-3 的表達(dá)水平降低，但HSD組內(nèi)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Raushan 等[42]研究發(fā)現(xiàn)HSD 在高脂血癥模型中可減弱氧化還原穩(wěn)態(tài)的改變。與高脂飲食（high-fat diet，HFD）組相比，HSD 組大鼠細(xì)胞內(nèi)活性氧（reactive oxygen species，ROS）顯著降低，MDA、蛋白羰基（protein carbonyl，PCO）和人晚期氧化蛋白產(chǎn)物（oxidation of plasma protein，AOPP）水平顯著降低。Estruel 等[43]研究發(fā)現(xiàn)HSD 可以預(yù)防運(yùn)動(dòng)引起的氧化應(yīng)激，提高運(yùn)動(dòng)能力，既防止了額外衰竭試驗(yàn)誘導(dǎo)的ROS 產(chǎn)生，又避免了胸腺和脾臟中SOD 和CAT 活性的降低。Elhelaly 等[44]發(fā)現(xiàn)HSD和地奧司明（diosmin，DS）聯(lián)合使用顯著降低了丙酰胺（acrylamide，AA）誘導(dǎo)的血清和組織的生化改變，改善了AA 暴露引起的炎癥反應(yīng)和氧化損傷。

NHP 對(duì)DPPH 自由基和ABTS+自由基有一定的清除能力，其半抑制濃度（the half maximal inhibitory concentration，IC50）分別為29.54 mg/mL 和22.54 μg/mL[16]，賈富霞等[45]用最小二乘法回歸方法，以總抗氧化活性指標(biāo)結(jié)果進(jìn)行回歸分析，相對(duì)于柚皮苷、野漆樹苷等成分，NHP 與DPPH 自由基、ABTS+自由基和總抗氧化能力正相關(guān)的藥效組分相關(guān)性最強(qiáng)。

NRG 具有較強(qiáng)的體內(nèi)外抗氧化活性，其體外具有超氧化物自由基清除活性、黃嘌呤氧化酶抑制活性、抑制ROS、抑制脂質(zhì)過(guò)氧化等作用，特別在活性氧相關(guān)疾病中發(fā)揮重要作用。龍江宜等[46]研究發(fā)現(xiàn)NRG 通過(guò)降低CC 類趨化因子配體2（chemokine CC motif ligand 2，CCl2）的海馬氧化應(yīng)激反應(yīng)，抑制caspase-8，caspase-3 信號(hào)凋亡通路，下調(diào)相關(guān)凋亡基因，對(duì)抗CCl2引起的神經(jīng)元結(jié)構(gòu)損傷，改善CCl2誘導(dǎo)的學(xué)習(xí)記憶損害和認(rèn)知障礙。Chen 等[17]研究表明，NRG 能夠通過(guò)調(diào)節(jié)Nrf2 信號(hào)通路，抑制長(zhǎng)期氧化應(yīng)激導(dǎo)致的抗氧化劑消耗，用以維持肺部氧化系統(tǒng)平衡。NHDC 及其合成前體抗氧化通路作用機(jī)制如圖2 所示。

圖2 NHDC 及其合成前體抗氧化通路作用機(jī)制[5-7,15-17]Fig.2 Action mechanism of NHDC and its synthetic precursors in the antioxidant pathway[5-7,15-17]

2.2 抑菌作用

NHDC 及其合成前體均為黃酮類化合物，具有抗有害微生物的作用。常見的抗菌機(jī)制包括：抑制核酸合成、影響生物膜形成而抑制細(xì)胞質(zhì)功能和影響某些關(guān)鍵酶的相互作用等[46]。HSD 抑菌效果無(wú)種屬特異性，具有廣譜的抑菌活性，可作為廣譜抑菌藥物進(jìn)行開發(fā)。張啟煥等[47]和Jin 等[48]采用平板法和瓊脂稀釋法檢測(cè)抑菌活性，結(jié)果表明HSD 可以抑制青霉菌生長(zhǎng)半徑和孢子形成，對(duì)六種菌（大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、傷寒沙門氏菌、陰溝腸桿菌、糞腸球菌、表皮葡萄球菌）均具有抑制作用，效果隨濃度的增加而增加。

Du 等[49]用TLIM 脂肪酶對(duì)毛孢熱霉進(jìn)行抑菌活性研究，試驗(yàn)結(jié)果表明，當(dāng)NHP 濃度為50 mg/mL時(shí)，生長(zhǎng)抑制區(qū)為24.2 mm；當(dāng)NHDC 濃度為50 mg/mL 時(shí)，生長(zhǎng)抑制區(qū)為26.3 mm，對(duì)抑制革蘭氏陰性菌有很大的改善作用，但抑菌作用仍不如新橙皮苷酯衍生物，可能與衍生物較高的親脂性相關(guān)。左龍亞等[50]采用菌絲生長(zhǎng)速率法研究檸檬果皮中多酚物質(zhì)抑菌活性，表明NHP 為檸檬果皮提取物抑菌性檢測(cè)中最佳作用因子之一，相關(guān)系數(shù)為0.869。Zhao等[51]研究表明NRG 能顯著提高細(xì)菌（大腸桿菌和金黃色葡萄球菌）的氧化應(yīng)激，有效地抑制假單胞菌的生物膜形成，導(dǎo)致細(xì)菌RNA 與DNA 的泄露，并對(duì)牙周病原菌和常見的口腔微生物也具有一定的抑制作用。

