張海鵬，王志湖，陳宗羨，季建中， 李瑋，李迎花，李樹華，楊子軍

(1.涿鹿縣醫(yī)院神經(jīng)外科ICU，河北 張家口 075600；2.涿鹿縣醫(yī)院放射醫(yī)學(xué)與應(yīng)用物理研究所，河北 張家口 075600；3.天津市北辰醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，天津 300400；4.北京大學(xué)首鋼醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京 100144；5.解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學(xué)中心 心外科，北京 100039)

0 引言

2018 年發(fā)布的我國慢性阻塞性肺病流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，慢阻肺的患病率占40 歲以上人群的13.7%[1]；另有研究顯示[2]，我國慢阻肺總患病率約8.6 %，絕對人數(shù)約1 億。在我國，慢阻肺是導(dǎo)致慢性呼吸衰竭和慢性肺源性心臟病最常見的病因，約占全部病例的80%[1]。而預(yù)計到2030 年，慢阻肺將居全球死亡原因的第三位[2]。因此，優(yōu)化慢阻肺的致死并發(fā)癥的預(yù)防和治療具有迫切性。

1 關(guān)于慢阻肺治療的優(yōu)化與肺心病、肺性腎臟病、肺性腦病預(yù)防的優(yōu)化。

對慢阻肺患者舒張支氣管平滑肌之治療，國內(nèi)、外均推薦長效β2受體激活劑福莫特羅類與M受體拮抗劑噻托溴銨類之聯(lián)用[2,3]，此二藥有互補(bǔ)性的協(xié)同加強(qiáng)作用[2]；而我們建議在此二藥的基礎(chǔ)上加用氨茶堿，此不僅可減少前二藥的劑量，而且因氨茶堿的強(qiáng)心作用(磷酸二酯酶抑制劑)與增加心臟冠脈的血流量而對肺心病有很好的預(yù)防及輔助治療作用[4]；同時因氨茶堿增加腎臟的血流量[5]而可預(yù)防慢阻肺之低氧血癥導(dǎo)致的腎前性腎衰[6]。氨茶堿尚可以增加骨骼肌(包括呼吸肌)的力量[4]。

我們推薦的氨茶堿劑量(60kg 成人)為每次口服0.2~0.3g，早晨、午休后各一次(晚上服用會影響睡眠)；對無明顯酸中毒的慢阻肺患者以抗壞血酸(維生素C，每次0.4~0.6g)與氨茶堿聯(lián)用(非伍用)，以防代謝性堿中毒。需注意的是，代謝性酸中毒、呼吸性酸中毒(或堿中毒)在慢阻肺患者常見，應(yīng)監(jiān)測二氧化碳結(jié)合力、血氧飽和度(必要時血?dú)夥治?，及時糾正。

我們的67 例臨床實(shí)踐已初步證實(shí)氨茶堿預(yù)防肺心病的有效性；尚未見其它文獻(xiàn)(包括文獻(xiàn)[3,39])提出這一點(diǎn)。

上述3 種平喘藥物均可能導(dǎo)致便秘，可給予氯化鉀片(福莫特羅可致低鉀)、臘腸果(便秘果)及“麻仁滋脾丸”等中草藥，必要時應(yīng)用乳果糖。

2 關(guān)于ARDS

氨茶堿尚可用于ARDS(急性呼吸窘迫綜合征)的輔助治療。而ARDS 可啟動急性多器官功能不全，包括并發(fā)急性肺心病[7]。

需注意的是，靜脈輸注氨茶堿必須限速，否則可導(dǎo)致血壓急降、心臟驟停，而口服或胃管給藥則安全。

洛貝林反射性興奮呼吸中樞，不易導(dǎo)致呼吸性堿中毒(可拉明則可致之)，對ARDS 有較好的療效(且有助于控制繼發(fā)于ARDS 的心動過速)，推薦每2~4h 給藥1 次。這是我們救治創(chuàng)傷性顱內(nèi)血腫并發(fā)ARDS 的部分體會。

