李祥飛，董 天，靳雪蓮，陳心傳

(四川大學(xué)華西醫(yī)院血液科，四川成都610041)

患者，女，22歲，于2020年4月5日因乏力收入四川大學(xué)華西醫(yī)院血液科。2016年確診自身免疫性溶血性貧血(AIHA)后間斷強(qiáng)的松治療。2019年出現(xiàn)全血細(xì)胞減少，經(jīng)相關(guān)檢查確診華氏巨球蛋白血癥，接受利妥昔單抗+苯丁酸氮芥治療。M蛋白轉(zhuǎn)陰，全血細(xì)胞減少進(jìn)行性加重，輸血依賴(lài)。2019年12月骨髓活檢提示增生極度低下，考慮骨髓造血功能衰竭。2020年4月出現(xiàn)發(fā)熱，咳嗽。血常規(guī)：白細(xì)胞(WBC)0.1×109/L，血紅蛋白(HB)66 g/L，血小板(PLT)4×109/L，胸部CT提示右肺上葉后段及下葉背段大片實(shí)變。半乳甘露聚糖(GM)5.78 GMI，降鈣素原(PCT)0.1 ng/ml。使用伏立康唑+脂質(zhì)體兩性霉素B抗真菌后病灶縮小。2020年6月7日采用氟達(dá)拉濱+抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白+環(huán)磷酰胺+馬法蘭(Flu-Cy-ATG-Mel)預(yù)處理(抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白總量125 mg D-9～-7，氟達(dá)拉濱50 mg D-6～-2，環(huán)磷酰胺540 mg D-6、-5，馬法蘭80 mg D-3、-2)，2020年6月17日回輸非血緣供者人類(lèi)白細(xì)胞抗原0/10相合外周血造血干細(xì)胞209 ml，總有核細(xì)胞(TNC)29.54×108/kg，CD34+細(xì)胞10.47×106/kg。甲氨蝶呤+環(huán)孢霉素預(yù)防移植物抗宿主病。繼續(xù)伏立康唑+脂質(zhì)體兩性霉素B抗真菌。D+16中性粒細(xì)胞植活。D+19胸部CT：病灶進(jìn)一步縮小，邊緣模糊，內(nèi)部空洞影。GM試驗(yàn) 2.87 GMI。D+28 癲癇發(fā)作，頭CT未見(jiàn)明顯異常。腦脊液常規(guī)、生化正常，墨汁染色(-)，腦脊液NGS(-)。停用伏立康唑與環(huán)孢霉素A，使用霉酚酸酯+美卓樂(lè)預(yù)防移植物抗宿主病(GVHD)，繼續(xù)脂質(zhì)體兩性霉素B抗真菌，加用德巴金、左乙拉西坦抗癲癇。D+42天：血常規(guī)：WBC 3.61×109/L，HB 92 g/L，PLT 25×109/L。骨髓涂片：增生低下；流式：未見(jiàn)克隆性B淋巴細(xì)胞。繼續(xù)脂質(zhì)體兩性霉素B治療，肺部病灶穩(wěn)定。患者血小板一直未植入。2020年9月22日(+97天)開(kāi)始口服艾曲波帕50 mg/d。2020年11月22日骨髓涂片：骨髓小粒內(nèi)增生活躍，粒系35%，紅系40%，形態(tài)未見(jiàn)異常，全片巨核細(xì)胞6個(gè)。流式：CD3+細(xì)胞中CD8+細(xì)胞占78.7%，CD4+細(xì)胞占比13.6%。骨髓活檢：增生極低下，三系均低。嵌合：全骨髓96.7%，T淋巴細(xì)胞分選95.6%。2020年11月26日(+162天)予美羅華500 mg輸注，2020年11月30日(+166天)復(fù)查胸部CT感染灶較前進(jìn)一步吸收，2020年12月2日(+168天)停用脂質(zhì)體兩性霉素B，換用泊沙康唑。2020年12月5日(+171天)血常規(guī)：PLT 26×109/L，脫離血小板輸注。2020年12月16日血常規(guī)WBC 8.72×109/L，HB 116 g/L，PLT 85×109/L，CD4+222/μl，CD8+1066 /μl，IgG 11.0 g/L，IgM 653.0 mg/L?；颊叱鲈海诜瓷晨颠蝾A(yù)防真菌。