2.3 抗炎作用

炎癥是血管組織對(duì)有害刺激的復(fù)雜生物反應(yīng)的一部分，如存在病原體、受損細(xì)胞或刺激物[52]。盡管炎癥是對(duì)組織損傷的正常反應(yīng)，若不加以控制，可能會(huì)導(dǎo)致慢性自身免疫性疾病[53]。天然植物中HSD、NRG 和NHP 等黃酮類化合物，已被證明具有良好的抗炎效果。Shi 等[4]發(fā)現(xiàn)NHDC 對(duì)百草枯（paraquat，pq）所致小鼠急性肝損傷具有很強(qiáng)的抗炎作用，表現(xiàn)為顯著抑制pq 誘導(dǎo)的NF-κB 表達(dá)和線粒體驅(qū)動(dòng)的凋亡信號(hào)，對(duì)肝損傷起到有效的保護(hù)作用。

HSD 具有抗炎作用，在化學(xué)性炎癥誘導(dǎo)模型、慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）模型中得到驗(yàn)證，抗炎作用與降低炎癥因子過(guò)表達(dá)等相關(guān)。Li 等[18]首次發(fā)現(xiàn)HSD 能降低皮膚組織中環(huán)氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）的過(guò)表達(dá)和炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)，對(duì)RAW264.7 細(xì)胞的遷移有劑量依賴性的抑制作用。Wang 等[54]研究表明，HSD 能有效減輕COPD 小鼠肺組織炎癥反應(yīng)和細(xì)胞死亡，HSD 高劑量組小鼠支氣管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BLAF）中IL-6、白細(xì)胞介素8（interleukin8，IL-8）水平及肺髓過(guò)氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）活性均有效下降，肺組織中沉默信息調(diào)節(jié)因子（silence information regulator 1，SIRT1）、過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活子1α（peroxisome proliferator-activated receptor-γcoactivator-1α，PGC-1α）、磷酸化p-65（p-p65）的表達(dá)水平提高，為HSD 治療COPD 提供了研究依據(jù)。

NHP 在大多炎癥模型中具有良好的抗炎作用，如對(duì)皮膚炎癥表現(xiàn)出良好的抑制作用，具有一定的抗過(guò)敏開發(fā)價(jià)值[55]。但Hamdan 等[56]研究發(fā)現(xiàn)NHP 與吲哚美辛聯(lián)用能顯著加重消炎痛給藥后胃的損傷，表現(xiàn)為胃潰瘍指數(shù)升高和胃組織病理改變，加重了潰瘍的形成，具有促炎癥特性，其部分原因可能是誘導(dǎo)大鼠胃細(xì)胞DNA 斷裂，并增加了COX-2 的表達(dá)，導(dǎo)致胃損傷加重。因此，最好在炎癥條件下避免NHP 與吲哚美辛聯(lián)用，避免潰瘍惡化。

NRG 在體內(nèi)外均可發(fā)揮抗炎作用。Ahmad 等[57]研究表明，NRG 能夠抑制腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和IL-1β的產(chǎn)生，顯著上調(diào)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（transforming growth factor-β1，TGFβ1）的mRNA 表達(dá)水平，有效調(diào)節(jié)抗炎細(xì)胞因子加速肺部炎癥的修復(fù)過(guò)程。Gil 等[58]研究表明，NRG通過(guò)AMPK、p38 和Nrf-2 信號(hào)通路誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞HO-1 表達(dá)，從而在膿毒癥中產(chǎn)生抗炎活性。

2.4 保護(hù)肝腎作用

NHDC 可通過(guò)抗氧化、抗炎和抗凋亡等作用減輕肝臟損傷。Xia 等[8]發(fā)現(xiàn)NHDC 通過(guò)維持肝功能、減少ROS 生成和減少促炎細(xì)胞因子分泌來(lái)有效預(yù)防脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）誘導(dǎo)的暴發(fā)性肝衰竭（fulminant hepatic failure，F(xiàn)HF）。Shi 等[4]研究表明，NHDC 能有效減輕pq 誘導(dǎo)的急性肝損傷，通過(guò)顯著逆轉(zhuǎn)pq 誘導(dǎo)的促凋亡相關(guān)蛋白（Bcl-2-associated X，Bax）上調(diào)和B 細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2（B-cell lymphoma/leukemia-2，Bcl-2）下調(diào)，抑制pq增加，減輕氧化應(yīng)激狀態(tài)，阻斷NF-κB 信號(hào)級(jí)聯(lián)，減少促炎癥介質(zhì)生成的增加，減輕肝損傷。Su 等[59]研究表明，NHDC 通過(guò)直接清除自由基和間接清除Nrf2/ARE 信號(hào)通路激活，對(duì)抗CCl4誘導(dǎo)的肝損傷。