3 關(guān)于冠心病、高血壓及植物人

氨茶堿(+維生素C)尚可用于冠心病、持續(xù)性植物狀態(tài)、阿爾茨海默病(AD)及周圍神經(jīng)病的輔助治療[8]。此外，以水飛薊素降血脂比他汀類安全。長效β2受體激活劑或(和)氨茶堿(+維生素C)及可加低流量吸氧用于植物人復(fù)蘇比高壓氧更為安全(包括不會導(dǎo)致氧中毒)、更可持續(xù)、方便而費(fèi)用低廉[31]。

維生素B6保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞，抑制血小板凝集與血液凝固，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞生成環(huán)前列腺素[34]，因此，我們認(rèn)為其適用于冠心病、糖尿病、血栓性微血管病[37]及高血壓的治療；已知巨噬細(xì)胞相關(guān)炎性反應(yīng)參與了動脈硬化(尤其紅斑狼瘡早發(fā)性動脈硬化)的病理機(jī)制，因此，冠心病、高血壓患者應(yīng)考慮口服小劑量的甘草素[5]或華蟾素[19]抗炎。

氨茶堿尚可能延緩高血壓性心、腎( 及腦)損害。

原發(fā)性高血壓是心身疾病(涉及一些基因表達(dá)的異常[5])，應(yīng)重視鎮(zhèn)靜安神類藥物的應(yīng)用，如小劑量安定類藥物、安神類中藥。

長期精神緊張促進(jìn)胰高血糖素分泌增多，后者也可能是糖尿病的發(fā)病因素之一。

4 關(guān)于擠壓綜合征治療的優(yōu)化

在骨筋膜室綜合征-(骨骼肌)擠壓綜合征(非胸廓擠壓征)的治療中，早期堿化尿液十分重要，以往應(yīng)用碳酸氫鈉堿化尿液，但我們認(rèn)為，同時增加腎臟血流量的堿性藥物之氨茶堿，理論上比碳酸氫鈉對擠壓綜合征的效果更好。

5 關(guān)于肺心病“并發(fā)”的腳氣性心臟病[9]

在對肺心病-右心衰的強(qiáng)心、擴(kuò)血管尤其利尿治療后，如右心衰反而加重，則必須考慮利尿劑導(dǎo)致的維生素B1排泄增多導(dǎo)致的致死性腳氣性心臟病(BHD)[9]，肺心病患者由于長期處于慢性消耗狀態(tài)等原因，營養(yǎng)不良發(fā)生率較高[32]——則是腳氣病的基礎(chǔ)因素。BHD 與肺心病性心衰均始于右心功能衰竭，但單純肺心病性心衰在利尿等治療后迅速好轉(zhuǎn)，此可資鑒別。當(dāng)然，利尿也可導(dǎo)致低鉀性心律失常等。

BHD 在國內(nèi)外普遍被忽視[9]，是罕“見”病，卻并非“罕視病”：嗜酒、甲亢、糖尿病、腫瘤、利尿劑的使用(如肝硬化、各種心衰)、血液透析等均可導(dǎo)致BHD(Wernicke 腦病等)[9]。因此，肺心病利尿同時應(yīng)常規(guī)補(bǔ)充維生素B1。

6 肺性腦病與甲減性腦病

各種原因所致的低氧血癥(缺氧)或(和)高碳酸血癥(呼吸性酸中毒)均可導(dǎo)致肺性腦病，其中額、顳葉因可能耗氧量更高而受累更加顯著，此易被誤診為原發(fā)性額顳葉變性/癡呆。靜息態(tài)功能磁共振可輔助診斷肺性腦病[11]，但其費(fèi)用高，故不推薦[11]。僅憑心電監(jiān)護(hù)儀的無創(chuàng)性血氧飽和度檢測結(jié)合癥狀即可初步診斷早期的肺性腦病(盡管堿中毒可影響血氧飽和度)。肺性腦病累及延髓(包括其網(wǎng)狀核)可致死[4,10]，是慢阻肺的重要死因。

肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)等運(yùn)動神經(jīng)元病累及上頸髓段的下運(yùn)動神經(jīng)元(上頸叢)發(fā)出的膈神經(jīng)(支配膈肌)時，其病程加速進(jìn)展[4,10]。