討論未完全控制的侵襲性真菌病(IFDs)因?yàn)樵诋惢蛟煅杉?xì)胞移植移植(allo-HSCT)期間復(fù)發(fā)所致的死亡風(fēng)險(xiǎn)很高，所以曾被視為禁忌。但隨著早期診斷快速發(fā)展和抗真菌藥物的不斷更新，目前認(rèn)為即使存在相對(duì)活躍的IFD，只要配合有效的抗真菌治療，也不是HSCT的絕對(duì)禁忌證，但是對(duì)于移植時(shí)間的把控，移植方案的選擇，目前尚無(wú)統(tǒng)一定論，仍需高度個(gè)體化的判斷。有研究顯示施行HSCT前治療IFD至少4周[1]，但較為棘手的是移植前的IFD對(duì)治療的反應(yīng)評(píng)估通常較為困難。對(duì)于炎癥后瘢痕和活躍的真菌病變是很難通過(guò)普通CT加以鑒別的，有人提出PET/CT是評(píng)估抗真菌治療療效和評(píng)估IFD復(fù)發(fā)潛力的有前景的手段[2]，但因診斷成本過(guò)高所以目前在臨床的應(yīng)用還仍有受限。因?yàn)榘肴楦事毒厶窃谇咕z活躍生長(zhǎng)時(shí)釋出，所以當(dāng)經(jīng)過(guò)抗真菌治療后，菌絲生長(zhǎng)會(huì)受到抑制而導(dǎo)致GM試驗(yàn)呈現(xiàn)假陰性，故對(duì)于治療反應(yīng)的評(píng)估無(wú)法提供可靠依據(jù)。本例患者使用糖皮質(zhì)激素超過(guò)5年，利妥昔單抗進(jìn)一步損害體液免疫功能，長(zhǎng)時(shí)間粒細(xì)胞缺乏，輸血依賴(lài)導(dǎo)致鐵過(guò)載，這些都成為IFDs的高危因素。其曲霉菌病灶在肺外周，經(jīng)過(guò)6周伏立康唑聯(lián)合二性霉素B治療，病灶周?chē)鷿B出明顯減少，早實(shí)施HSCT以恢復(fù)免疫力可能有助于阻止IFD進(jìn)展，于是按計(jì)劃實(shí)施移植。值得注意的是，對(duì)于充分的抗真菌治療仍然表現(xiàn)頑固的鼻-眶-腦感染和肺部感染，由于霉菌的嗜血管特點(diǎn)，位于肺部中央的病灶尤其有導(dǎo)致大咯血危險(xiǎn)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)霉菌病死亡率也非常高。這些情況下，在HSCT之前實(shí)施外科手術(shù)是必要的。需要控制手術(shù)規(guī)模，以最小損傷切除病灶，最大程度地縮短術(shù)后恢復(fù)期。

對(duì)有真菌感染病史患者需要高度個(gè)性化地設(shè)計(jì)移植方案。一般而言，降低預(yù)處理方案化療強(qiáng)度(RIC)，盡量減輕黏膜炎程度，使用動(dòng)員的同胞HLA全合的外周血干細(xì)胞，盡量縮短白細(xì)胞減少癥的持續(xù)時(shí)間有利于減少I(mǎi)FD復(fù)發(fā)。干細(xì)胞移植類(lèi)型因病人疾病本身特點(diǎn)和干細(xì)胞來(lái)源限制而不具備選擇的靈活性，但是術(shù)后IFD風(fēng)險(xiǎn)差異決定了圍移植期抗真菌策略不同。制定預(yù)處理方案需要權(quán)衡降低移植后IFD相關(guān)死亡率的潛在益處與移植后白血病復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。本例患者為無(wú)關(guān)供者造血干細(xì)胞移植，通常免疫重建既緩慢又不完全，GVHD風(fēng)險(xiǎn)高。為了盡量減少對(duì)免疫重建過(guò)程影響，我們減量抗胸腺細(xì)胞球蛋白(ATG)總量，并前置到預(yù)處理最初3天，術(shù)后使用環(huán)磷酰胺處理增殖的自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞。干細(xì)胞輸注量大。經(jīng)過(guò)以上處理，患者D+16 中性粒細(xì)胞植活，D+171天 CD4+T淋巴細(xì)胞超過(guò)200/μl ，免疫重建過(guò)程正常，也沒(méi)有發(fā)生明顯GVHD。