HSD 對(duì)肝腎損傷具有保護(hù)作用，與抗氧化、抗炎和抗凋亡等密切相關(guān)。Ramadan 等[26]研究表明，HSD 通過(guò)上調(diào)Nrf2/HO-1/Bcl2 信號(hào)通路和下調(diào)NF-κB，降低促炎癥和凋亡介質(zhì)，提高抗氧化能力，保護(hù)肝臟免受甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激、脂質(zhì)過(guò)氧化、炎癥和凋亡的影響。ABD-Elhakim等[60]利用CCl4誘導(dǎo)的急性肝損傷模型研究發(fā)現(xiàn)HSD 單獨(dú)或與牛磺酸聯(lián)合使用能使谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、堿性磷酸轉(zhuǎn)氨酶（alkaline phosphatase，ALP）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γgltamyltranspeptidase，GGT）等水平顯著降低，白蛋白與白蛋白/球蛋白比值分別顯著增高，改善肝功能。隗世波等[61]證實(shí)了HSD 干預(yù)對(duì)膿毒癥所致急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）大鼠腎臟有一定的保護(hù)作用，可以改善膿毒癥所致腎臟病理和腎功能損傷。Park 等[62]觀察到HSD 對(duì)缺血致AKI 大鼠的腎功能具有保護(hù)作用，與模型組相比，HSD 處理組CAT、SOD、GSH-px 和一氧化氮的表達(dá)量較高，而尿素氮和血清肌酐的表達(dá)量較低，故能夠通過(guò)抗氧化作用改善AKI。

NHP 可以減少脂肪酸氧化導(dǎo)致的肝臟脂肪變性。Wang 等[63]檢測(cè)了肝臟中參與脂肪酸合成和脂肪酸氧化的關(guān)鍵基因的表達(dá)，結(jié)果表明，NHP 上調(diào)了過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體（proliferator-activated receptorα，PParα）、乙酰輔酶A ?；D(zhuǎn)移酶2（acetylcoenzyme aacyltrans-ferase 2，Acaa2）、肉毒堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶-1（carnitine palmitoyl transferase1，Cpt-1）、丙酮酸脫氫酶激酶4（pyruvate dehydrogenase kinase 4，Pdk4）和過(guò)氧化物酶體?；o酶A 氧化酶1 蛋白（acyl-coenzyme A oxidase 1，Acox1）等HFD 小鼠肝臟中脂肪酸氧化基因的表達(dá)，同時(shí)下調(diào)了固醇調(diào)控元件結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子1（sterol regulatory elemental binding transcription factors，Srebf1）、脂肪酸合成酶基因（fatty acid synthase，F(xiàn)asn）、硬脂酰輔酶A 去飽和酶1（stearoyl-CoA desaturease1，Scd1）和乙酰輔酶A 羥化酶1（acetyl coenzyme A carboxylase 1，Acc1）等脂肪生成基因的表達(dá)，最終達(dá)到改善HFD 小鼠的肝臟脂肪變性。

NRG 具有抗炎和清除自由基的作用，可防止肝星狀細(xì)胞的激活和肝纖維化，對(duì)乙酰氨基酚、阿霉素、環(huán)磷酰胺、順鉑等化學(xué)藥物或毒素引起的肝腎損傷具有一定的保護(hù)作用，以不同的途徑抑制肝損傷[36]。如Caglayan 等[27]發(fā)現(xiàn)NRG 預(yù)處理組顯著降低了血清毒性指標(biāo)，提高了抗氧化酶活性，通過(guò)調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激、炎癥、凋亡、自噬和DNA 損傷來(lái)保護(hù)環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)的肝毒性和腎毒性。Adil 等[64]證實(shí)NRG 對(duì)撲熱息痛所致大鼠肝腎毒性具有一定改善作用，表現(xiàn)為NRG 預(yù)處理組可維持異?？寡趸突钚匝跎桑瑢?duì)抗細(xì)胞損傷，增強(qiáng)法尼醇X 受體（farnesoid X receptor，F(xiàn)XR）和尿腎損傷因子-1（kidney injury molecule-1，KIM-1）mRNA 的表達(dá)。NHDC 及其合成前體保護(hù)肝腎作用機(jī)制如圖3 所示。

圖3 NHDC 及其合成前體保護(hù)肝腎作用機(jī)制[4,8,26-27]Fig.3 Action mechanism of hepatorenal protective effect of NHDC and its synthetic precursors[4,8,26-27]

2.5 降血糖、降血脂作用

肥胖的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，與多種因素有關(guān)。NHDC在高血脂模型中表現(xiàn)出降血脂作用。Han 等[28]實(shí)驗(yàn)表明，分化組的油紅O 染色在所有組中最高，NHDC組油紅O 染色較分化組略少。Bok 等[9,65]實(shí)驗(yàn)表明NHDC 可以大大降低血漿膽固醇水平，抑制HMGCOA 還原酶和?；o酶A-膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶（acyl coenzyme A-cholesterol acyltransferase，ACAT）的活性，防止動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞中巨噬細(xì)胞-脂質(zhì)復(fù)合物的積累，抑制脂肪肝形成；此外，NHDC 能顯著提高動(dòng)物血漿高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）的含量，從而促進(jìn)膽固醇的代謝。

