黃田田 張雪榮 劉建忠

湖北中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)臨床學(xué)院，湖北武漢 430061

近年來(lái)，性早熟、肥胖等生殖系統(tǒng)內(nèi)分泌疾病發(fā)病率逐年上升，遺傳機(jī)制在其發(fā)病中的重要作用成為研究熱點(diǎn)，KISS-1 基因在青春期發(fā)育、妊娠等生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)中的作用成為焦點(diǎn)，KISS-1 基因位于下丘腦-垂體-性腺軸上游，其基因突變或失表達(dá)與青春期啟動(dòng)、性早熟及生殖功能密切相關(guān)。因此，探討其具體發(fā)病機(jī)制及相關(guān)影響因素，對(duì)早期預(yù)防、多靶點(diǎn)治療生殖系統(tǒng)內(nèi)分泌疾病具有重要意義。

1 KISS-1/KISS-1R 系統(tǒng)概述

KISS-1、KISS-2、KISS-3 均屬于KISS 基因亞型，KISS-1 基因作為腫瘤抑制因子首先在人體惡性黑色素瘤中發(fā)現(xiàn)，位于染色體1q32-34，其編碼產(chǎn)生kisspeptin，裂解為含54 個(gè)氨基酸的肽及含不同數(shù)量氨基酸的肽，統(tǒng)稱(chēng)為kisspeptins，在下丘腦、垂體等中樞神經(jīng)系統(tǒng)呈高表達(dá)，同時(shí)在外周組織中亦有表達(dá)，是KISS-1R的天然配體。KISS-1R 作為kisspeptin 受體最早在大鼠腦組織中被發(fā)現(xiàn)，隨后在人類(lèi)下丘腦中亦有發(fā)現(xiàn)，是G 蛋白偶聯(lián)受體視黃酸家族成員之一，故又稱(chēng)為GPR54，其廣泛存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)及外周組織中[1]。

KISS-1 基因與其受體KISS-1R 相結(jié)合，形成KISS-1/KISS-1R 系統(tǒng)，對(duì)于體內(nèi)的代謝平衡及細(xì)胞的轉(zhuǎn)移具有調(diào)節(jié)作用。同時(shí)，作為下丘腦-垂體-性腺軸（hypothalamic-pituitary-gonad axis，HPGA）的上游調(diào)節(jié)因子，可以激活促性腺激素釋放激素（gonadotrophin releasing hormone，GnRH）神經(jīng)元，調(diào)節(jié)GnRH 分泌，調(diào)控HPGA，對(duì)于青春期啟動(dòng)、生殖功能、能量代謝等神經(jīng)內(nèi)分泌功能具有關(guān)鍵意義[2-4]。

2 KISS-1/KISS-1R 系統(tǒng)調(diào)控青春期啟動(dòng)及維持生殖系統(tǒng)功能

2.1 KISS-1/KISS-1R 系統(tǒng)調(diào)控生殖功能可能作用機(jī)制

2.1.1 激活GnRH 神經(jīng)元，參與HPGA 正反饋 GnRH作為人體生殖軸的主要神經(jīng)激素，其脈沖式分泌是青春期啟動(dòng)及生殖功能完善的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。GnRH 由下丘腦神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞在中樞神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)下釋放，下丘腦GnRH 脈沖式分泌增加，尤其是夜間的脈沖式分泌增加，促進(jìn)垂體分泌促性腺激素，即黃體生成素和卵泡刺激素，經(jīng)HPGA 作用于性腺，促使性腺發(fā)育及性激素分泌，啟動(dòng)青春期發(fā)育，維持人體生殖功能，發(fā)揮HPGA 正向調(diào)節(jié)。GnRH 神經(jīng)元同步表達(dá)KISS-1R，KISS-1 基因位于HPGA 上游，廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，編碼產(chǎn)生多肽類(lèi)激素kisspeptin，與其由GnRH 神經(jīng)元同步表達(dá)的特異性受體結(jié)合，形成kisspeptin/GPR54系統(tǒng)，作用于下丘腦，激活GnRH 神經(jīng)元，從而調(diào)節(jié)GnRH 的合成與分泌，調(diào)控HPGA 功能，參與HPGA正反饋[5-7]。

