刁 麗，楊千雪，茍民茜，陳弟洪，劉逸文△

(1.四川大學(xué)華西醫(yī)院/四川大學(xué)華西護理學(xué)院，四川 成都610041；2.四川省綿竹市人民醫(yī)院/四川大學(xué)華西醫(yī)院綿竹醫(yī)院，四川 綿竹 618200)

長期以來，“用藥安全、合理用藥”都是備受醫(yī)療衛(wèi)生界及公眾關(guān)注的熱門話題[1]。醫(yī)院內(nèi)常見的給藥途徑有靜脈輸液、口服給藥等。由于口服給藥往往吸收較慢，無法在短時間內(nèi)控制疾病進程，而靜脈輸液無首過效應(yīng)，具有療效確切、吸收完全、起效迅速的優(yōu)點，尤其針對需要快速藥理學(xué)或存在口服藥物障礙的患者，靜脈輸液是臨床搶救和治療上最常用的治療手段[2]。然而，靜脈輸液涉及多個臨床操作流程且直接進入血液循環(huán)內(nèi)，很容易使患者暴露于多種危險之中，因此也是一種風(fēng)險較大的給藥途徑。據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報告(2020)》[3]顯示，2020年我國由注射給藥引起的藥品不良反應(yīng)/事件為56.7%，而靜脈注射給藥在其中占91.1%，遠遠超過其他給藥途徑。隨著公眾法律意識的增強，因靜脈輸液不良反應(yīng)/事件導(dǎo)致的醫(yī)療糾紛報道日益增多。因此，為保障患者安全及醫(yī)護人員執(zhí)業(yè)安全，避免靜脈輸液不良反應(yīng)/事件至關(guān)重要。由于患者疾病的復(fù)雜性、多樣性，為達到迅速控制疾病、增強治療效果以及減少藥物毒副作用的目的，臨床醫(yī)生通常采用多藥聯(lián)用的手段。靜脈輸液能通過1個輸液通路完成多種藥物的持續(xù)性輸注，然而理化性質(zhì)不同的藥物在輸液管中相混時易發(fā)生配伍反應(yīng)。配伍反應(yīng)是導(dǎo)致靜脈輸液不良反應(yīng)/事件的主要原因之一，也是長期以來困擾醫(yī)護人員的問題。本文章將基于藥物配伍禁忌綜述靜脈輸液沖管的意義和方法，以期為提高患者靜脈用藥的合理性、安全性提供參考。

1 配伍禁忌的定義及發(fā)生率

患者治療方案中常常會聯(lián)合用藥，而由于藥物理化性質(zhì)不同，當(dāng)兩組或兩組以上的藥物經(jīng)有限的靜脈通道續(xù)貫輸入時，會因pH值、溶媒、濃度、純度、配置量甚至溫度的變化，發(fā)生使藥物的穩(wěn)定性或結(jié)構(gòu)改變進而影響藥物安全性和有效性的反應(yīng)，這種反應(yīng)就是藥物配伍禁忌(drug incompatibilities)[4]。美國學(xué)者Newton[5]對配伍禁忌的產(chǎn)生機制進行了較為全面系統(tǒng)的闡述，他將配伍禁忌分為物理反應(yīng)和化學(xué)反應(yīng)。其中物理配伍通常是可見的，表現(xiàn)為沉淀形成、濁度和顏色變化等；藥物的化學(xué)配伍性通常是亞可見的，發(fā)生在分子水平，藥物之間發(fā)生氧化還原、絡(luò)合或外消旋等反應(yīng)，導(dǎo)致pH變化、亞可見顆粒形成、藥物濃度下降等。藥物的配伍會引起一系列后果，從簡單的導(dǎo)管阻塞或炎癥反應(yīng)到致命栓塞、治療失敗或者是有毒化合物的形成導(dǎo)致器官的功能障礙，甚至患者的死亡[6]。