HSD 通過(guò)調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝和糖代謝發(fā)揮降糖降脂作用[66]。Rehman 等[20]研究表明，HSD 可以通過(guò)改善HFD 引起的血脂水平異常，提高炎癥介質(zhì)（瘦素、IL-6 和TNF-α）的血清水平等改善胰島素抵抗。-Sundaram 等[67]發(fā)現(xiàn)HSD 通過(guò)調(diào)節(jié)鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠碳水化合物代謝的糖原合酶和糖原磷酸化酶來(lái)改善高血糖。Prasatthong 等[68]在HFD 導(dǎo)致的代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）中發(fā)現(xiàn)，HSD和二甲雙胍聯(lián)合顯著減輕了脂肪墊和脂肪肝的堆積，扭轉(zhuǎn)了脂肪細(xì)胞的大小和數(shù)量，改善了MS 大鼠的心肌肥厚，使胰島素信號(hào)通路IRS/Akt/GLUT4 蛋白表達(dá)恢復(fù)。

NHP 具有降血脂和降血糖的雙重作用。Jia 等[21]研究表明，在糖尿病KK-Ay 小鼠模型中，NHP 能夠降低空腹血糖、甘油三酯、瘦素等水平，抑制肝臟脂質(zhì)積聚和附睪脂肪細(xì)胞增大，降低硬脂酰輔酶A 去飽和酶1（stearoyl-CoA desaturase 1，SCD1）、FAS、酰基輔酶A 氧化酶（acyl-coenzyme A oxidases，ACOX）等相關(guān)基因表達(dá)，從而發(fā)揮降糖降脂作用。Zhang 等[69]發(fā)現(xiàn)NHP 能夠增加HepG2 細(xì)胞葡萄糖的消耗，呈劑量依賴性，且與NRG 聯(lián)合使用比單獨(dú)使用產(chǎn)生更多的葡萄糖，增強(qiáng)了AMPK 蛋白在細(xì)胞中的表達(dá)，可能通過(guò)糖代謝發(fā)揮潛在降糖作用。Wang 等[63]證實(shí)了NHP 能夠通過(guò)促進(jìn)PGC-1α的表達(dá)，增加線粒體生物發(fā)生，減輕HFD 小鼠的肝臟脂肪變性，減輕胰島素抵抗。Lu 等[24]發(fā)現(xiàn)NHP 可通過(guò)改變HFD 小鼠腸道微生物群的組成，維持腸上皮的完整性，減輕肥胖引起的代謝紊亂，顯著恢復(fù)腸道屏障損傷、代謝性內(nèi)毒素血癥和全身炎癥。

NRG 通過(guò)改善內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙與腎纖維化發(fā)揮預(yù)防和治療糖尿病的潛力，作用機(jī)制涉及抑制PI3K-Akt-mTOR 通路介導(dǎo)的自噬[22]，抑制HG 誘導(dǎo)的ERK1/2 和JNK MAPK 磷酸化，抑制ERK1/2 和JNK MAPK 信號(hào)通路[70]。此外，Bi 等[25]發(fā)現(xiàn)NRG通過(guò)抑制炎癥、凋亡和MAPK 通路，對(duì)LPS 誘導(dǎo)的HUVECs 細(xì)胞損傷有強(qiáng)大的拮抗作用。Pengnet 等[71]首次發(fā)現(xiàn)NRG 可有效抑制高膽固醇血癥大鼠主動(dòng)脈低密度脂蛋白受體-1（lectin-like oxidized lowdensity lipoprotein receptor-1，LOX-1）的表達(dá)，下調(diào)煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化酶水平，從而降低氧化應(yīng)激，改善高膽固醇血癥誘導(dǎo)的內(nèi)皮功能障礙，降低高膽固醇血癥的致動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)。

2.6 改善胃腸道作用

胃腸道中，胃酸分泌和胃運(yùn)動(dòng)受5-羥色胺（serotonin，5-HT）調(diào)節(jié)，兩者都是調(diào)節(jié)食物攝入和飽腹感的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)機(jī)制的一部分。Zopun 等[72]實(shí)驗(yàn)表明，NHDC 是HGT-1 細(xì)胞通過(guò)甜味受體T1R3 釋放5-HT 的有效誘導(dǎo)劑，但不可調(diào)控SLC2A1mRNA 表達(dá)水平的影響，其對(duì)HGT-1 細(xì)胞甜味感知相關(guān)基因的調(diào)控有待進(jìn)一步研究。此外，NHDC 能夠通過(guò)影響腸道微生物減少腸道疾病。Daly 等[73]實(shí)驗(yàn)表明，膳食中添加NHDC 可以積極影響乳酸桿菌的數(shù)量，改變胃腸道微生物群，增強(qiáng)免疫保護(hù)，減少胃腸道炎癥反應(yīng)，維持腸道健康。Shi 等[74]通過(guò)宏基因組學(xué)、代謝組學(xué)和生物學(xué)分析的高度創(chuàng)新組合評(píng)估糖精、非熱量甜味劑（noncaloric artificial sweeteners，NAS）和NHDC 攝入對(duì)腸道微生物群的影響。三者相比，NHDC 對(duì)細(xì)菌群落沒(méi)有顯著影響。

