任秀娟，紅 華

前列腺癌（prostate cancer，PCa）是導(dǎo)致全世界男性發(fā)病率和死亡率增加的主要原因，它威脅著男性的生命健康[1]。近年來(lái)PCa在發(fā)展中國(guó)家的發(fā)病率也明顯上升[2]。PCa早期無(wú)明顯的臨床表現(xiàn)，患者出現(xiàn)癥狀就診時(shí)往往已屬中晚期，錯(cuò)過(guò)了最佳的治療時(shí)機(jī)。目前PCa確診依賴于經(jīng)直腸超聲 （transrectal ultrasound，TRUS）引導(dǎo)下活檢，但是其可能會(huì)出現(xiàn)出血、疼痛、感染等副作用[3]，也可能由于空間采樣誤差而漏診[4]。一部分接受活檢的患者可能是臨床上無(wú)意義的PCa，導(dǎo)致其過(guò)度治療[3]。因此，早期、準(zhǔn)確及無(wú)創(chuàng)地診斷PCa至關(guān)重要。基于以上原因，影像組學(xué)應(yīng)運(yùn)而生。影像組學(xué)是一種自動(dòng)圖像分析方法，它計(jì)算數(shù)字圖像記錄的定量圖像特征[5]。已被廣泛應(yīng)用于提高腫瘤的診斷、預(yù)后和預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確度。筆者就影像組學(xué)的一般流程及其在PCa中的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 影像組學(xué)概述

影像組學(xué)由Lambin P等[6]在2012年首次提出，運(yùn)用計(jì)算機(jī)技術(shù)從醫(yī)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)圖像中高通量地提取大量醫(yī)學(xué)影像特征，采用自動(dòng)或半自動(dòng)方法將這些特征轉(zhuǎn)換為可挖掘的高維數(shù)據(jù)庫(kù)，用于輔助臨床決策。多數(shù)實(shí)性腫瘤在基因、蛋白質(zhì)、細(xì)胞及組織器官等不同水平具有時(shí)間和空間異質(zhì)性，而影像組學(xué)認(rèn)為腫瘤的宏觀影像特征與微觀基因、蛋白質(zhì)等改變息息相關(guān)。因此影像組學(xué)能夠挖掘醫(yī)學(xué)圖像中肉眼不能發(fā)現(xiàn)的深層信息用以反映潛在的病理生理信息，探索與腫瘤異質(zhì)性的聯(lián)系，豐富對(duì)醫(yī)學(xué)圖像數(shù)據(jù)剖析的方法，加快精準(zhǔn)醫(yī)療發(fā)展的步伐。

運(yùn)用影像組學(xué)開(kāi)展臨床研究主要分為以下4個(gè)步驟。①影像圖像的采集：標(biāo)準(zhǔn)化與高質(zhì)量的醫(yī)學(xué)圖像獲取是保證影像數(shù)據(jù)穩(wěn)定性和可重復(fù)性的關(guān)鍵，是整個(gè)流程的重要組成部分。為了免受機(jī)型及參數(shù)的影響，影像組學(xué)入組數(shù)據(jù)要確保具有相同或相似的采集參數(shù)。因此多中心研究中需盡可能降低掃描儀器的差異，設(shè)定統(tǒng)一的掃描方案及設(shè)備參數(shù)，最大限度地發(fā)揮影像組學(xué)預(yù)測(cè)模型的潛力。另一方面，單中心研究及采集圖像人員的主觀性也會(huì)影響標(biāo)準(zhǔn)化圖像的獲取。②感興趣區(qū)域（region of interest，ROI）的分割：此步驟決定了后續(xù)影像組學(xué)特征數(shù)據(jù)的空間范圍[7]，運(yùn)用手動(dòng)、自動(dòng)或半自動(dòng)分割方法將圖像中ROI與其他組織分離，以便能夠準(zhǔn)確地獲得腫塊的邊界。手動(dòng)分割的優(yōu)點(diǎn)是準(zhǔn)確度高，尤其對(duì)于分割邊界清晰但形態(tài)不規(guī)則的腫瘤，但對(duì)于邊界模糊的腫瘤因操作者的主觀性會(huì)導(dǎo)致出現(xiàn)主觀差異。缺點(diǎn)是耗費(fèi)大量時(shí)間與人力，不利于大數(shù)據(jù)庫(kù)的分析推廣。分割方法目前常見(jiàn)的有區(qū)域生長(zhǎng)法、圖形切割法、蛇形算法和水平集法等。不同的范圍與條件要運(yùn)用不同的分割方法，因此通用分割方法的研究仍是目前需要攻克的主要難題。隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)及分割算法的不斷進(jìn)步與完善，全自動(dòng)分割必然會(huì)代替手動(dòng)分割，成為圖像分割的主要手段[8]。③特征數(shù)據(jù)的提取和降維：特征提取是影像組學(xué)的核心部分，要提取最有意義的圖像特征，例如用于疾病良惡性的鑒別、腫瘤分期及預(yù)后的預(yù)測(cè)等。特征一般包括強(qiáng)度特征、形態(tài)特征、紋理特征和小波特征[9]。其中紋理特征因與腫瘤異質(zhì)性有關(guān)而在近幾年應(yīng)用最廣泛，它主要包含光譜特征的紋理、形態(tài)特征的紋理和最常用的基于灰度共生矩陣的紋理。影像組學(xué)可以提取的特征數(shù)據(jù)量十分龐大，為了避免過(guò)度擬合，應(yīng)采取降維的方法來(lái)提高后續(xù)研究的精確度。常用的降維方式主要有Fisher判別、帶懲罰項(xiàng)回歸分析和主成分分析方法等，得到的數(shù)據(jù)具有冗余度低和重復(fù)性高的優(yōu)點(diǎn)。④模型的建立：影像組學(xué)模型包括病灶的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)的信息，借此來(lái)為疾病的診斷、治療和預(yù)后提供有用的信息。模型的建立和訓(xùn)練常使用隨機(jī)森林算法、支持向量機(jī)、偏最小二乘回歸法、Boost算法和Logistic回歸判別分析方法等，其中隨機(jī)森林算法和支持向量機(jī)因具有更精密的特點(diǎn)在近幾年成為研究熱點(diǎn)。