重癥監(jiān)護病房(ICU)用藥涉及面廣、種類多、數(shù)量大，且隨機性高，通常以靜脈輸液為主。并且由于ICU患者病情嚴重，發(fā)生藥物不良反應(yīng)的機會大。有研究表明，ICU出現(xiàn)配伍禁忌的概率高于普通病房[7]。法國學(xué)者[8]的一項綜述性研究表明，靜脈藥物配伍禁忌會形成顆粒物，進而引起或加重ICU患者器官功能障礙。顆粒物引起器官損傷的機制可能是毛細血管的機械阻塞、血小板和中性粒細胞的激活、閉塞性微血栓的形成和異物肉芽腫的形成。兒童患者和新生兒患者更容易受到配伍禁忌嚴重后果的影響。加拿大[9]一項涉及434名ICU成人患者的研究顯示，潛在的配伍禁忌發(fā)生率為8.5%。而另一項加拿大[10]研究發(fā)現(xiàn)，在兒科重癥監(jiān)護病房(PICU)中，每10名兒童中就有1名受到藥物配伍禁忌的影響，在16000多名兒童患者中，藥物不相容發(fā)生率為52%。由于新生兒患者靜脈給藥通常只有一個通路，不同藥物混合的可能性增加。此外，與成人相比，新生兒患者的稀釋劑體積較小，輸液速度較慢，會導(dǎo)致配伍藥物濃度高，接觸時間長，因此新生兒重癥監(jiān)護病房(NICU)的新生兒與成人患者相比，有更多的靜脈藥物配伍禁忌暴露可能。巴西一項前瞻性隊列研究結(jié)果表明，每位NICU患者每天至少會面臨一次藥物配伍反應(yīng)，潛在的配伍反應(yīng)發(fā)生率為80%[11]。

2 配伍禁忌的常見藥物及解決方法

藥物間發(fā)生配伍禁忌會導(dǎo)致療效降低或喪失，治療失敗，甚至毒副作用等不良反應(yīng)，嚴重影響患者用藥安全，是造成醫(yī)療事故和醫(yī)療糾紛的重要原因。國內(nèi)外不少研究發(fā)現(xiàn)，ICU常用注射類藥物發(fā)生配伍禁忌的風(fēng)險相對較高。國外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，在ICU中，泮托拉唑、恩丹西酮與美羅培南是最常見的配伍不相容藥物[4]；在PICU中，頭孢噻肟、泮托拉唑和萬古霉素三種藥物存在最為嚴重的配伍禁忌[10]；在NICU中，出現(xiàn)配伍反應(yīng)最多的藥物是氨芐西林、慶大霉素和氨茶堿[11]。國內(nèi)學(xué)者孫浩等[12]應(yīng)用Micromedex軟件檢索及賦值計算，對ICU常用注射用藥的配伍風(fēng)險現(xiàn)狀進行了調(diào)查，并將常見的涉及配伍禁忌的藥物分為六大類，分別是抗菌藥物、特定溶媒藥物、穩(wěn)定性差的藥物、血液制品、麻醉鎮(zhèn)痛藥及新型藥物傳遞系統(tǒng)。中藥有著上千年的歷史，中藥注射劑是中藥與現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)相結(jié)合創(chuàng)新開發(fā)的新產(chǎn)品，其療效已得到臨床的認可和廣泛應(yīng)用，但由于其有效成分復(fù)雜、不明確，且不合理使用情況也越來越嚴重，導(dǎo)致的不良反應(yīng)日益突出。中藥注射劑與其他藥物連用導(dǎo)致的配伍反應(yīng)也不容忽視，不僅有中藥復(fù)方的聯(lián)用，還包括中西藥物的聯(lián)合使用。例如丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液在與抗血小板聚集藥(阿司匹林和氫氯吡格雷等)、與活血化瘀中成藥(疏血通、舒血寧等)聯(lián)合使用時會產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)而增加出血風(fēng)險[13]；注射用白眉蛇毒血凝酶與注射用艾司奧美拉唑鈉會產(chǎn)生配伍禁忌[14]。

