陸宏偉 任一凡 陸雨暄

(1.西安交通大學第二附屬醫(yī)院普通外科，陜西 西安 710004；2.西安交通大學醫(yī)學院·宗濂書院，陜西 西安 710069)

肝膽胰腫瘤手術(shù)由于操作復(fù)雜、涉及重要脈管系統(tǒng)及臟器較多、手術(shù)時間長、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率高，一直是肝膽外科手術(shù)操作中的難點。但由于病變樣本術(shù)前難以獲取，病理學診斷在臨床實際中存在確診率低等困難，因此肝膽胰腫瘤的診斷往往依賴于影像學。然而從影像學上對肝膽胰腫瘤和IgG4相關(guān)疾病(IgG4-related disease，IgG4-RD)的鑒別是非常困難的，因此常常導致外科醫(yī)生因IgG4相關(guān)疾病實施了根治性甚至擴大根治性手術(shù)。近年來，IgG4相關(guān)肝膽胰疾病的報道大幅增多，筆者所在科室近一年來IgG4相關(guān)肝膽胰疾病的發(fā)病率也明顯提升，因此提醒廣大肝膽外科醫(yī)生應(yīng)提高警惕，避免誤入陷阱。

1 肝膽外科醫(yī)生不能忽視的免疫疾病—IgG4相關(guān)肝膽胰損傷

IgG4相關(guān)疾病是一類根據(jù)組織病理學改變而新定義的，可引起多個器官纖維化的全身性炎性疾病，它以彌漫性或局灶性器官腫大為主要臨床表現(xiàn)，伴或不伴血清IgG4水平升高。典型病理學特征為淋巴細胞浸潤、席紋狀纖維化、閉塞性靜脈炎及IgG4陽性漿細胞增多，臨床中應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療有效的一組組織學分類疾病[1-2]。IgG4-RD于2003年首次被提出，主要表現(xiàn)為自身免疫性胰腺炎。隨后發(fā)現(xiàn)其他相關(guān)器官如膽管、腹膜和腎臟等亦可出現(xiàn)與胰腺類似的病理學改變[3]。IgG4相關(guān)肝膽胰疾病是IgG4相關(guān)疾病多器官纖維化炎性疾病的一部分，除IgG4相關(guān)自身免疫性胰腺炎外，還包括了IgG4相關(guān)硬化性膽管炎和IgG4相關(guān)肝臟病變。IgG4相關(guān)肝膽胰疾病占到了IgG4-RD的31%，是此類疾病最常受累的部位[4-5]。對于肝膽胰?？漆t(yī)生而言，系統(tǒng)掌握IgG4相關(guān)肝膽胰疾病診斷和治療，是未來臨床工作中避免誤診、漏診的關(guān)鍵所在。

臨床診斷多采用IgG4特異性實驗室檢查及組織病理學檢查，同時結(jié)合?？浦贫ǖ奶禺愋云鞴偈芾墼\斷標準，在排除其他可能的良惡性疾病的基礎(chǔ)上，聯(lián)合診斷明確IgG4相關(guān)肝膽胰疾病的發(fā)生[6]。診斷難點主要在于，IgG4在血清中檢出并不能特異性確診IgG4-RD。同時，此類疾病引起的組織纖維化、占位性病變的形成在影像學檢查中難以與腫瘤性疾病鑒別，增加了確診的難度。因此，筆者認為系統(tǒng)總結(jié)IgG4相關(guān)肝膽胰疾病的特征，進而探索新型診斷標志物將有益于提高診斷的敏感度和特異度，對及時的治療及減輕組織損傷起到關(guān)鍵性的作用。為了系統(tǒng)全面的了解IgG4相關(guān)肝膽胰疾病的現(xiàn)況，提高臨床醫(yī)生對IgG4相關(guān)肝膽胰疾病的敏感性，我們對此類疾病目前的診療標準進行總結(jié)，并對其相關(guān)的研究進展進行述評。

