黃孆嬋 李善霞 崔芳榕 蒙艷村

復(fù) 發(fā) 性 流 產(chǎn)（recurrent spontaneous abortion，RSA）以與同一伴侶在妊娠20周之前連續(xù)發(fā)生3次或3次以上的自然流產(chǎn)為臨床特征。發(fā)病率占育齡期婦女妊娠的1%～5%，且RSA患者再次妊娠的成功率只有20%～30%[1]。RSA病因復(fù)雜，其常見病因涉及了遺傳因素、免疫因素、內(nèi)分泌因素、生殖道感染因素、男性因素、生殖道解剖結(jié)構(gòu)異常等多個(gè)方面[2]。約50%的RSA病因不明，多認(rèn)為與免疫異常相關(guān)[3]。近年來相關(guān)研究顯示維生素D除可調(diào)節(jié)體內(nèi)鈣磷平衡外，還作為類固醇激素發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，參與免疫、生殖等系統(tǒng)的生理過程。越來越多證據(jù)表明，維生素D對生殖系統(tǒng)有著重要影響，水平低下容易導(dǎo)致妊娠不良結(jié)局的發(fā)生[4]。臨床上其對復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的影響也逐漸被認(rèn)知[5]。維生素D缺乏的臨床表現(xiàn)與中醫(yī)腎虛證的表現(xiàn)相似，腎為先天之本，主生殖，中醫(yī)認(rèn)為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)多以腎虛為病理基礎(chǔ)，眾多學(xué)者將維生素D缺乏導(dǎo)致的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)與中醫(yī)腎虛證相聯(lián)系，提出了維生素D與中醫(yī)腎臟的生理功能相類似的假說[6]。中醫(yī)補(bǔ)腎治法在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的運(yùn)用中療效可觀，但其具體作用機(jī)制尚未明確。本文將從“腎主生殖”理論內(nèi)涵淺析維生素D缺乏與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的聯(lián)系，為RSA的臨床治療提供新的思路。

1 “腎主生殖”理論與孕育胎兒

腎與生殖的關(guān)系最早被《黃帝內(nèi)經(jīng)》提出，《素問·上古天真論篇》中通過對腎氣充盛與天癸至關(guān)系的描述最先闡釋了女性的受孕機(jī)制“……二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時(shí)下，故有子”。腎氣盛對天癸及其生理作用的正常發(fā)揮起著促進(jìn)作用，腎中精氣的盛衰主宰著人體的發(fā)育與生殖。張錫純亦提出：“男女生育，皆賴腎氣作強(qiáng)，腎旺自能蔭胎也”，《素問·奇病論》云：“胞絡(luò)者，系于腎”，腎為沖任之本，氣血之根，“沖為血?！?，“任主胞胎”，《病機(jī)沙篆》言：“血之源頭在乎腎”?！蹲C治準(zhǔn)繩》云：“心腎者，氣血之母也?！睕_任相互資養(yǎng)，氣血充盛下達(dá)胞宮，經(jīng)帶胎產(chǎn)方能正常產(chǎn)生。

祖國醫(yī)學(xué)中將墮胎或小產(chǎn)≥3次稱為“滑胎”，亦稱“數(shù)墮胎”“屢孕屢墮”。傅青主有言：“夫婦人受孕，本于腎氣之旺也”。腎為主導(dǎo)，腎中精氣充沛，任通沖盛，沖任相資，氣血充足，滋養(yǎng)胞宮，胎孕乃成。妊娠結(jié)局取決于腎氣旺盛與否，腎氣不足則封藏失司，系胎無力而致滑胎；腎陽受損，命門火衰，沖任失于溫養(yǎng)，胞宮虛寒而致胎兒隕墮；《傅青主女科》曰：“大凡婦人之懷妊也，賴腎水以蔭胎，水源不足，則火易沸騰……水火兩病，胎不能固而墮矣”，腎陰不足，虛火內(nèi)擾，熱擾沖任胞宮，或沖任精血虧少，胎結(jié)不實(shí)，致使子宮失于攝精容物。故腎中精氣虧乏，天癸不充，沖任虛衰，胞宮失養(yǎng)，難以攝精成孕或易致胎孕異常，出現(xiàn)如先兆流產(chǎn)、反復(fù)自然流產(chǎn)等胎孕疾患。