HSD 對(duì)腸道中胃腸道傳遞功能、腸道微生物及腸道炎癥有一定的改善作用。Wu 等[75]發(fā)現(xiàn)HSD通過(guò)5-羥色胺4R/cAMP 信號(hào)通路改善洛哌胺誘導(dǎo)的便秘大鼠結(jié)腸運(yùn)動(dòng)；與模型組相比，HSD 處理組糞便數(shù)量和含水量顯著增高，腸道轉(zhuǎn)運(yùn)率升高；5-HT 受體熒光強(qiáng)度和細(xì)胞內(nèi)游離鈣離子增加，cAMP/PKA通路和磷酸化cAMP 反應(yīng)成分結(jié)合蛋白（p-CREB）表達(dá)上調(diào)。Estruel 等[76]證實(shí)了HSD 能夠通過(guò)增加腸道菌群總數(shù)來(lái)影響腸道微生物群，增加乳酸菌屬和雙歧桿菌屬的比例，以較低劑量增加腸道免疫球蛋白A 來(lái)維持腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)，具有潛在益生元作用。Guo等[77]研究發(fā)現(xiàn)HSD 可通過(guò)增強(qiáng)Nrf2 抗氧化途徑，增加調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（regulatory cell，Treg）種群數(shù)量，減少結(jié)腸組織損傷，恢復(fù)腸道屏障功能來(lái)保護(hù)腸道炎癥、保護(hù)腸上皮細(xì)胞的存活和屏障的完整性。

NHP 可通過(guò)改變腸道微生物群防止直腸腫瘤的發(fā)生。Gong 等[78]首次揭示了腸道微生物群在NHP預(yù)防腫瘤方面起著重要作用，NHP 通過(guò)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和抑制血管生成來(lái)顯著抑制APC Min/+小鼠結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生。袁菱等[79]比較NRG、HSD、NHP分別和芍藥苷配伍后相應(yīng)成分的腸道吸收特點(diǎn)發(fā)現(xiàn)，單體成分與配伍成分結(jié)合使用對(duì)腸道吸收無(wú)顯著性差異，配伍并不能顯著性影響主成分的腸吸收。Lee 等[80]研究表明，枳實(shí)中成分NHP 具有抗胃潰瘍和胃炎作用，顯著降低了胃液分泌量和胃酸排出量，提高了胃酸pH，對(duì)HCl/乙醇誘導(dǎo)的胃損傷有55.0%的抑制作用，有望對(duì)胃炎起到保護(hù)作用。

NRG 對(duì)腸道血管屏障損傷具有保護(hù)作用。Liu等[81]研究表明，NRG 能夠顯著抑制TNF-α刺激下RIMVECs 細(xì)胞的遷移，使腸血管屏障（gut-vascular barrier，GVB）內(nèi)皮細(xì)胞完整性升高，保護(hù)RIMVECs單層屏障的完整性，緊密連接蛋白zona 10 occludin-1、occludin、claudin-1 和claudin-2 的表達(dá)和分布。

2.7 心血管保護(hù)作用

已有研究表明HSD 能夠抑制腎血管性高血壓大鼠腎素-血管緊張素系統(tǒng)，具有降壓作用。在此基礎(chǔ)上，Maneesai 等[82]發(fā)現(xiàn)HSD 能夠抑制L-精氨酸甲酯（L-arginine methyl ester，L-NAME）誘導(dǎo)的大鼠高血壓的發(fā)生和心血管重構(gòu)，抑制TGF-β1 和基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）蛋白表達(dá)，對(duì)心血管具有保護(hù)作用，其機(jī)制與減少氧化應(yīng)激和炎癥作用有關(guān)。Li 等[83]研究發(fā)現(xiàn)HSD 預(yù)處理組可顯著降低心肌梗死面積、心肌損傷及血清肌酸激酶同工酶（cK-MB）、肌鈣蛋白Ⅰ（cTnI）水平，顯著下調(diào)了微管相關(guān)輕鏈蛋白3Ⅱ（LC3Ⅱ）和自噬基因Beclin1的表達(dá)，顯著上調(diào)了磷酸化雷帕霉素靶蛋白（phosphorylated mammalian target of rapamycin，pmTOR）、磷酸化蛋白激酶B（phosphorylated protein kinase B，P-Akt）和磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）的表達(dá)，通過(guò)抑制過(guò)度自噬具有保護(hù)心肌缺血/再灌注損傷作用。Kuzu 等[84]發(fā)現(xiàn)HSD 處理組可顯著抑制MDA 和8-羥化脫氧鳥苷（8-hydroxy2′-deoxyguanosine，8-OHdG）的增加，抑制GSH 水平的降低，提高SOD、CAT、GSH-px等抗氧化酶活性。通過(guò)減少氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡，增加抗氧化酶活性，預(yù)防炎癥，保護(hù)心臟細(xì)胞結(jié)構(gòu)。

NHP 可能是治療心肌肥厚和心臟重塑的潛在藥物。Zhang 等[85]研究發(fā)現(xiàn)，NHP 能顯著抑制血管緊張素Ⅱ抗體（angiotensin II，AngII）誘導(dǎo)的心肌收縮功能障礙、心肌肥厚、心肌纖維化、心肌氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，減輕Ang II 引起的心肌肥大和重構(gòu)。