2 IgG4相關(guān)自身免疫性胰腺炎(IgG4-relatedautoimmunepancreatitis，IgG4-AIP)

2.1 臨床特點 胰腺是IgG4-RD中第一個被發(fā)現(xiàn)累及的器官，IgG4-AIP又稱為I型自身免疫性慢性胰腺炎，其好發(fā)于中老年男性人群，主要臨床表現(xiàn)是由于彌漫性胰腺增大及胰管狹窄并累及膽管狹窄造成的無痛性黃疸(少部分患者伴有慢性上腹痛)，高血糖、脂肪瀉和體重下降等慢性胰腺功能不全的表現(xiàn)[7]。IgG4-AIP主要臨床表現(xiàn)癥狀還是以非特異性的慢性胰腺炎為主，這也是此類疾病初診容易誤診或漏診的原因。

2.2 實驗室檢查 超過50%的IgG4-AIP患者實驗室檢查可發(fā)現(xiàn)IgG4水平較正常水平升高，尤其在亞洲患者當中，血清IgG4水平主要與受累器官數(shù)目及器官損傷程度相關(guān)[8]。但是通過檢測IgG4水平來評估疾病的活動程度仍然缺乏靈敏度，只有極少數(shù)患者IgG4血清水平與AIP疾病的活動度呈線性相關(guān)。其他相關(guān)免疫學檢查中發(fā)現(xiàn)，IgG4-AIP患者中有35%～55%的人IgE水平異常，同時伴有外周嗜酸性粒細胞的增多，這也被公認為IgG4-RD的常見實驗室檢查證據(jù)[9]。另外，IgG4-RD均存在血沉中度增高，如有腹膜后或主動脈累及的話，可伴有血CRP升高。低補體血癥也普遍存在于IgG4-RD，糖皮質(zhì)激素治療后補體可恢復(fù)正常，因此，補體也被認為與疾病的活動程度相關(guān)。

2.3 影像學檢查 上腹部彩超檢查可以發(fā)現(xiàn)纖維化胰腺形態(tài)的改變或檢出胰外腫物，有助于鑒別膽道梗阻的原因。在腹部CT或MRI下，IgG4-AIP常常表現(xiàn)為胰腺彌漫性增大，伴延遲強化，有時可出現(xiàn)胰周低密度環(huán)；胰腺薄片狀結(jié)構(gòu)紊亂或消失等征象。磁共振胰膽管造影或逆行胰膽管造影可表現(xiàn)為胰管節(jié)段性狹窄，AIP胰管狹窄常常累及全段胰管的大部分節(jié)段，而胰腺腫瘤往往導致上端胰管擴張[10]，因此可通過此影像學表現(xiàn)對AIP和胰腺腫瘤加以甄別。筆者認為，影像學證據(jù)應(yīng)是實驗室檢查發(fā)現(xiàn)異常后進一步明確診斷的佐證，為進一步的提出組織病理學檢查提供證據(jù)。

2.4 診斷標準 IgG4-RD均采用臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、影像學檢查及病理學檢查來綜合診斷。IgG4-AIP目前最常采用的診斷標準是2018年確定的AIP國際共識診斷標準(ICDC)[11]。一般認為，臨床中出現(xiàn)了慢性胰腺炎的臨床表現(xiàn)；血清中檢出IgG4水平升高；CT顯示胰腺彌漫性增大，同時胰管逆行造影顯示長段(>1/3)主胰管不規(guī)則狹窄，不伴有遠端擴張；病理學檢查發(fā)現(xiàn)IgG4-RD特征性的淋巴細胞和IgG4陽性漿細胞浸潤，IgG4+/IgG+>40%是診斷的必要條件。根據(jù)以上檢查證據(jù)，同時糖皮質(zhì)激素治療有效，可基本明確IgG4-AIP的診斷。

3 IgG4相關(guān)硬化性膽管炎(IgG4-relatedsclerosing cholangitis，IgG4-SC)

3.1 臨床特點 IgG4-SC是以膽管壁IgG4陽性漿細胞浸潤和膽管纖維化為特征的一種慢性硬化性膽管炎，其中約90%的患者同時合并IgG4-AIP[12]。IgG4-SC因為主要累及膽總管部分，臨床癥狀多為無痛性進行性加重的黃疸，后期可出現(xiàn)膽管癌典型征象-陶土樣糞便。因為常常和IgG4-AIP伴發(fā)，因此患者多合并胰腺內(nèi)分泌和外分泌功能異常如糖尿病，脂肪瀉和慢性營養(yǎng)不良等[13]。