為有效避免聯(lián)合用藥時藥物配伍反應(yīng)的發(fā)生，確?；颊叩挠盟幇踩?，目前臨床上采取了多種防范措施。建立藥物配伍禁忌數(shù)據(jù)庫、交叉表，醫(yī)護人員在進行聯(lián)合用藥前，認真查對配伍禁忌表或交叉表，明確聯(lián)用藥物之間是否存在不相容性，并科學(xué)合理地安排輸注順序。執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)作業(yè)程序，對用藥的數(shù)量、種類、流程進行嚴格規(guī)定。使用多腔輸液設(shè)備，這是一種通過多個輸液管道限制持續(xù)靜脈輸注期間不同種藥物的接觸從而避免配伍禁忌的方法。沖管是指在第一組液體輸注完畢后通過輸注生理鹽水等中性液體將輸液管中殘留的第一組的藥物沖洗干凈，隨后再輸入第二組藥物，這種方法能夠避免不同種藥物接觸的風(fēng)險。使用輸液管過濾器，將不同孔徑的過濾器安置在中心或外周靜脈導(dǎo)管腔內(nèi)，從而達到防止顆粒物對輸注液體污染的作用[15]。另外還有根據(jù)藥物的pH值設(shè)置顏色編碼標(biāo)簽系統(tǒng)[15]、應(yīng)用納米技術(shù)[16]、應(yīng)用表面活性劑泡囊載體技術(shù)[17]等方法用于避免配伍禁忌。

3 沖管的意義

由于其他方法都存在一定局限和問題，因此當(dāng)前臨床上大多采用沖管的方法避免不同組藥物發(fā)生配伍反應(yīng)。例如許多藥物配伍禁忌數(shù)據(jù)庫、交叉表沒有定期更新，特別是缺少新藥相關(guān)的資料，因此信息滯后，在使用上存在一定的局限性；開通多個輸液通路一方面成本較高，另一方面也增加患者感染和血栓栓塞并發(fā)癥的風(fēng)險；安裝過濾器的局限是它不能避免由于配伍反應(yīng)導(dǎo)致的不可逆的藥物損失、藥效降低，同時由于部分藥物會吸附在過濾器上，因此也存在導(dǎo)管堵塞的風(fēng)險[15]。而采用沖管方法，不僅可以將第一組藥液濃度沖洗降低至安全范圍，避免與第二組藥液相混，發(fā)生配伍反應(yīng)，確保病人生命安全；還能使殘留藥液進入患者體內(nèi)，避免藥物浪費、確保藥效。

德國海德堡大學(xué)[18]進行了一項針對ICU患者常用靜脈輸液藥物配伍禁忌的研究發(fā)現(xiàn)，最常涉及配伍禁忌的五種藥物是肝素、泮托拉唑、氫化可的松、胰島素、氟哌啶醇。選取泮托拉唑進行輸注前后沖洗的對照實驗，結(jié)果顯示，與直接輸注泮托拉唑相比，在輸注前后進行沖洗所產(chǎn)生的不相容反應(yīng)降低了43.8%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。趙靜等[19]在急診科隨機選擇了400例輸液患者進行靜脈輸液組間常規(guī)沖管研究，并將他們分為兩組，實驗組患者在更換藥液時使用生理鹽水沖洗輸液管，對照組則在一組藥液輸注完畢后直接輸注另一組，不進行沖管處理。結(jié)果顯示，在更換藥液時使用生理鹽水沖洗輸液管后出現(xiàn)的不良反應(yīng)例數(shù)為4例，比例為2.00%，對照組則高達17例，比例為8.50%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。毛燕華[20]研究了生理鹽水沖管對有配伍禁忌的藥物在輸液過程中的作用，結(jié)果顯示，使用生理鹽水沖管的莫菲式滴管內(nèi)藥物外觀變化發(fā)生率顯著低于未使用生理鹽水沖管的藥物外觀變化發(fā)生率(25%)；使用生理鹽水沖管的患者不良反應(yīng)發(fā)生率(5%)顯著低于對照組未使用生理鹽水沖管的患者不良反應(yīng)發(fā)生率(32.5%)。由此可見，在連續(xù)輸入的兩組不相容藥物之間使用適當(dāng)溶液沖管對降低不良反應(yīng)的發(fā)生率具有重要意義。