2 影像組學(xué)在前列腺癌中的應(yīng)用

2.1 腫瘤的診斷與鑒別診斷

影像組學(xué)在PCa的診斷及鑒別診斷中表現(xiàn)出重要優(yōu)勢(shì)。Li M等[10]收集了381例臨床可疑PCa患者的數(shù)據(jù)資料和雙參數(shù)MRI影像組學(xué)特征，建立了3個(gè)預(yù)測(cè)模型，結(jié)果顯示影像組學(xué)模型和臨床-影像組學(xué)聯(lián)合模型的受試者工作特性的曲線下面積（area under curve，AUC）值均為0.98，對(duì)PCa的診斷效能均明顯高于臨床模型（AUC=0.79）。Qi Y等[11]建立多參數(shù)MRI圖像影像組學(xué)模型，該模型可能對(duì)前列腺特異性抗原（prostate specific antigen，PSA）水平在4～10 ng/mL的PCa患者有一定預(yù)測(cè)價(jià)值，并運(yùn)用多元Logistic回歸方法建立聯(lián)合模型[包括影像組學(xué)特征、年齡、PSA值和前列腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（prostate imaging reporting and data system，PI-RADS）評(píng)分]，它在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集上的AUC值分別為0.956和0.933，比臨床-影像組學(xué)模型多識(shí)別約18.4%陰性PCa患者，幫助臨床減少不必要的活檢。Merisaari H等[12]研究表明，前列腺M(fèi)RI彌散加權(quán)成像（diffusionweighted imaging，DWI）的表面積體積比和角部探測(cè)器影像組學(xué)特征在PCa的定性中具有高代表性和重復(fù)性，能較好地對(duì)臨床有意義和無(wú)意義的PCa進(jìn)行分類。Bagher-Ebadian H等[13]提取多參數(shù)MRI T2加權(quán)成像（T2weighted imaging，T2WI）序列和表觀擴(kuò)散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）序列的影像組學(xué)信息與自適應(yīng)模型相結(jié)合，在檢測(cè)PCa患者前列腺內(nèi)病變方面顯示出高性能。Wildeboer RR等[14]通過(guò)機(jī)器學(xué)習(xí)將B型超聲、剪切波彈性成像和對(duì)比增強(qiáng)超聲的影像組學(xué)結(jié)合起來(lái)，通過(guò)隨機(jī)森林算法來(lái)定位前列腺中惡性區(qū)域，結(jié)果顯示多參數(shù)超聲比單一超聲模式顯示出更高的PCa定位能力。Gong L等[15]經(jīng)過(guò)特征選擇發(fā)現(xiàn)多數(shù)的關(guān)鍵特征是紋理特征，如大面積低灰度強(qiáng)調(diào)、區(qū)域變異和簇狀突起，這些特征可能反映了腫瘤的異質(zhì)性和侵襲性；研究發(fā)現(xiàn)，基于雙參數(shù)MRI的影像組學(xué)技術(shù)可以在術(shù)前無(wú)創(chuàng)性地識(shí)別高級(jí)別PCa，有助于PCa的個(gè)體化診斷。