低T3(甲狀腺素3)綜合征是甲狀腺功能減退的一個類型，已見于肝硬化、尿毒癥[5]；近年發(fā)現(xiàn)其發(fā)生于新冠肺炎之重癥患者[12]，我們認(rèn)為低氧血癥可能是低T3綜合征的重要原因：甲狀腺-下丘腦-垂體細(xì)胞缺氧后三羧酸循環(huán)障礙而能量產(chǎn)生少可導(dǎo)致激素合成減少。由此推測，甲減也可能參與肺性腦病及慢阻肺的病程。對甲減，應(yīng)在缺氧糾正后給予左甲狀腺素鈉，否則可加重機(jī)體的氧需求；而首先補(bǔ)充硒元素以增加甲狀腺素5’脫碘酶活性即促進(jìn)甲狀腺素轉(zhuǎn)化為T3則更為安全。

7 脊髓亞急性聯(lián)合變性的防治

早在2009 年，筆者從10 所名院組成的北京市神經(jīng)內(nèi)科病理討論會的漏診中，發(fā)現(xiàn)并率先提出缺氧導(dǎo)致的脊髓亞急性聯(lián)合變性(SCD)[13]，且為未累及側(cè)索型[14]。缺氧刺激腎臟低氧誘導(dǎo)因子，后者促進(jìn)紅細(xì)胞生成素分泌，導(dǎo)致造血增加而與神經(jīng)系統(tǒng)競爭維生素B12(VitB12)是該型SCD 的主要因素[4,13,14]，因此慢阻肺應(yīng)警惕SCD。其防治需補(bǔ)充VB12；須注意的是，單純補(bǔ)充葉酸會加重SCD[13]。

2020 年，我們從文獻(xiàn)漏診中發(fā)現(xiàn)了很可能國際首例血液透析導(dǎo)致的脊髓SCD[15]。中國的SCD，BHD，腳氣性腦病包括腦橋中央髓鞘溶解癥、腦橋外“髓鞘溶解”癥[33]、甲亢并發(fā)癥[34,35]、血小板減少癥(包括Evans 綜合征、血栓性血小板減少性紫癜[16])、肺/腦脂肪栓塞、腦橋雙側(cè)型梗塞、噬血細(xì)胞綜合征、低T3綜合征[30]、甲狀腺素受體減少綜合征[38]及ALS 等諸多疑難病研究處于(或接近)國際領(lǐng)先水平(包括推翻國際最頂尖的哈佛大學(xué)麻省總醫(yī)院的多個“疑難”病例診斷)，開辟了華夏氣魄、中國風(fēng)范的國際疑難病學(xué)新前沿；此亦為中國乃至世界的基層醫(yī)學(xué)界及外科學(xué)界的集體榮譽(yù)。

8 高凝的防治

慢阻肺有高凝傾向[17]，建議給予維生素E 并監(jiān)測出凝血指標(biāo)，必要時給予潘生丁、西洛他唑、(氫)氯吡格雷等抗血小板藥物。翁心植院士曾推薦肝素(360 百科：翁心植)，但后者可能加大AD 的發(fā)生風(fēng)險[8]。

其高凝傾向是否與紅細(xì)胞壓積增高(缺氧刺激造血)有關(guān)？此值得研究。

9 腫瘤的預(yù)防

缺氧導(dǎo)致糖酵解增加，后者啟動3 種自由基的增高，進(jìn)而導(dǎo)致基因變異包括線粒體基因變異[18]，增加各種腫瘤及AD 的發(fā)病風(fēng)險[8,18]，因此建議服用維生素A(AD 膠丸)預(yù)防腫瘤[19]。而海馬等等神經(jīng)元的線粒體損傷[8]與線粒體自噬[20]是AD，ALS 等退行性病變發(fā)生的重要因素[20](甲狀腺素促進(jìn)線粒體的再生[21])，此為我們提出的小劑量甲狀腺素治療AD，ALS[4,8]提供了進(jìn)一步的依據(jù)。水飛薊素可用于ALS 的消除自由基之治療，而ALS現(xiàn)用的依達(dá)拉奉則副作用甚大[4]。