3.2 輔助檢查 IgG4-SC雖然臨床表現(xiàn)很難與膽管惡性腫瘤相區(qū)分，但是超聲內(nèi)鏡下IgG4-SC受累部位表現(xiàn)為膽管全層彌漫性、對稱性增厚，其內(nèi)外壁光滑且回聲均勻，同時非狹窄節(jié)段膽管壁也有增厚。而膽管癌在超聲內(nèi)鏡下表現(xiàn)為受累膽管局部的狹窄、增厚和破損；而非受累部分的膽管無明顯異常。IgG4-SC在MR下的特征性表現(xiàn)多為連續(xù)性膽管受累，膽總管管壁厚度>2.5 mm，而且因為此類疾病是系統(tǒng)性疾病，因此膽囊、胰腺、腎臟常常相伴受累[14]。大部分IgG4-SC患者都合并IgG4-AIP，因此這類患者血清學檢查結(jié)果基本類似。有對于合并IgG4-AIP的患者，如有硬化性膽管炎影像學表現(xiàn)及血清IgG4升高，即可診斷IgG4-SC；若臨床表現(xiàn)不典型，可考慮行組織學檢查。若無胰腺或其他器官病變，則必須通過活檢才可明確診[15]。與IgG4-AIP相同，診斷IgG4-SC也對糖皮質(zhì)激素治療敏感，這也是區(qū)別診斷IgG4-SC和膽管惡性腫瘤的方法之一。

3.3 診斷標準 2020年最新版IgG4-SC診斷標準確定以下6點為確診的重要參考。①影像學檢查發(fā)現(xiàn)多階段、全層累及和對稱性增厚的膽管狹窄。②血清中IgG4水平≥1.35 g/L。③組織學檢出IgG4-RD特征性征象。④常常合并IgG4-AIP和肝臟的損傷。⑤糖皮質(zhì)激素治療有效[16]。筆者認為，在接診初期影像學檢查可疑自身免疫性膽管炎的情況下，應(yīng)聯(lián)合血清學檢查以提高檢出率。

4 IgG4相關(guān)肝病(IgG4-relatedliverdisease，IgG4-LD)

4.1 臨床特點 IgG4-RD累及肝臟所導致的非膽管病變，統(tǒng)稱為IgG4相關(guān)肝病。其主要表現(xiàn)為肝臟實質(zhì)中的炎性腫塊或肝細胞匯管區(qū)炎癥，前者以淋巴漿細胞型炎性假瘤為主，幾乎均伴有IgG4-SC，與其他肝臟良惡性腫瘤相鑒別是本疾病的重點和難點[17-18]。目前臨床上將IgG4相關(guān)肝病分為兩型，分別為，IgG4相關(guān)自身免疫性肝炎(IgG4-relatedauto-immunehepatitis，IgG4-AIH)及IgG4相關(guān)肝病。IgG4相關(guān)肝臟病變可無明顯臨床表現(xiàn)，嚴重的患者可表現(xiàn)為乏力、食欲下降、惡心、嘔吐、皮膚鞏膜黃染、瘙癢等慢性肝炎急性期表現(xiàn)。其表現(xiàn)為一般的肝臟損傷癥狀，特異性低，發(fā)病初期常常誤診。

4.2 輔助檢查和診斷標準 近期有學者發(fā)現(xiàn)，3.3%的IgG4-AIH患者血清及組織中IgG4升髙，組織病理學檢查顯示匯管區(qū)IgG4陽性漿細胞數(shù)>5個/HPF，同時IgG4-AIH患者對糖皮質(zhì)激素沖擊療法應(yīng)答更快且維持緩解更久，這些表現(xiàn)都是區(qū)別于普通型AIH的地方[19]。但目前報道的IgG4相關(guān)AIH病例只有肝臟炎性假瘤這種非特異性影像學檢查結(jié)果，以及組織病理學檢查提示IgG4沉積于匯管區(qū)，缺乏其他IgG4-RD的主要影像學和組織學特點，因此，仍需進一步研究才能確定此類疾病是否屬于IgG4-RD的范疇[20]。筆者認為，應(yīng)通過肝臟影像學和組織病理學提示IgG4浸潤，聯(lián)合肝臟損傷的全身癥狀，以及常伴有的膽管和胰腺累及(>90%)，可高度懷疑IgG4-AIH。此時可考慮應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療，療效確切是提高檢出率的有理證據(jù)。但是，IgG4-LD作為AIH的一種特殊病理學亞型，亦或是作為IgG4-RD系統(tǒng)性疾病的肝臟累及表現(xiàn)，仍需要各位專家的進一步總結(jié)和探討。

