李 玉，張鳳翔，張 芳，蘇云龍

（1.內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院，內(nèi)蒙古 包頭 014000；2.內(nèi)蒙古鄂爾多斯市中心醫(yī)院影像科，內(nèi)蒙古 鄂爾多斯 017000）

2020 年全世界約有193 萬結(jié)直腸癌新發(fā)病例及94 萬死亡病例，其中，直腸癌約占1/3。直腸癌新生血管與腫瘤生長行為、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、直腸系膜筋膜狀態(tài)、壁外血管浸潤及療效評價等多個方面緊密相關(guān)［1］。組織免疫學(xué)檢測是判斷腫瘤血管生成情況的金標(biāo)準(zhǔn)，但要求取材準(zhǔn)確，且為有創(chuàng)性檢查，難以重復(fù)進行；CT 灌注成像可用于評估腫瘤血流動力學(xué)信息，但缺點是電離輻射較大、軟組織分辨力較低；PET/CT 可反映腫瘤的代謝及功能信息，但價格昂貴，空間分辨力低；動態(tài)增強MRI（DCE-MRI）圖像清晰，其定量分析可評價腫瘤組織的灌注情況及滲透特性，進而無創(chuàng)、準(zhǔn)確評估腫瘤微血管生成程度和侵襲性［2］。本文就DCE-MRI 定量分析的原理、定量分析與直腸癌血管生成生物標(biāo)志物的相關(guān)性，以及直腸癌術(shù)前診斷、療效評估等方面予以綜述。

1 直腸癌血管生成的特點

腫瘤血管生成的程度反映了直腸癌的進展情況，新生血管為直腸癌的發(fā)展和局部轉(zhuǎn)移提供氧氣和營養(yǎng)［3］。當(dāng)腫瘤僅由宿主血管供血時，可保持有限的大小緩慢生長；當(dāng)腫瘤血管生成增多時，腫瘤組織進一步生長。其中，血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及其受體可加速血管內(nèi)膜增生及新生血管生成，有望成為腫瘤的治療靶點［4］。腫瘤微血管密度（microvessel density，MVD）可定量評估血管生成活躍程度，是評價腫瘤發(fā)展的重要標(biāo)準(zhǔn)。Yeh 等［5］研究表明，所有結(jié)直腸癌變組織中VEGF和VEGFR 水平均高于非癌變組織，分化程度低的癌變組織中VEGF 及VEGFR 表達水平高于分化程度高的癌變組織。劉少平等［6］研究結(jié)直腸癌血清microRNA-497 與血管生成關(guān)系時發(fā)現(xiàn)，血清VEGF含量及癌組織中的MVD 均顯著高于正常組織，且VEGF 含量與MVD 呈正相關(guān)。

2 DCE-MRI 定量分析概況

DCE-MRI 選用小分子順磁性釓類復(fù)合物為對比劑，并在靜脈注射對比劑前后，選用T1WI 連續(xù)采集對比劑通過組織時引起的信號強度變化，動態(tài)且連續(xù)監(jiān)測對比劑在組織中的分布情況；經(jīng)后處理獲得的定量及半定量參數(shù)能夠反映腫瘤血管的灌注特性。DCE-MRI 數(shù)據(jù)分析有半定量分析與定量分析2 種。半定量分析直接描述TIC 特征，可提供組織之間的對比。半定量分析因無需基礎(chǔ)模型，在臨床中廣泛應(yīng)用，但結(jié)果易受檢查設(shè)備、注射技術(shù)及對比劑的影響，且該方法獲得的描述性參數(shù)無法評價腫瘤血管的生理特性，因此，其逐漸被定量分析所取代［7］。