NRG 可減少心肌細(xì)胞的凋亡。Chen 等[86]研究表明，NRG 能夠通過(guò)增加線粒體降低的GSH 活性和抑制H9c2 細(xì)胞中MAPK（p38 MAPK，ERK1/2和JNK）的激活和氧化應(yīng)激來(lái)保護(hù)HG 誘導(dǎo)的損傷。劉丹等[87]發(fā)現(xiàn)NRG 預(yù)處理可降低Caspase-3 活性，下調(diào)IRE1α蛋白表達(dá)水平，抑制IRE1α途徑，對(duì)心肌缺氧/復(fù)養(yǎng)（hypoxia/reoxygenation，H/R）損傷有保護(hù)作用，從而減少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（endoplasmic reticulum stress，ER）應(yīng)激或ER 應(yīng)激介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。

2.8 神經(jīng)損傷保護(hù)作用

HSD 對(duì)各種神經(jīng)退行性疾病如阿爾茨海默氏病、帕金森病、中風(fēng)、亨廷頓病等發(fā)展具有抑制作用，其神經(jīng)保護(hù)潛力是通過(guò)改善神經(jīng)生長(zhǎng)因子和內(nèi)源性抗氧化防御功能，減少神經(jīng)炎癥和凋亡途徑介導(dǎo)的[88]。Hajialyani 等[89]通過(guò)評(píng)估ROS 生成、線粒體膜電位和細(xì)胞凋亡水平等發(fā)現(xiàn)，HSD 減輕魚藤酮誘導(dǎo)的神經(jīng)元損傷與降低氧化應(yīng)激、改善線粒體功能障礙和細(xì)胞凋亡相關(guān)。Antunes,等[90]發(fā)現(xiàn)HSD通過(guò)調(diào)節(jié)C57BL/6 小鼠黑質(zhì)致密部（substantia nigra pars compacta，SNpc）中的線粒體功能障礙、凋亡和多巴胺能神經(jīng)元來(lái)防止6-羥多巴胺（6-hydroxydopamine，6-OHDA）注射引起的運(yùn)動(dòng)、嗅覺和空間記憶障礙，從而調(diào)節(jié)行為的改變。Welbat 等[91]證實(shí)HSD 既能改善MTX 誘導(dǎo)的成年大鼠氧化應(yīng)激，也能有效預(yù)防MTX 誘導(dǎo)的細(xì)胞損傷和海馬神經(jīng)損傷。

NHP 具有活性氧清除和體外神經(jīng)保護(hù)作用。Wang 等[92]研究表明，NHP 可以顯著改善神經(jīng)功能，減輕大腦中動(dòng)脈閉塞（middle cerebral artery occlusion，MCAO）誘導(dǎo)的梗死體積、病理改變和神經(jīng)元損失。通過(guò)抑制MCAO 誘導(dǎo)的Bax、細(xì)胞色素C、cleaved caspase-9 和-3 的上調(diào)以及Bcl-2 的下調(diào)，抑制凋亡。Wang 等[93]首次證實(shí)NHP 通過(guò)阻斷蛋白二硫鍵異構(gòu)酶（protein-disulphide isomerase，PDI）的s-亞硝基化，防止未折疊蛋白（unfolded protein response，UPR）和ER 應(yīng)激相關(guān)的神經(jīng)毒性，減弱Aβ25-35 誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，對(duì)Aβ25-35 誘導(dǎo)的原代培養(yǎng)海馬神經(jīng)元神經(jīng)毒性具有保護(hù)作用。

NRG 具有體內(nèi)外神經(jīng)保護(hù)作用。Kulasekaran 等[94]證明NRG 顯著降低了3-硝基丙酸（3-nitropropionic acid，3-NP）誘導(dǎo)的活性氧和脂質(zhì)過(guò)氧化水平，通過(guò)作用于PI-3K/Akt 依賴的Nrf2 信號(hào)通路，使PC12 細(xì)胞免受3-NP 誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性。Meng 等[95]發(fā)現(xiàn)NRG通過(guò)淀粉樣β代謝、Tau 蛋白超磷酸化、氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡等多種機(jī)制，顯著改善氫化可的松誘導(dǎo)的記憶障礙小鼠的認(rèn)知、學(xué)習(xí)和記憶功能紊亂。