5 IgG4相關(guān)肝膽胰疾病的新型診斷標志物

隨著對IgG4-RD發(fā)病機制的深入了解，現(xiàn)已基本明確免疫功能紊亂所導致的IgG4異常沉積造成器官損傷的發(fā)病原因。雖然一些基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)了可能具有臨床指導價值的血清學和細胞學生物標志物，但是這些新型診斷標志物還有待于大規(guī)模臨床研究的證實。

5.1 血清學診斷標志物 有學者總結(jié)出，血清IgG4/IgG>10%或者是IgG1/IgG4>24%可以用來預(yù)測IgG4-RD的發(fā)生，該項指標的敏感度達到94%，特異度達到99%[21]。另外，Zhang等[22]研究人員選取了54例未治療IgG4-RD患者和57例健康對照人群的血清，并通過流式細胞術(shù)、酶聯(lián)免疫吸附測定及相關(guān)性分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，IgG4-RD患者外周血CD4+CXCR5-PD-1+外周血T輔助細胞(Tph樣細胞)百分比明顯高于健康對照組人群(2.27%±1.99%vs1.12%±0.98%，P<0.001)。IgG4-RD合并臟器病變患者外周血Tph樣細胞水平高于未合并臟器病變患者(2.69%±1.99%vs1.23%±0.93%，P=0.003)。因此認為，Tph樣細胞與血清IgG、IgG4和外周漿母細胞水平相關(guān)，有望成為疾病活動監(jiān)測的生物標志物。

5.2 細胞學診斷標志物 Anand教授的團隊最近開發(fā)了糖型免疫測定法，這是一種流線型抗體捕獲載玻片陣列方法，可直接測定捕獲的血清糖蛋白(包括IgG)的N-聚糖。這種方法只需要幾微升血清，并采用簡化的處理方案，在分析前不需要純化或糖基修飾等步驟。在該方法中，抗體捕獲的糖蛋白經(jīng)肽N-糖苷酶F(PNGase F)處理后釋放N-糖鏈，用于MALDI成像質(zhì)譜(IMS)檢測。由于已有報道顯示，大量的肝纖維化和肝硬化患者中IgG的N-鏈接聚糖發(fā)生改變，因此本文利用這種新方法檢測了106例活檢證實的肝纖維化患者血清中總IgG水平，以及此前從未檢測過的IgG1、IgG2、IgG3和IgG4的糖基化。根據(jù)患者肝臟纖維化程度進行合理分組并分析，觀察到幾個主要的糖基化改變，根據(jù)結(jié)果將患者分為無纖維化(敏感性為92%，特異性為90%)、早期纖維化(敏感性為84%，特異性為90%)或顯著纖維化(敏感性為94%，特異性為90%)。此方法特異性高，且能對IgG4相關(guān)肝纖維化的預(yù)后進行指導作用[23]。

5.3 其他診斷 標志物更新的研究表明，流式細胞術(shù)、第二代基因測序技術(shù)以及基因表達分析技術(shù)能夠在IgG4-RD患者血清中或病變的組織器官中分離出疾病特異性的淋巴細胞[24]。例如在血清IgG4水平正常的IgG4-RD患者血清中，特異性的CD19-CD20-以及CD27+漿母細胞數(shù)目明顯增加[25]。此類亞型的淋巴細胞可以協(xié)助檢出IgG4水平正常的IgG4導致的肝膽胰組織纖維化發(fā)生，有助于更早的明確IgG4相關(guān)肝膽胰疾病，一方面指導臨床治療，提高診斷的靈敏度，避免誤診導致的器官不可逆的改變；另一方面能夠在早期判斷疾病的預(yù)后情況。