定量分析依靠藥代動力學(xué)模型反映組織中對比劑濃度的變化，目前已建立了Toft 標(biāo)準(zhǔn)藥代動力學(xué)模型、Brix 模型和快門速度模型用于DCE-MRI 數(shù)據(jù)的定量分析。Tofts 標(biāo)準(zhǔn)藥代動力學(xué)模型適于分析人類DCE-MRI 數(shù)據(jù)［8］，其由血管內(nèi)空間和血管外空間2 個組織區(qū)間構(gòu)成，根據(jù)血流和血管通透特性，小分子量的對比劑可從毛細血管滲透至血管外空間，隨著組織對比劑濃度的增加，血管外空間中的對比劑擴散回毛細血管，達到平衡狀態(tài)后擬合濃度-時間曲線［9］。每個隔室的對比劑濃度隨時間變化，可使用以下關(guān)系導(dǎo)出定量指標(biāo)：kep=Ktrans/Ve。其中kep（min-1）是指轉(zhuǎn)移速率常數(shù)，描述了對比劑從血管外細胞外間隙至血漿室的回流，反映腫瘤微血管的生長狀態(tài)；Ktrans是體積轉(zhuǎn)移常數(shù)，描述了對比劑從血漿轉(zhuǎn)移至組織的速率，反映腫瘤局部微血管血流狀態(tài)及通透表面積；Ve（%）是指從血管外細胞外間隙滲透至血漿室中的部分體積，其大小代表血管外空間中對比劑的容量，反映腫瘤細胞的增殖及壞死情況［10］。最近，北美放射學(xué)會定量成像生物標(biāo)志物聯(lián)盟（QIBA）公布了DCE-MRI 的標(biāo)準(zhǔn)化采集和分析協(xié)議，這也將進一步鞏固和推進其在臨床實踐中的應(yīng)用［11-12］。

3 DCE-MRI 定量分析參數(shù)與直腸癌血管生成的相關(guān)性

陳照宏等［13］分析直腸癌血流灌注與血管生成因子相關(guān)性，結(jié)果顯示Ktrans及kep與VEGF、MVD 兩者均呈正相關(guān)，表明觀察定量灌注參數(shù)與VEGF、MVD的相關(guān)性能有效評估直腸癌血管的生成情況。Kim等［14］利用直方圖分析乳腺癌定量灌注參數(shù)與MVD的相關(guān)性，結(jié)果顯示MVD 和Ve50之間的相關(guān)性最強（r=0.33）。MVD 與Ktrans50和Ve75也有較好的相關(guān)性（r=0.25，0.26）。Li 等［15］通過對 比DCE-MRI 灌注與體素內(nèi)不相干運動成像（intravoxel incoherent motion，IVIM）參數(shù)在直腸癌中的診斷效能發(fā)現(xiàn)，DCEMRI 灌注參數(shù)比IVIM 參數(shù)具有更高的診斷準(zhǔn)確性，并認為惡性程度高的腫瘤組織新生血管結(jié)構(gòu)和功能嚴(yán)重受損，導(dǎo)致通透性和血流量增加，Ktrans及kep值隨之升高；且Ktrans為提高診斷準(zhǔn)確率的最佳參數(shù)。Gaustad 等［8］研究了貝伐珠單抗（一種針對VEGF-A的人源化單克隆抗體）和舒尼替尼（一種可針對VEGF受體的酪氨酸激酶抑制劑）等藥物的抗腫瘤細胞增殖及抑制血管生成情況，該治療通過減少血液灌注造成腫瘤細胞的缺氧狀態(tài)，從而抑制腫瘤的發(fā)展；結(jié)果顯示，治療后腫瘤組織的Ktrans值明顯降低，由此證明DCE-MRI 定量灌注成像能無創(chuàng)監(jiān)測化療藥物抗血管生成的療效。

4 DCE-MRI 定量分析在直腸癌術(shù)前診斷及治療評價中的應(yīng)用價值

4.1 定量分析在直腸癌病理分級（腫瘤分化程度）中的應(yīng)用 DCE-MRI 綜合形態(tài)學(xué)和血流動力學(xué)變化，可進一步評估腫瘤的分化程度［16］。湯瑯瑯等［17］在研究DCE-MRI 定量分析與直腸癌病理分級相關(guān)性中發(fā)現(xiàn)，Ktrans、kep值隨病理等級升高而升高；而Ve值與組織病理分級呈負相關(guān)。惡性程度高的腫瘤因組織缺氧嚴(yán)重，刺激血管再生，灌注量增加，血管滲透面積增大，血漿對比劑外滲等，導(dǎo)致Ktrans、kep值增加。Li等［15］分析了98 例直腸癌患者發(fā)現(xiàn)，Ktrans（AUC 77.5%，敏感度85.4%，特異度63.2%）和kep（AUC 71.0%，敏感度92.7%，特異度49.1%）可顯著區(qū)分低分化和中等分化的直腸癌，且Ktrans值的相關(guān)性最顯著（P＜0.01）。這可能是由于腫瘤血管生成改變了血管通透性，分化差的腫瘤有更多處于分裂期的細胞，需要更多的營養(yǎng)和血液供應(yīng)；此外，分化差的腫瘤在細胞形態(tài)和組織學(xué)上表現(xiàn)出更大的異質(zhì)性，細胞密度更高，間質(zhì)更小，因此Ktrans值更高；這與Gaustad 等［8］研究結(jié)果一致，表明Ktrans值在能在一定程度上評估直腸癌的分化程度。