2.1.2 介導(dǎo)性激素負(fù)反饋調(diào)控 HPGA 在機(jī)體發(fā)揮正負(fù)調(diào)節(jié)作用，睪丸、卵巢等性腺組織中存在促性腺激素受體，間質(zhì)細(xì)胞、支持細(xì)胞等可以直接調(diào)節(jié)促性腺激素的表達(dá)水平，同時(shí)性激素受體高表達(dá)于下丘腦、垂體等中樞組織，外周性激素作用于垂體，可以調(diào)控黃體生成素、卵泡刺激素合成與分泌，發(fā)揮負(fù)反饋調(diào)節(jié)[8]。GnRH 神經(jīng)元是機(jī)體調(diào)控HPGA 的關(guān)鍵神經(jīng)元，而GnRH 神經(jīng)元不表達(dá)性激素、促性腺激素受體等代謝調(diào)控因子受體，故性激素的負(fù)反饋調(diào)控不是直接作用，而是通過(guò)某些橋梁神經(jīng)內(nèi)分泌通道。研究表明，kisspeptin 神經(jīng)元同步表達(dá)雌激素受體α、孕酮受體和雄激素受體，性激素可以通過(guò)與其受體結(jié)合反饋調(diào)節(jié)kisspeptin 神經(jīng)元活性，影響kisspeptin 表達(dá)水平，影響GnRH 神經(jīng)元活性，負(fù)反饋調(diào)節(jié)GnRH 的合成與分泌，發(fā)揮調(diào)控HPGA 功能[9]。此外，針對(duì)雄性大鼠的研究證實(shí)，kisspeptin 的過(guò)表達(dá)抑制大鼠睪酮的合成與分泌，抑制睪丸的發(fā)育，對(duì)性腺軸發(fā)揮負(fù)調(diào)節(jié)作用[10-11]。

2.1.3 作用外周組織 KISS-1/KISS-1R 系統(tǒng)除了在下丘腦、小腦等中樞神經(jīng)系統(tǒng)廣泛分布外，在外周組織，如子宮、卵巢等性腺亦有表達(dá)，因此成為kisspeptin/GPR54 系統(tǒng)作用的靶點(diǎn)，kisspeptin/ GPR54 系統(tǒng)對(duì)性腺發(fā)揮直接作用，從而在青春期性腺發(fā)育、妊娠行為等生殖系統(tǒng)活動(dòng)中發(fā)揮作用[12]。