其他關(guān)于IgG4-RD診斷標志物的研究重要集中于各種細胞因子，B淋巴細胞活化因子(Bcell-activatingfactor，BAFF)等。白細胞介素-35(IL-35)、IL-33和BAFF等協(xié)調(diào)分泌的炎性細胞因子，如IL-10，是目前較為可靠的IgG4-AIP的生物標志物[26]。在IgG4-AIP和IgG4-SC中，這些細胞因子的釋放參與了淋巴效應(yīng)細胞的募集，是形成以導管為中心的炎癥反應(yīng)和靜脈炎的關(guān)鍵因素。其實還有很多的相似細胞因子已經(jīng)被予以關(guān)注，越來越多的IgG4相關(guān)肝膽胰疾病的新型生物標志物被檢測和應(yīng)用。我們認為，應(yīng)對近期重點關(guān)注的一些診斷價值高的生物標志物予以系統(tǒng)的歸納和評分，使得在患者入院后可以盡快的根據(jù)病變器官、損傷類型、病程長短以及基礎(chǔ)檢查結(jié)果等為依據(jù)，選擇合適的生物標志物組套，早期進行實驗室檢查并明確可能發(fā)生的IgG4-RD。

6 IgG4相關(guān)肝膽胰疾病的治療方案

IgG4-RD是一類發(fā)病異質(zhì)性很大的疾病，有的患者僅表現(xiàn)為實驗室和影像學檢查的異常，器官受累較輕且具有自限性，在度過急性期后常自愈。而另一部分患者往往發(fā)生永久性器官功能障礙，不可逆的組織纖維化并危及生命。于IgG4-AIP而言，僅是存在血清淀粉酶和IgG4升高，無明顯臨床表現(xiàn)的患者，應(yīng)以嚴密隨訪觀察為主。而發(fā)生梗阻性黃疸、腹痛、腰背痛，或有癥狀的胰腺外病變的患者，往往提示預(yù)后不良，是規(guī)范化治療的適應(yīng)癥。對于IgG4-SC而言，由于該病可在數(shù)月內(nèi)進展至終末期肝病，因此一經(jīng)確診需及時給予治療[27]。

6.1 一線治療方案 糖皮質(zhì)激素目前為IgG4-RD的一線治療用藥。IgG4相關(guān)肝膽胰疾病的常用初治方案為口服醋酸潑尼松龍6 mg/kg-1·d-1或30～40 mg/d治療2～6周，在3～6個月內(nèi)減量至 5 mg/d。90%以上的患者應(yīng)用激素2～4周后可出現(xiàn)臨床癥狀緩解，表現(xiàn)為臨床癥狀消失，血清IgG4水平降低，器官功能改善；影像學下，胰腺或肝臟的腫脹和腫塊縮小，造影可見胰管和膽管的狹窄程度較前改善[28]。但是，對于IgG4相關(guān)肝膽胰疾病的維持治療方案目前尚存在爭議，亞洲學者多主張用潑尼松龍2.5～5 mg/d維持治療3年以上，而部分歐美研究者則建議在激素治療3個月內(nèi)停藥[29]。

也有研究表明，長期維持治療可明顯減少IgG4-AIP復(fù)發(fā)，但長時間的激素治療可能增加骨質(zhì)疏松、糖尿病和感染的風險；聯(lián)合應(yīng)用其他免疫抑制劑如硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯及甲氨蝶呤等有助于提高激素的療效并協(xié)助激素減量[30]。因此，糖皮質(zhì)激素最佳維持時間和維持劑量有待進一步研究。筆者認為，應(yīng)根據(jù)入院患者的器官具體受累程度、是否伴有多發(fā)性系統(tǒng)疾病、血清水平及影像學檢查結(jié)果綜合判斷，聯(lián)合初次用藥后患者緩解的情況，制定個體化的用藥方案，才是將療效和副作用有效權(quán)衡的關(guān)鍵。這也是我們目前所倡導的精準醫(yī)學理念的又一體現(xiàn)。