4.2 定量分析在直腸癌壁外血管侵犯中的應(yīng)用 壁外血管侵犯是影響腫瘤細胞復(fù)發(fā)和預(yù)后不良的主要因素之一，是指腫瘤細胞出現(xiàn)在固有肌層以外的血管內(nèi)，約31%的直腸癌患者存在壁外血管侵犯。Yu等［18］分析了定量DCE-MRI 對直腸癌壁外血管浸潤的預(yù)測效能，發(fā)現(xiàn)直腸癌壁外血管侵犯陽性組的Ktrans和Ve值顯著高于壁外血管侵犯陰性組（P=0.02）。Chen 等［19］研究發(fā)現(xiàn)，由于kep值主要取決于毛細血管的通透性和通透表面積，腫瘤血管內(nèi)存在大量腫瘤細胞降低了通透表面積，因此壁外血管侵犯陽性患者的kep值降低；具有侵襲性的腫瘤細胞群由于通透表面積的減少，導(dǎo)致相應(yīng)區(qū)域的血液供應(yīng)減少，組織缺氧和微觀壞死的程度增加，Ve值升高；而壁外血管侵犯陽性組的Ktrans值降低趨勢并不明顯，這可能是因為Ktrans值還受到心輸出量、脈壓及循環(huán)等的影響，有更大的個體化差異，而kep僅由腫瘤血管外空間中對比劑濃度和體積分?jǐn)?shù)決定，可更準(zhǔn)確地反映毛細血管通透性。國內(nèi)外關(guān)于DCE-MRI 定量參數(shù)與直腸癌壁外血管侵犯的相關(guān)性研究報道較少，還需更大的樣本量驗證。

4.3 定量分析在直腸癌T 分期中的應(yīng)用 近年來部分國內(nèi)學(xué)者對DCE-MRI 定量參數(shù)與直腸癌T 分期的相關(guān)性進行了研究。季立標(biāo)等［20］通過分析77 例直腸癌患者的定量分析參數(shù)發(fā)現(xiàn)，直腸癌T1～2期Ktrans、kep值顯著小于T3～4期，且Ktrans的診斷效能最高，當(dāng)Ktrans的最佳閾值為0.53/min 時，敏感度為80.4%，特異度為77.4%，AUC 為0.813，這與倪建等［21］觀點相類似，即隨著腫瘤惡性程度增高、對周圍組織侵犯加重，腫瘤新生血管結(jié)構(gòu)不完整、血管通透性增加，Ktrans、kep值也隨之增高。茍文梟等［22］分析了55 例直腸癌患者的灌注參數(shù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在T1～3期患者中T分期與Ktrans值成正比，且對鑒別T2與T3期直腸癌診斷效能最高；而T4期Ktrans值略低于T3期，可能是因為晚期腫瘤出血、壞死增多導(dǎo)致的測量不準(zhǔn)確。