2.2 腫瘤的格里森分級(jí)與侵襲性預(yù)測(cè)

格里森量表（Gleason score，GS）評(píng)分是PCa的組織學(xué)預(yù)后因素和治療決策的依據(jù)，TRUS引導(dǎo)下活檢往往會(huì)錯(cuò)估PCa的GS分級(jí)，而低度惡性（GS評(píng)分≤7）與高度惡性（GS評(píng)分>7）PCa治療方案差異較大。近年來(lái)影像組學(xué)在研究PCa的GS分級(jí)預(yù)測(cè)上有一定進(jìn)展。Toivonen J等[16]提取T2WI、高b值DWI和T2映射的影像組學(xué)特征來(lái)區(qū)分GS評(píng)分3+3和>3+3的前列腺腫瘤并進(jìn)行驗(yàn)證，結(jié)果表明DWI紋理特征分析、單指數(shù)模型和峰度模型后處理及T2WI對(duì)PCa的GS評(píng)分具有較好的分類性能，研究顯示基于灰度共生矩陣、Gabor變換和Zernike矩是最有效的紋理特征。影像組學(xué)方法還提供了一種非侵入性的解決方案，可以在基因水平上評(píng)估腫瘤生物學(xué)（例如侵襲性）。Osman SOS等[17]分析了342例PCa患者的CT影像組學(xué)特征，探討其在PCa危險(xiǎn)分層中的作用，結(jié)果顯示所開(kāi)發(fā)的分類器區(qū)分PCa低危險(xiǎn)組和高危險(xiǎn)組AUC值是0.96，區(qū)分低危險(xiǎn)組和中危險(xiǎn)組AUC值是1.00；區(qū)分GS 3+4和GS 4+3的AUC值為0.98，具有較高的特異度和靈敏度，證實(shí)了CT影像組學(xué)特征可以以非侵入性的方式預(yù)測(cè)PCa侵襲性。Liu B等[18]結(jié)合影像組學(xué)和機(jī)器學(xué)習(xí)分析原始動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI圖像的第一和最強(qiáng)時(shí)相，聯(lián)合分析顯示其可以無(wú)創(chuàng)、準(zhǔn)確和自動(dòng)地預(yù)測(cè)PCa的侵襲性。Min X等[19]運(yùn)用多參數(shù)MRI的影像組學(xué)特征鑒別臨床有意義和無(wú)意義PCa，研究顯示影像組學(xué)特征在訓(xùn)練隊(duì)列中的AUC值、靈敏度和特異度分別為0.872、0.883和0.753，在測(cè)試隊(duì)列中分別為0.823、0.841和0.727，差異均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。Cuocolo R等[20]從ADC圖中提取了影像組學(xué)的形狀特征，研究證實(shí)被定義為表面積與體積比的參數(shù)是PCa的強(qiáng)獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。Bleker J等[21]基于T2WI和DWI的影像組學(xué)方法，使用自動(dòng)固定的感興趣體積可以量化臨床顯著外周帶PCa病變的表型，這是傳統(tǒng)視覺(jué)評(píng)估在診斷臨床顯著外周帶PCa病變方面的一個(gè)有價(jià)值的補(bǔ)充。早期、準(zhǔn)確地檢測(cè)有臨床意義的PCa對(duì)于及時(shí)治療和改善患者預(yù)后非常重要[22]。