2.9 生殖系統(tǒng)保護(hù)作用

HSD 對(duì)睪丸損傷有保護(hù)作用。Helmy 等[96]研究表明，HSD 在鄰苯二甲酸二（2-乙基己基）酯（Di-（2-ethylhexyl） phthalate，DEHP）誘導(dǎo)的睪丸損傷模型中，HSD 預(yù)處理組睪丸3β羥基固醇脫氫酶（3βhydroxysteroid dehydrogenases，3β-HSD）活性和血清睪酮水平顯著升高，抗氧化應(yīng)激水平顯著升高，微小RNA-181a（microRNA-181a，miR-181a）表達(dá)水平降低，SIRT1 和超氧化物歧化酶2（SOD2）的蛋白表達(dá)水平顯著上調(diào)，Nrf2 和HO-1 蛋白表達(dá)水平升高，睪丸器官系數(shù)趨于正常。Olayinka 等[97]在非那雄胺誘導(dǎo)的睪丸損傷模型中發(fā)現(xiàn)，HSD 處理組通過(guò)抑制氧化應(yīng)激指標(biāo)、改善精子參數(shù)和標(biāo)記酶活性，抑制非那雄胺與5α-還原酶（5α-reductase，5AR）的結(jié)合，改善非那雄胺誘導(dǎo)的睪丸損傷。ABD-Elhakim 等[98]研究表明，HSD 與牛磺酸聯(lián)合使用可顯著抑制CCl4誘導(dǎo)的尿素、尿酸、鉀和促卵泡激素水平的升高，減輕了CCl4誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激和炎癥，誘發(fā)睪丸結(jié)構(gòu)的改變，對(duì)CCl4誘導(dǎo)的生殖損傷具有預(yù)防性的保護(hù)作用。

2.10 抗癌作用

在過(guò)去的十年里，人們對(duì)HSD 及其苷元橙皮素的抗癌活性進(jìn)行了大量的研究。HSD 對(duì)結(jié)腸癌、腫瘤、胃癌、皮膚癌、舌癌、肺癌、肝癌、腎癌和乳腺癌等各種類型的癌細(xì)胞具有很強(qiáng)的抑制作用，通過(guò)不同的機(jī)制在不同組織中誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[99]。如Tan等[12]試驗(yàn)中與單獨(dú)接受NScLc 細(xì)胞移植的大鼠相比，HSD 治療的NScLc 細(xì)胞移植大鼠的腫瘤體積明顯更小，且增加miR-132 的表達(dá)，降低ZEB2 的表達(dá)，顯著降低了NScLc 細(xì)胞的集落形成效率，促進(jìn)NScLc 細(xì)胞的凋亡。Kongtawelert 等[100]研究表明，HSD 通過(guò)下調(diào)三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）中Akt 和NF-κB 信號(hào)通路來(lái)抑制程序性死亡配體1（programmed death ligand 1，PD-L1）的表達(dá)，從而抑制乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。

Xu 等[13]首次證實(shí)NHP 通過(guò)激活Bcl-2/bax 介導(dǎo)的信號(hào)通路誘導(dǎo)人乳腺腺癌MDA-MB-231 細(xì)胞凋亡，并顯著上調(diào)腫瘤抑制蛋白P53 和Bax 的表達(dá)，下調(diào)Bcl-2 表達(dá)，導(dǎo)致Bax/Bcl-2 比值升高，與MDAMB-231 細(xì)胞凋亡的發(fā)生相對(duì)應(yīng)。

NRG 能夠抑制HeLa 宮頸癌細(xì)胞、人三陰性乳腺癌細(xì)胞、P388 細(xì)胞和H69AR SCLC 等惡性腫瘤的細(xì)胞生長(zhǎng)；以H69AR SCLC 細(xì)胞和宮頸癌HeLa細(xì)胞為例，Chen 等[14]首次證實(shí)NRG 的抗癌作用為H69AR 細(xì)胞的抑制增殖和誘導(dǎo)凋亡，并上調(diào)miR-126 表達(dá)，抑制了血管細(xì)胞粘附分子-1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）蛋白水平，抑制SCLC的生長(zhǎng)。Zeng 等[101]證實(shí)了NRG 通過(guò)抑制NF-κB/COX-2-caspase-1 通路的激活，抑制細(xì)胞生長(zhǎng)并誘導(dǎo)其凋亡，顯示抗癌作用。

2.11 其他作用

NHDC 及其合成前體主要藥理作用如圖4 所示，具體作用機(jī)制及途徑總結(jié)見表1 所示。除此之外，NHDC 也是哺乳動(dòng)物、細(xì)菌和真菌α-淀粉酶的激活劑，具有不同作用機(jī)制，可以穩(wěn)定細(xì)菌的淀粉酶，但不能防止熱誘導(dǎo)的展開[102]。

表1 NHDC 及其合成前體藥理作用及機(jī)制Table 1 Pharmacological effect and mechanism of NHDC and its synthetic precursors

圖4 NHDC 及其合成前體藥理作用對(duì)應(yīng)疾病[4-8,15,21-27,46-49,54-66,73-96]Fig.4 Pharmacological effects of NHDC and its synthetic precursors correspond to diseases[4-8,15,21-27,46-49,54-66,73-96]

HSD 具有廣泛的生物學(xué)活性，除以上主要的藥理作用以外，還具有抗衰老、鎮(zhèn)痛等作用。Lee 等[103]研究發(fā)現(xiàn)HSD 通過(guò)抑制MAPK 依賴的信號(hào)通路，調(diào)節(jié)MMP-9 的表達(dá)，抑制小鼠皮膚厚度增加、皺紋形成和膠原纖維丟失。Ventura 等[104]在小鼠內(nèi)臟疼痛模型中研究發(fā)現(xiàn)，HSD 與安乃近（metamizole）協(xié)同使用具有鎮(zhèn)痛作用，54.4 mg/kg 的安乃近與42.2 mg/kg 的HSD 組合使用具有70%的鎮(zhèn)痛作用，與單獨(dú)服用100 mg/kg 的安乃近或100 mg/kg 的HSD 鎮(zhèn)痛效果接近。