2.2 KISS-1/KISS-1R 系統(tǒng)與妊娠

KISS-1/KISS-1R 在胎盤(pán)中的高表達(dá)，影響胎盤(pán)中滋養(yǎng)層細(xì)胞的浸潤(rùn)及孕酮的分泌。大鼠和羊的實(shí)驗(yàn)證實(shí)[13]，外源性注射kisspeptin 促進(jìn)其體內(nèi)黃體生成素的表達(dá)，參與排卵及卵泡的成熟。小鼠胚胎著床和植入的失敗與KISS-1/KISS-1R 基因的缺失相關(guān)[14]，由此可見(jiàn)kisspeptin/ GPR54 系統(tǒng)參與機(jī)體妊娠的全過(guò)程，kisspeptin 表達(dá)水平監(jiān)測(cè)對(duì)于妊娠功能維持、妊娠結(jié)局預(yù)測(cè)具有重要意義[15-16]。王卓群等[17]對(duì)120 例妊娠期糖耐量篩查臨床研究中表明，妊娠糖尿病患者血清相較于糖耐量正常組中，kisspeptin 呈高表達(dá)水平，因此推測(cè)kisspeptin 水平對(duì)于妊娠糖尿病具有診斷價(jià)值。國(guó)外亦有將kisspeptin 檢測(cè)作為妊娠糖尿病輔助檢測(cè)指標(biāo)的報(bào)道，且具有較高的特異度[18]。在妊娠早期先兆子癇及新生兒窒息中均發(fā)現(xiàn)KISS-1 基因的異常表達(dá)，表明kisspeptin 水平檢測(cè)對(duì)妊娠中晚期及圍生期具有預(yù)測(cè)意義[19-20]。對(duì)46 例復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的研究表明，kisspeptin 表達(dá)與性激素、催乳素水平呈負(fù)相關(guān)；催乳素是啟動(dòng)妊娠、預(yù)測(cè)妊娠結(jié)局的重要指標(biāo)；滋養(yǎng)層細(xì)胞中kisspeptin/ GPR54 系統(tǒng)的異常表達(dá)是復(fù)發(fā)性流產(chǎn)發(fā)生的危險(xiǎn)因素[21]。此外，隨著妊娠期的進(jìn)展，kisspeptin 水平成倍增長(zhǎng)，在中晚期更加明顯，證明kisspeptin 表達(dá)對(duì)妊娠期代謝具有調(diào)節(jié)作用。

2.3 KISS-1/KISS-1R 系統(tǒng)與卵巢過(guò)度刺激綜合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）

OHSS 作為輔助生殖技術(shù)嚴(yán)重的并發(fā)癥，常見(jiàn)于多胚胎移植，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，與細(xì)胞活化、內(nèi)皮損傷、血管通透性改變相關(guān)，目前缺乏系統(tǒng)有效治療方案，影響患者妊娠結(jié)局。其中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子介導(dǎo)血管通透性改變是引起OHSS 臨床癥狀的主要原因。多項(xiàng)臨床研究表明，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)水平與KISS-1/KISS-1R 系統(tǒng)相關(guān)，OHSS 導(dǎo)致雌激素過(guò)度表達(dá)，刺激血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子過(guò)表達(dá)，從而抑制KISS-1R表達(dá)水平。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，外源性kisspeptin 給藥可激活KISS-1R 表達(dá)，抑制OHSS 模型大鼠性腺血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)，從而防止血管通透性升高，對(duì)OHSS發(fā)揮治療作用[22-24]。

2.4 KISS-1/KISS-1R 系統(tǒng)與多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）

PCOS 作為育齡期婦女常見(jiàn)的內(nèi)分泌疾病，發(fā)病率逐年攀升，嚴(yán)重影響女性生殖功能。其發(fā)病與下丘腦-垂體-卵巢軸功能失調(diào)密切相關(guān)，KISS-1/KISS-1R系統(tǒng)影響GnRH 神經(jīng)元活性，對(duì)HPGA 發(fā)揮關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用，與卵巢的功能穩(wěn)定密切相關(guān)[25]，研究表明，kisspeptin 表達(dá)水平與卵巢功能相關(guān)，高表達(dá)水平與PCOS、卵巢早衰等呈正相關(guān)，低表達(dá)或失表達(dá)引起生殖功能減退。一項(xiàng)針對(duì)PCOS 的臨床研究表明，PCOS 患者血清kisspeptin 水平異常升高[26]，PCOS 模型大鼠下丘腦中KISS-1 基因表達(dá)水平異常，卵巢組織中kisspeptin表達(dá)水平降低[27]，外源性kisspeptin 給藥可以改善卵巢細(xì)胞功能，調(diào)節(jié)性激素表達(dá)水平。因此，KISS-1/KISS-1R 系統(tǒng)在PCOS 診治中發(fā)揮重要作用[28]。