4 沖管的方法

隨著新藥、中藥注射液等大量問世，為了保證安全合理用藥，避免藥物之間的相互作用，在患者病情允許的情況下，如果不能確定兩組藥物之間沒有配伍禁忌，建議采用0.9%生理鹽水或5%葡萄糖注射液作為沖管液，對輸液管中的殘留藥液進行沖洗。但是長期以來，不同藥物的沖管液量并未有明確統(tǒng)一的執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)，臨床上沖管所用的液體量主要依據(jù)醫(yī)護人員的經(jīng)驗進行安排，具有一定的隨意性。如果沖管液量不足，一方面可能導(dǎo)致藥物生物利用度降低，影響療效，另一方面也不能有效避免藥物間的配伍反應(yīng)，危害患者生命安全；如果沖管液量過多，則會造成患者循環(huán)負荷過重，甚至誘發(fā)肺水腫、心衰等嚴重并發(fā)癥。因此沖管液量是當(dāng)前臨床醫(yī)護人員和學(xué)者關(guān)注的重點。賈洪等[21]應(yīng)用紫外可見分光光度儀對多烯磷脂膽堿、奧美拉唑等9種醫(yī)院常見靜脈注射藥液的沖管液安全量進行測定，結(jié)果顯示40 ml沖管液量就能夠使輸液管內(nèi)藥液達到不發(fā)生反應(yīng)的安全濃度。這一研究結(jié)果與王加新[22]提出的40 ml一致，與程姣等[23]提出的50 ml沖管液相近。李兒等[24]應(yīng)用紫外分光光度法對靜脈滴注人免疫球蛋白與人血白蛋白沖管液體安全量進行測定，結(jié)果表明人血白蛋白的沖管液安全量為65 ml，靜脈滴注人免疫球蛋白沖管液安全劑量為55 ml。陳俊華等[25]應(yīng)用數(shù)學(xué)模型推演沖管安全液量并以體外實驗進行驗證，得出墨菲氏滴管內(nèi)的原藥液體積越小，所需沖管液量越少的結(jié)論。臨床實際工作中，一般使用40～50 ml沖管液即可將輸液管道中的前一組藥液的濃度降低至安全范圍。

連芬萍等[26, 27]對傳統(tǒng)沖管方法進行了改進，創(chuàng)新設(shè)計出一種新的沖管方法，持續(xù)空氣阻隔法。傳統(tǒng)沖管法是在上組藥液輸注至墨菲氏滴管上端時接入沖管液進行沖管，此時輸液裝置中剩余的全部藥液為15 ml。持續(xù)空氣阻隔法則是當(dāng)上組藥液輸注至墨菲氏滴管下端2～3 cm時接入沖管液，并在沖管過程中持續(xù)反折墨菲氏滴管下端輸液管并擠壓墨菲氏滴管，使原藥液與沖管液之間始終有空氣阻隔，而在預(yù)留的空氣排出后沖管液與原藥液混合才開始進行沖管，采用該種新方法后輸液裝置中剩余的所有藥液量為3 ml。輸液裝置內(nèi)原液量減少，所需沖管液量也顯著減少，提高了沖管效率。同時他們還發(fā)現(xiàn)藥物所需沖管液量與其分子量大小有關(guān)，分子量越大，所需沖管液量越少；分子量越小，所需沖管液量越多。劉帆等[28]研制出了一款能提高輸液安全性能的子母輸液軟袋，并進行體外模擬實驗，結(jié)果顯示沖洗輸液管路需要液體量為30～50 ml，使用研制的安全輸液軟袋沖管所需時間顯著少于現(xiàn)有輸液軟袋沖管所需時間。

5 小結(jié)

綜上，靜脈輸液以其操作簡單、起效快、生物利用度高等優(yōu)越性成為臨床給藥的重要途徑，但與其他給藥途徑相比，靜脈輸液更容易發(fā)生不良反應(yīng)。不同組藥物在輸液管內(nèi)發(fā)生配伍反應(yīng)，可致藥效降低，甚至發(fā)生毒性反應(yīng)，嚴重者可導(dǎo)致患者臟器衰竭甚至死亡，對患者生命安全造成極大危害。然而，臨床工作中，醫(yī)護人員更關(guān)注可見的藥物不相容反應(yīng)，而對發(fā)生率更高的不可見的藥物不相容反應(yīng)重視不足。盡管回顧國內(nèi)外文獻結(jié)果顯示，相鄰兩組藥物之間使用生理鹽水或5%葡萄糖注射液沖管是一種簡便、有效的避免藥物產(chǎn)生配伍禁忌的方法，但目前國內(nèi)相關(guān)法律法規(guī)及靜脈輸液治療指南尚未對沖管做出明確規(guī)定，因此，大樣本多中心的關(guān)于兩組靜脈藥物之間沖管意義的研究具有較大的臨床意義和社會意義。