NHP 還具有減輕肺纖維化、抗衰老、潰瘍愈合等作用。Guo 等[105]研究表明，NHP 主要通過(guò)抑制TGF-β1/Smad2/3 通路、阻斷TGF-β1 信號(hào)通路，特別是抑制Smad3 激活，參與保護(hù)上皮細(xì)胞損傷、抑制肌成纖維細(xì)胞分化、ECM 沉積和成纖維細(xì)胞遷移。Tan 等[106]發(fā)現(xiàn)NHP 可通過(guò)影響RANKL/RANK-和Ca2+依賴的信號(hào)通路抑制破骨細(xì)胞分化；通過(guò)抑制TRAcP 和組織蛋白酶k 的表達(dá)抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收等，為骨質(zhì)疏松癥提供了一種潛在的治療方法。Guo 等[107]研究表明，NHP 以濃度依賴性的方式延長(zhǎng)了酵母的實(shí)生壽命（CLS）。在降低酵母ROS 積累方面表現(xiàn)出最強(qiáng)的功能，屬于抗衰老柑橘類黃酮。

NRG 還具有體內(nèi)外抗骨質(zhì)疏松和支氣管擴(kuò)張作用，與可促進(jìn)破骨細(xì)胞凋亡，抑制破骨細(xì)胞吸收，有效的增強(qiáng)骨密度、骨小梁厚度等相關(guān)[108]。Li 等[109]評(píng)估NRG 對(duì)骨吸收影響，結(jié)果表明NRG 有效抑制OVX誘導(dǎo)的骨丟失，增加骨密度、骨體積和骨小梁厚度，促進(jìn)成骨細(xì)胞分化，有效逆轉(zhuǎn)卵巢切除相關(guān)骨質(zhì)疏松癥。Yue 等[110]研究發(fā)現(xiàn)NRG 是有顯著作用的支氣管擴(kuò)張劑。在體外能使培養(yǎng)的氣道平滑肌ASMC 細(xì)胞放松，在體內(nèi)能使小鼠收縮的支氣管氣道擴(kuò)張，是一種有效、安全的哮喘擴(kuò)張劑候選藥物。

3 結(jié)論與展望

通過(guò)檢索整理文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，NHDC 合成前體發(fā)展歷程久，研究領(lǐng)域涉及各個(gè)系統(tǒng)當(dāng)中，作用機(jī)制的研究包括細(xì)胞層次、動(dòng)物層次和臨床相關(guān)報(bào)道，結(jié)合體內(nèi)外研究廣泛應(yīng)用于臨床當(dāng)中。相比之下，NHDC藥理作用有待于進(jìn)一步研究，當(dāng)前從氧化應(yīng)激、肝腎損傷、血脂紊亂和胃腸道疾病等方面對(duì)NHDC 的研究居多，特別是氧化應(yīng)激方面。NHDC 體外研究表明具有HOCl 清除活性，清除能力高于抗壞血酸，對(duì)黃嘌呤氧化酶、非酶脂質(zhì)過(guò)氧化有重要的抑制作用，是一種強(qiáng)抗氧化劑[6-7]。體內(nèi)研究表明，NHDC 的抗氧化特性可能對(duì)pq 誘導(dǎo)的小鼠毒性有顯著肝保護(hù)作用，其清除自由基能力對(duì)CCl4誘導(dǎo)的急性氧化損傷也有肝保護(hù)作用，有可能被用作肝保護(hù)劑[4-5,59]。NHDC 的甜味、低毒、強(qiáng)抗氧化特性使其在藥物開發(fā)方面具有許多優(yōu)勢(shì)，之后需要進(jìn)一步的研究來(lái)闡明NHDC 在抗氧化通路的更多藥理作用及相關(guān)機(jī)制。NHDC 作為甜味劑，多應(yīng)用于飼料及食品行業(yè)，但目前在藥物開發(fā)方面相比其合成前體仍存在一些問(wèn)題：a.藥理研究涉及領(lǐng)域較窄，現(xiàn)多集中于抗氧化、抗炎等研究方向，未全面向各系統(tǒng)開展藥理作用研究，更缺乏臨床相關(guān)報(bào)道；b.實(shí)驗(yàn)研究不夠深入，其靶點(diǎn)和作用通路尚未闡明，缺乏體內(nèi)、體外相結(jié)合的實(shí)驗(yàn)，缺少有力的證據(jù)?？傊琋HDC 在藥物開發(fā)方面相比HSD、NRG 和NHP 等合成前體還不夠完善，相關(guān)藥理作用探索還需繼續(xù)深入研究。本文多方位對(duì)三個(gè)合成前體的藥理作用及機(jī)制進(jìn)行探討，后續(xù)可參考其合成前體研究領(lǐng)域，對(duì)NHDC 加大研究力度，借助現(xiàn)代研究手段，挖掘成分新活性或現(xiàn)有活性新靶點(diǎn)，為NHDC 的開發(fā)利用提供科學(xué)依據(jù)，使其能夠廣泛應(yīng)用于臨床疾病治療當(dāng)中。