2.3 腫瘤的骨轉(zhuǎn)移評(píng)估

骨轉(zhuǎn)移是PCa最常見(jiàn)的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，預(yù)計(jì)骨轉(zhuǎn)移瘤患者的存活期低于5年，因此提高預(yù)測(cè)骨轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確率是今后的發(fā)展目標(biāo)。Wang Y等[23]研究顯示基于多參數(shù)MRI的紋理特征是預(yù)測(cè)PCa骨轉(zhuǎn)移的重要指標(biāo)，而且f-PSA水平和GS評(píng)分結(jié)合基于MRI的紋理特征可以進(jìn)一步提高預(yù)測(cè)性能。Acar E等[24]分析了75例既往診斷為PCa并有骨轉(zhuǎn)移的患者治療后的68Ga-PSMA PET/CT圖像，對(duì)CT圖像有PSMA表達(dá)的轉(zhuǎn)移灶和無(wú)PSMA表達(dá)的完全反應(yīng)的硬化灶進(jìn)行紋理分析。結(jié)果顯示，35個(gè)影像組學(xué)特征中有28個(gè)在兩組之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中灰度區(qū)域長(zhǎng)矩陣_短區(qū)高灰度級(jí)因子和基于直方圖的峰度是鑒別轉(zhuǎn)移性和完全反映硬化性病變的最重要參數(shù)。加權(quán)KNN方法因具有最高的精度和AUC，被選為最佳模型。Zhang W等[25]將多參數(shù)MRI圖像的影像組學(xué)特征和獨(dú)立的臨床危險(xiǎn)因素結(jié)合起來(lái)構(gòu)建了影像組學(xué)諾模圖用于預(yù)測(cè)新診斷的PCa患者的骨轉(zhuǎn)移，結(jié)果顯示所構(gòu)建的諾模圖在骨髓個(gè)體化預(yù)測(cè)中具有較大的臨床應(yīng)用潛力。

2.4 腫瘤的治療效果及預(yù)后評(píng)價(jià)

影像組學(xué)在PCa的治療及預(yù)后方面也顯示出一定價(jià)值。Zhang G等[26]研究表明，基于MP-MRI的影像組學(xué)模型對(duì)PCa從活檢到前列腺癌根治術(shù)（radical prostatectomy，RP）的升級(jí)有潛在的預(yù)測(cè)價(jià)值。結(jié)合影像組學(xué)特征、臨床分期和從活檢到RP時(shí)間的聯(lián)合模型對(duì)PCa從活檢到RP升級(jí)的預(yù)測(cè)優(yōu)于臨床模型和影像組學(xué)模型。Ma S等[27]研究表明，基于T2WI的PCa分期影像組學(xué)征象所構(gòu)建的模型在訓(xùn)練數(shù)據(jù)集和驗(yàn)證數(shù)據(jù)集的AUC分別為0.906和0.821，顯示了預(yù)測(cè)PCa包膜外擴(kuò)散狀態(tài)的特異概率的潛力，有助于術(shù)前對(duì)PCa患者的個(gè)體化預(yù)測(cè)。Brunese L等[28]提取PCa MRI影像組學(xué)形態(tài)特征Minor Axis Length、Majoraxis Length、Maximum2DDiameter Column、Maximum2DDiameter Slice，建立形式化模型用于預(yù)測(cè)手術(shù)治療結(jié)果，取得了良好的效果。Bourbonne V等[29]回顧性選擇復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高的PCa患者，從T2WI和ADC序列描繪的腫瘤中提取影像組學(xué)特征，結(jié)果顯示ADC的一個(gè)特征[短區(qū)優(yōu)勢(shì)灰度級(jí)區(qū)域大小矩陣（short zone emphasis-grey level size zone matrix，SZEGLSZM）]在預(yù)測(cè)前列腺切除術(shù)后生化復(fù)發(fā)和無(wú)復(fù)發(fā)生存期表現(xiàn)較好，AUC=0.79，同時(shí)顯示SZEGLSZM值越低，異質(zhì)性腫瘤越多，對(duì)手術(shù)后處理方法有一定指導(dǎo)作用。

3 問(wèn)題與展望

影像組學(xué)因其具有非侵入性及量化的研究特點(diǎn)而備受關(guān)注，但它是一個(gè)發(fā)展尚不完善的全新研究領(lǐng)域，因此還有許多關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題有待進(jìn)一步探索。第一，病例數(shù)據(jù)來(lái)源單一且病例數(shù)較少，設(shè)備選擇及圖像采集參數(shù)設(shè)置沒(méi)有一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)化的規(guī)范，很大程度地影響了研究結(jié)果。今后需要制定統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)來(lái)多中心合作研究，以提高研究結(jié)果的準(zhǔn)確度。第二，ROI分割是影像組學(xué)研究過(guò)程中的關(guān)鍵步驟，目前圖像分割方法參差不齊，手動(dòng)分割受操作者主觀影響較大且效率較低，今后需要實(shí)現(xiàn)全自動(dòng)分割方法來(lái)提高精確度及操作效率。隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)、影像設(shè)備和大數(shù)據(jù)分析的不斷進(jìn)步與發(fā)展，未來(lái)影像組學(xué)可能成為醫(yī)療領(lǐng)域的重要發(fā)展方向，具有潛在的應(yīng)用前景。