6.2 二線治療方案 利妥昔單抗目前已經(jīng)被證實療效確切，用于難治性(糖皮質(zhì)激素不敏感型)以及復(fù)發(fā)的IgG4相關(guān)肝膽胰疾病。其常用劑量推薦為：一共使用2次，每次1 g，中間間隔15日；每周1次375 mg/m2連用4次(療程共1月)?，F(xiàn)在已經(jīng)有更多的靶向藥物被證實對難治性和復(fù)發(fā)型IgG4相關(guān)肝膽胰疾病有效，接下來將是進一步的臨床研究證實并推廣。未來關(guān)于此類疾病的精準治療有望逐步替代傳統(tǒng)的激素療法，以期進一步減輕患者的全身副作用。

7 IgG4相關(guān)肝膽胰疾病的基礎(chǔ)研究方向

基礎(chǔ)醫(yī)學研究一直以來扮演著醫(yī)學科學基石的角色，分子生物學和細胞生物學的發(fā)展將醫(yī)學研究從組織器官領(lǐng)域正式帶入肉眼所不能察覺的領(lǐng)域。而這個領(lǐng)域的繁榮，正成就著如今免疫學的日新月異。以往大量原因不明的肝膽胰器官損傷及纖維化疾病，正是在免疫學的研究中，揭開了神秘的面紗。

7.1 IgG4介導的線粒體功能紊亂可能是IgG4-AIP發(fā)病的元兇 IgG4相關(guān)涎腺炎(immunoglobulin G4-related sialadenitis，IgG4-RS)是一種免疫介導的纖維炎性疾病，其發(fā)病機制尚不完全清楚。有研究發(fā)現(xiàn)，IgG4-RS患者頜下腺組織中IL-13和IL-13受體α1(IL-13Rα1)的表達水平以及衰老細胞的數(shù)量顯著增加。IL-13直接誘導SMG-C6細胞衰老，表現(xiàn)為衰老相關(guān)β-半乳糖苷酶(SA-β-gal)活性升高，細胞增殖降低，衰老標志物(p53和p16)和衰老相關(guān)分泌表型IL-1β和IL-6上調(diào)。機制上，IL-13增加了磷酸化信號轉(zhuǎn)導和轉(zhuǎn)錄激活因子6(p-STAT6)和線粒體活性氧(mitochondrial reactive oxygen species，mtROS)的水平，同時降低了線粒體膜電位、ATP水平和超氧化物歧化酶2(SOD2)的表達和活性。而STAT6抑制劑AS1517499或線粒體靶向ROS清除劑MitoTEMPO預(yù)處理可以抑制IL-13誘導的細胞衰老和線粒體功能障礙。也就是說，IL-13通過IgG4-RS中STAT6-SOD2依賴通路，造成線粒體氧化應(yīng)激升高并誘導唾液腺上皮細胞衰老的[31]。

我們課題組前期在關(guān)于急性胰腺炎(Acutepancreatitis，AP)的研究課題中發(fā)現(xiàn)，外源性MFG-E8可以通過作用于胰腺腺泡細胞膜上的整合素受體αvβ3/5，激活FAK-STAT3信號通路，進而改善AP時紊亂的線粒體功能[32]，減輕由線粒體代謝失衡引起的氧化應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激[33]，最終緩解AP造成的胰腺外分泌腺泡細胞損傷[34]。而IL-13可以造成線粒體氧化應(yīng)激損傷加重并誘導IgG4-RS的發(fā)生，這為我們繼續(xù)探索IgG4-AIP的發(fā)病機制提供了寶貴的理論基礎(chǔ)。筆者猜想，是否多種炎癥介質(zhì)引起的IgG4大量沉積于胰腺組織，是造成胰腺細胞線粒體功能額紊亂，進而導致氧化應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等損傷反應(yīng)的始作俑者？帶著這個疑問，我們將在接下來的研究中從免疫學的角度去關(guān)注急性胰腺炎的發(fā)病機制。同樣的，IgG4導致的線粒體形態(tài)和功能破壞，同樣可以解釋IgG4相關(guān)胰腺纖維化的發(fā)病機理。而這些均有待于進一步的實驗驗證。