移植后IFDs預(yù)防措施需要考慮抗真菌藥物的藥理作用、免疫抑制狀態(tài)、既往真菌感染類(lèi)型。在廣泛使用唑類(lèi)抗真菌藥物預(yù)防的時(shí)代，侵襲性念珠菌病不太常見(jiàn)，侵襲性肺曲霉病成為最常見(jiàn)真菌感染類(lèi)型[3]。通常筆者更愿意選擇靜脈滴注棘白菌素類(lèi)的米卡芬凈和卡泊芬凈作為IFDs一級(jí)預(yù)防，相對(duì)伏立康唑和伊曲康唑，它們肝和心臟毒性較輕，較少干擾CYP450酶系統(tǒng)。但是，對(duì)于曲霉菌，棘白菌素僅有抑菌的效果。本例患者還是選擇伏立康唑+脂質(zhì)體兩性霉素B抗真菌治療，盡管小心地監(jiān)測(cè)相關(guān)藥物的血藥濃度，仍然發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常，臨床考慮可逆腦后部白質(zhì)病變?？赡芤?yàn)榉⒖颠虮旧砩窠?jīng)毒性，也不排除干擾環(huán)孢霉素血藥濃度，加重內(nèi)皮損害。停用伏立康唑后意識(shí)恢復(fù)。沒(méi)有有效的標(biāo)準(zhǔn)可以預(yù)測(cè)何時(shí)可以安全停止HSCT后的抗真菌藥物預(yù)防。研究顯示，移植后100天內(nèi)發(fā)生IFD突破風(fēng)險(xiǎn)最大[4, 5]，對(duì)于本病完全緩解(CR)，粒細(xì)胞植入，沒(méi)有活動(dòng)性IFD征兆的患者，文獻(xiàn)支持在HSCT后100天至6個(gè)月后停止預(yù)防[6]，除非因GVHD治療增加額外的免疫抑制治療[7]。但是，移植后免疫重建是一個(gè)完全異質(zhì)的過(guò)程，單純以移植后時(shí)間劃線決定抗真菌治療的療程并不合適[8, 9]。本例患者胸部CT一直有殘留病灶，選擇兩性霉素B治療，但是出現(xiàn)血小板植入明顯延遲，考慮藥物的骨髓毒性。停用兩性霉素B，輔以造血刺激藥物后血小板植入成功。國(guó)內(nèi)外指南將泊沙康唑推薦為移植后預(yù)防IFD的一線藥物，血藥濃度不穩(wěn)定是預(yù)防失敗的可能原因[10]。移植后多種炎癥性肺綜合癥(如閉塞性細(xì)支氣管炎，彌漫性肺泡出血)經(jīng)常模擬肺部真菌感染，治療上需要加強(qiáng)免疫抑制，由于和IFD在處理上矛盾，必須首先排除感染。需要常規(guī)進(jìn)行支氣管肺泡灌洗，進(jìn)行真菌培養(yǎng)，GM和G試驗(yàn)以及PCR檢測(cè)真菌病原體。對(duì)不典型病灶，建議支氣管鏡下或經(jīng)皮CT引導(dǎo)下活檢，術(shù)前需要進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)獲益評(píng)估。