繼發(fā)于肺病的各種惡性腫瘤之所以報道較少，可能與肺病患者生存期相對短有關(guān)。

10 再論新冠肺炎治療的優(yōu)化

新冠肺炎后肺纖維化(肺硬化)的文獻(xiàn)很少，此提示該并發(fā)癥尚未引起足夠重視，然而其直接關(guān)乎患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。吡非尼酮、尼達(dá)尼布及部分中藥(包括青蒿素)可能有防治作用[22-25]。已知華蟾素抗炎、增強(qiáng)免疫力、防治腫瘤[19]，從我們應(yīng)用該藥預(yù)防病毒性肝炎的肝硬化的顯著效果[36]看，華蟾素應(yīng)該對新冠肺炎預(yù)防肺纖維化有很好效果，但需進(jìn)一步研究。華蟾素亦可預(yù)防噬血細(xì)胞綜合征、治療慢阻肺、急慢性腎小球腎炎、腹瀉后溶血性尿毒綜合征、紅斑狼瘡(免疫力降低[5])及副腫瘤性腦病、自身免疫性小血管炎、感染性休克等多種疾病、預(yù)防及治療心肝腦肺腎纖維化(包括AD)[36]。

而從肝纖維化(肝硬化)導(dǎo)致原發(fā)性肝癌看，肺纖維化還可能增大肺癌的發(fā)病風(fēng)險。

此外，新冠肺炎早期的尸檢結(jié)果提示，臨床應(yīng)重視化痰治療。N-乙酰半胱氨酸不僅化痰，還有抗氧化(消除自由基)作用，亦宜用于ALS。

對新冠肺炎并發(fā)ARDS 而行呼吸機(jī)通氣者，應(yīng)警惕呼吸性堿中毒及其低鉀、低鈣的預(yù)防與治療[26]，可給予維生素C 或煙酸等，而從文獻(xiàn)[27]看，60 千克體重者每日給予VC 不超過9 克是安全的。需注意的是，VC 日用量超過1 克則應(yīng)給予維生素B6 預(yù)防泌尿系結(jié)石。

需注意的是，呼堿是機(jī)械通氣預(yù)后差的主因之一，還可誘發(fā)癲癇大發(fā)作(甲亢危象并發(fā)的癲癇即可能與呼堿有關(guān))，應(yīng)盡快研制生理鹽水醋酸溶液(pH 值6.5~6 左右)[19]！

傳統(tǒng)的糾正堿中毒之藥物的氯化銨易導(dǎo)致血氨升高——僅后者即可導(dǎo)致腦病包括肝性腦病。

對新冠肺炎并發(fā)的ARDS，應(yīng)高度重視致死性噬血細(xì)胞綜合征，后者是全身炎癥反應(yīng)綜合征的一個特殊類型，也是無基礎(chǔ)疾病的新冠肺炎患者死亡的主要原因[28-29]，其特殊治療見我們文獻(xiàn)[28,29]。

11 結(jié)語

難治(及難防)性疾病亦是廣義的疑難病；而多發(fā)且預(yù)后差的疾病往往是威脅人類健康的重大疾病。這類疾病如我們研究的艾滋病、腫瘤[38]、糖尿病、肝硬化、AD[38]，系統(tǒng)性紅斑狼瘡、尿毒癥、持續(xù)性植物狀態(tài)、擴(kuò)張型心肌病[30,34]及甲亢——盡管診斷難度低，但如何優(yōu)化防治，并不容易。應(yīng)進(jìn)一步重視臨床藥理學(xué)(藥理學(xué) “轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)”)。

感謝南京醫(yī)科大學(xué)蘇州醫(yī)院(蘇州市立醫(yī)院)呼吸與危重病科李勇教授、上海交通大學(xué)瑞金醫(yī)院呼吸與危重病科陳生弟教授與瞿介明教授與北京大學(xué)第一醫(yī)院呼吸與危重病科王廣發(fā)教授提出寶貴意見。