7.2 IgG4也參與了線粒體損傷引發(fā)的自噬流紊亂 有學者發(fā)現(xiàn)，IgG4不僅介導了線粒體功能的破壞，更參與了線粒體自噬(mitophagy)和細胞自噬流的調(diào)控。在這項研究中作者發(fā)現(xiàn)，IgG4-RS的頜下腺細胞(SMG)超微結(jié)構(gòu)顯示自噬大液泡堆積，纖維束密集，分泌顆粒減少，細胞間隙增寬，線粒體腫脹，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴張。LC3和p62在SMG中表達水平均升高。TNF-α處理可引起人的SMG組織中LC3II和p62水平升高，但聯(lián)合巴菲霉素A1處理將抑制自噬蛋白的表達。TNF-α增加了細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)1/2的磷酸化，U0126抑制ERK1/2可逆轉(zhuǎn)TNF-α誘導的TFEB再分配、溶酶體功能障礙和自噬通量抑制。這些結(jié)果提示TNF-α是通過ERK1/2介導的自噬通量，抑制IgG4-RS腺泡細胞損傷的關(guān)鍵細胞因子[35]。

我們近期關(guān)于急性肝臟損傷的研究亦發(fā)現(xiàn)，肝細胞內(nèi)自噬流紊亂引起的細胞鐵死亡(ferroptosis)可能是多種致病因素造成肝細胞受損的關(guān)鍵因素(尚未發(fā)表)。IgG4所介導的線粒體損傷進而引起的自噬流紊亂，有可能是IgG4所致肝損傷發(fā)病機制的上游信號分子。結(jié)合X的研究結(jié)果我們推測，自身免疫性疾病引起IgG4沉積與肝細胞表面，通過作用于細胞膜受體進而調(diào)控線粒體功能，擾亂正常的自噬流，并引起鐵死亡的發(fā)生，最終造成肝細胞破壞。而IgG4作用于肝細胞膜上的具體受體分子，將是IgG4相關(guān)肝病研究的新靶點，也將是指導IgG4肝病靶向藥物開發(fā)的重要研究課題。

7.3 氧化應(yīng)激可能參與了IgG4引起的器官纖維化 筆者課題組之前關(guān)于慢性胰腺炎的發(fā)病機制研究顯示，多種原因誘發(fā)的人胰腺星狀細胞(Human pancreatic stellate cells，HPSCs)氧化應(yīng)激(活性氧ROS表達增加，MDA升高，細胞總抗氧能力FRAP下降)，可以將靜息狀態(tài)的HPSCs轉(zhuǎn)為活化狀態(tài)。活化的HPSCs會分泌大量細胞外基質(zhì)、膠原-I或膠原-III等。動物實驗證實活化的PSCs引起胰腺組織大量細胞外基質(zhì)沉積，造成胰腺纖維化和慢性胰腺炎[36-37]。IgG4-RD時細胞內(nèi)線粒體氧化應(yīng)激的發(fā)生[31]不僅通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激引起急性細胞損傷[38]，其持續(xù)存在的炎癥狀態(tài)，更可以誘發(fā)氧化應(yīng)激的持續(xù)響應(yīng)。因此我們認為，IgG4所引起的組織器官長期慢性氧化應(yīng)激反應(yīng)，可能是受累器官例如肝臟或胰腺，星狀細胞活化并導致組織纖維化發(fā)生的致病機理。

8 小結(jié)與展望

IgG4相關(guān)肝膽胰疾病是IgG4-RD最常受累的器官，因為發(fā)病率較低且臨床癥狀無特異性，極易在日常的診治工作中被外科醫(yī)生所忽視。因此，明確診斷IgG4相關(guān)肝膽胰疾病是目前臨床中最大的挑戰(zhàn)之一。其難點主要在于和相應(yīng)器官的腫瘤性疾病、其他自身免疫性疾病鑒別。目前臨床中探索的一些IgG4-RD生物標志物對早期明確診斷有幫助作用，而繼續(xù)發(fā)現(xiàn)高敏感度的血清學標志物對于預(yù)防漏診和誤診此類疾病意義重大。治療方面，糖皮質(zhì)激素目前仍是免疫性疾病的一線用藥，而最近一些關(guān)于IgG4-RD的發(fā)病機制研究在逐漸為我們揭開此類疾病神秘的面紗。未來針對IgG4-RD受累組織細胞線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等細胞器的分子靶向藥物的開發(fā)，將是此類疾病明確診斷后進一步高效治療的研究熱點。新型生物制劑的出現(xiàn)也將為IgG4相關(guān)肝膽胰疾病的治療提供新的選擇。