2.5 KISS-1/KISS-1R 系統(tǒng)與性早熟

中樞性性早熟源于HPGA 的提前啟動(dòng)，研究表明，兒童性早熟及青春期發(fā)育異常的發(fā)生與KISS-1/KISS-1R 系統(tǒng)基因突變及多態(tài)性相關(guān)，對(duì)大鼠、猴子等哺乳動(dòng)物的研究發(fā)現(xiàn)，青春期啟動(dòng)時(shí)，kisspeptin 和GnRH蛋白表達(dá)同步增長(zhǎng)，脈沖式分泌增加，kisspeptin/GPR54 系統(tǒng)的低表達(dá)或表達(dá)缺失引起小鼠性腺功能的減退和生殖功能障礙，外源性給藥kisspeptin 可以促進(jìn)哺乳動(dòng)物性腺發(fā)育、陰門(mén)開(kāi)放、性激素表達(dá)[29]。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，性早熟模型大鼠下丘腦、血清kisspeptin、GPR54表達(dá)水平升高，滋陰降火類(lèi)中藥復(fù)方可以抑制下丘腦kisspeptin、GPR54表達(dá)，從而降低GnRH的表達(dá)水平，抑制性腺發(fā)育，對(duì)性早熟模型大鼠發(fā)揮治療作用[30-31]。在針對(duì)中樞性性早熟的兒童調(diào)查研究中發(fā)現(xiàn)，kisspeptin 水平呈現(xiàn)高表達(dá)現(xiàn)象，因此有學(xué)者推測(cè)，KISS-1/ KISS-1R 系統(tǒng)可以作為性早熟的治療新靶點(diǎn)和診斷的指標(biāo)之一[32-33]。

2.6 KISS-1/KISS-1R 系統(tǒng)調(diào)控瘦素與青春期啟動(dòng)

瘦素是肥胖基因編碼產(chǎn)生的分泌型蛋白質(zhì)，是常見(jiàn)的胃腸激素及食欲調(diào)節(jié)因子，與KISS-1 及其他食欲調(diào)節(jié)因子共同調(diào)控動(dòng)物的攝食行為及能量代謝[34-35]。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，高脂飲食喂養(yǎng)或肥胖模型，均能導(dǎo)致大鼠下丘腦KISS-1 mRNA 及血清瘦素表達(dá)水平的升高和陰門(mén)的提前開(kāi)放，誘導(dǎo)性早熟的發(fā)生。瘦素表達(dá)水平與機(jī)體青春期啟動(dòng)、性激素水平及骨骼生長(zhǎng)密切相關(guān)，同時(shí)，有研究表明，瘦素可以消除抑制神經(jīng)肽對(duì)下丘腦的抑制作用，調(diào)控HPGA，影響促性腺激素合成分泌，調(diào)節(jié)青春期啟動(dòng)及生殖功能。因此有學(xué)者推測(cè)，瘦素可能是青春期啟動(dòng)和生殖功能允許因子之一[36]。小鼠、豚鼠、羊下丘腦KISS-1 神經(jīng)元均表達(dá)瘦素受體，因此是瘦素作用的靶點(diǎn)，血清瘦素含量和KISS-1基因的表達(dá)水平相互影響，且KISS-1 信號(hào)通路介導(dǎo)瘦素及脂聯(lián)素發(fā)揮調(diào)節(jié)GnRH 的作用，參與肥胖、性早熟等內(nèi)分泌代謝疾病。能量失衡引起KISS-1 基因表達(dá)異常與青春期延遲及青春期提前啟動(dòng)密切相關(guān)，因此推測(cè)kisspeptin 的合成與分泌經(jīng)瘦素調(diào)控發(fā)揮影響能量代謝的作用，進(jìn)而影響機(jī)體青春期啟動(dòng)。

綜上所述，kisspeptin 通過(guò)促進(jìn)GnRH 分泌，從而調(diào)控HPGA 功能，發(fā)揮調(diào)節(jié)青春期啟動(dòng)、促進(jìn)性腺的發(fā)育、維持良好妊娠狀態(tài)和生殖系統(tǒng)功能，因此被稱(chēng)為生殖激素調(diào)節(jié)劑。