4.4 定量分析在直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是檢測遠處轉(zhuǎn)移的重要指標(biāo)，良惡性淋巴結(jié)的評判在MRI 中具有一定困難。雖然大小是評估結(jié)直腸癌淋巴結(jié)狀況的重要指標(biāo)，但因良惡性淋巴結(jié)之間大小存在重疊，其診斷價值有限。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)MRI 檢測≥5 mm 的轉(zhuǎn)移性直腸系膜淋巴結(jié)敏感度（71%）及特異度（70%）相比，半定量DCE-MRI灌注的敏感度（86%）和特異度（90%）明顯升高［23］。目前國內(nèi)外有關(guān)直腸癌良惡性淋巴結(jié)定量參數(shù)值分析的報道尚少見，且研究結(jié)果有一定差異。Yang 等［24］研究發(fā)現(xiàn)，Ktrans在一定程度上反映了淋巴結(jié)的微血管系統(tǒng)；在短軸直徑＜5 mm 的區(qū)域淋巴結(jié)中，其在區(qū)分良惡性淋巴結(jié)方面有中等評價效能；在直腸癌患者中，惡性淋巴結(jié)的Ktrans值低于良性淋巴結(jié)，但kep和Ve在2 組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。而謝宗源等［25］在短徑＞5 mm 的淋巴結(jié)研究中指出，惡性淋巴結(jié)Ktrans、Ve、kep值較良性淋巴結(jié)升高（均P＜0.05）。分析原因可能是當(dāng)淋巴結(jié)較小時，天然血管的營養(yǎng)支持尚可滿足腫瘤細胞的需求，無需誘導(dǎo)新血管生成。因此，血管通透性和通透表面積在這個階段不會改變，小的惡性淋巴結(jié)細胞增殖及壞死不明顯，良惡性淋巴結(jié)之間kep及Ve差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；隨著腫瘤細胞侵入淋巴結(jié)的毛細血管，該節(jié)點的血流速度減慢，導(dǎo)致Ktrans值下降［25］；而當(dāng)淋巴結(jié)逐漸增大時，其生長主要依靠發(fā)育不成熟的新生微血管，因此Ktrans、Ve、kep值升高。

4.5 定量分析在直腸癌新輔助治療后療效評價中的應(yīng)用 局部晚期直腸癌新輔助放化療（neoadjuvant chemoradiotherapy，NCRT）主要通過殺死癌細胞、抗腫瘤血管生成等發(fā)揮抗癌功效，在減少腫瘤細胞的同時，也將造成細胞間質(zhì)纖維化與血管結(jié)構(gòu)的改變。形態(tài)學(xué)MRI 僅能檢測到腫瘤大小、體積和信號強度的變化，無法充分預(yù)測腫瘤組織對NCRT 的反應(yīng)。韋明炯等［26］利用DCE-MRI 定量分析對比發(fā)現(xiàn)NCRT有反應(yīng)患者比治療無反應(yīng)患者的Ktrans值更低，認為Ktrans值的變化可評估患者腫瘤血管生成情況及NCRT 療效。Pham 等［27］結(jié)合DCE-MRI 與腫瘤異質(zhì)性分析發(fā)現(xiàn)，Ktrans值降低與NCRT 反應(yīng)良好或完全反應(yīng)有關(guān)，Ktrans值升高表明血管生成增加是NCRT治療的一個阻力。Ciolina 等［28］研究發(fā)現(xiàn)，NCRT 前后測得灌注參數(shù)Ve明顯增高，這可能與細胞密度較低有關(guān)，在NCRT 期間，壞死細胞增多，存活細胞減少，細胞密度減低，因而Ve值增高；Ktrans值高的腫瘤組織血管網(wǎng)絡(luò)更通透，血管通透性增加能夠更好地遞送化療藥物。多項研究顯示，Ktrans是預(yù)測和評價直腸癌NCRT 療效最重要的定量參數(shù)［26-28］。

5 總結(jié)與展望

DCE-MRI 定量分析具有一定的臨床試驗基礎(chǔ)，其通過血流動力學(xué)和微血管特性推斷組織結(jié)構(gòu)信息，在評估腫瘤發(fā)展、表達腫瘤特征及預(yù)測治療反應(yīng)等方面表現(xiàn)優(yōu)異，越來越多的抗血管生成藥物被用作常規(guī)治療的輔助手段。定量分析與組織學(xué)活檢不同，它可通過無創(chuàng)的方式對整個癌變區(qū)域重復(fù)取樣［29］，因此灌注和滲透參數(shù)的影像學(xué)評估可能會發(fā)展為血管生成的無創(chuàng)生物標(biāo)志物。但定量分析因缺乏統(tǒng)一化標(biāo)準(zhǔn)，在臨床中的應(yīng)用仍然有限：DCE-MRI 定量分析對掃描要求更高，高時間分辨力和足夠長的采集時間才能得出對灌注滲透參數(shù)的一致評估；DCE-MRI參數(shù)的采集可能因掃描儀型號、后處理軟件，以及模型選擇的不同而不同?；谟跋竦臒o創(chuàng)生理診斷系統(tǒng)是一個新的發(fā)展趨勢，DCE-MRI 標(biāo)準(zhǔn)化采集和分析為實現(xiàn)這一目標(biāo)提供了方向。