2 維生素D與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的關(guān)系

相關(guān)研究表明維生素D水平與妊娠丟失相關(guān)，維生素D水平與妊娠早期流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)關(guān)系[7]。Hou等[8]研究也證實(shí)了正常妊娠的婦女血清25（羥基）D濃度高于妊娠早期流產(chǎn)的婦女，維生素D不僅可以調(diào)控活化T細(xì)胞，促進(jìn)Th1向Th2型細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，抑制炎癥反應(yīng)，保護(hù)胎兒免受母體Th1細(xì)胞促炎反應(yīng)的攻擊，而且可以增加抗炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，抑制促炎細(xì)胞因子的生成[9]。Ji等[10]研究發(fā)現(xiàn)，1，25（OH）2D3缺乏會(huì)導(dǎo)致IL-4、IL-5、IL-10、IL-13抗炎細(xì)胞因子減少及IL-2，IL-I6，IFN-γ和TNF-α促炎細(xì)胞因子增加，從而誘導(dǎo)母胎界面的炎性反應(yīng)導(dǎo)致RSA。Ota等[11]對133名美國RSA婦女進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)維生素D水平不足的RSA患者抗磷脂抗體（APA）、總抗核抗原抗體、抗單鏈DNA抗體（抗ssDNA）和甲狀腺過氧化物酶抗體（TPO抗體）陽性的比率更高。Cyprian等[12]發(fā)現(xiàn)維生素D通過抑制APA誘導(dǎo)的細(xì)胞因子表達(dá)，從而預(yù)防RSA抗磷脂綜合征的發(fā)生。有學(xué)者提出維生素D通過誘導(dǎo)B細(xì)胞凋亡及抑制B細(xì)胞增殖而實(shí)現(xiàn)調(diào)控自身抗體，若維生素D缺乏則誘導(dǎo)B細(xì)胞過度活化，自身抗體水平增加，進(jìn)而影響妊娠[13]。亦有研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞HOX基因的表達(dá)受維生素D調(diào)控[14]。而且骨化三醇（維生素D最重要的活性代謝產(chǎn)物）和維生素D受體形成的復(fù)合物與HOXA10調(diào)控區(qū)域的維生素D反應(yīng)元件的相互作用可增強(qiáng)HOXA10基因表達(dá)，提高子宮內(nèi)膜容受性[15]。綜上，維生素D可通過促進(jìn)Th1向Th2型細(xì)胞轉(zhuǎn)化、調(diào)控炎性細(xì)胞因子、調(diào)節(jié)自身免疫抗體水平、提高子宮內(nèi)膜容受性等途徑改善母胎免疫耐受，從而促進(jìn)妊娠。

3 維生素D與“腎主生殖”的聯(lián)系

現(xiàn)代研究表明維生素D缺乏以形體羸瘦，腰膝酸軟，骨軟行遲，女子經(jīng)閉，男子精少，老人易于骨折等為臨床主要表現(xiàn)，這與維生素D參與骨代謝密切相關(guān)，也與中醫(yī)腎虛證臨床表現(xiàn)極為相似[16]。故有醫(yī)家提出維生素D可能與中醫(yī)腎藏象相關(guān)的假說[6]?！端貑枴ど瞎盘煺嬲摗分型暾麛⑹隽四I氣及天癸在人類整個(gè)生命過程中的重要作用。腎為先天之本，藏精，主生殖、生長、發(fā)育?！杜平?jīng)綸·引女科集略》云“女之腎脈系于胎，是母之真氣，子之所賴也”。傅青主亦言：“夫婦人受孕，本于腎氣之旺也”?，F(xiàn)代中醫(yī)研究也證明了腎虛是復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的基本病機(jī)，許小鳳等[17]對1 315例早期先兆流產(chǎn)患者進(jìn)行中醫(yī)證型研究，發(fā)現(xiàn)52.8%病患出現(xiàn)了腎虛相關(guān)的臨床癥狀。《女科百問》指出“若妊娠曾受此苦，可預(yù)服杜仲丸”，故補(bǔ)腎論治是防治滑胎之關(guān)鍵。

現(xiàn)代臨床研究顯示，在中醫(yī)理論的指導(dǎo)下，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的治療多在補(bǔ)腎的基礎(chǔ)上辯證加減。趙偉等[18]認(rèn)為該病由腎脾虧虛引起，采用補(bǔ)腎健脾為治療原則可顯著提高保胎成功率?？椎录训萚19]提出RSA患者病機(jī)以腎虛為主，兼夾瘀血阻滯，運(yùn)用補(bǔ)腎活血方治療后可提高RSA患者血清性激素水平，促進(jìn)β-hCG、P分泌，同時(shí)該類中藥可調(diào)節(jié)妊娠相關(guān)激素水平及相關(guān)細(xì)胞因子表型，促進(jìn)母胎免疫耐受維持妊娠[20-21]。近年來多項(xiàng)臨床研究表明補(bǔ)腎中藥可顯著提高RSA患者的妊娠成功率，改善妊娠結(jié)局[22-23]。臨床用藥多選用桑寄生、續(xù)斷、杜仲、菟絲子、阿膠等?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明部分補(bǔ)腎藥的作用與維生素D的功能相似，菟絲子可提高子宮內(nèi)膜容受性，調(diào)控Th1/Th2細(xì)胞因子，促進(jìn)孕激素分泌[24]。李艷青等[25]通過試驗(yàn)推測壽胎丸可能推動(dòng)Th1/Th2細(xì)胞因子的平衡傾向于Th2型發(fā)展，對胚胎形成免疫保護(hù)。中成藥滋腎育胎丸中當(dāng)歸、白術(shù)、菟絲子等補(bǔ)腎益氣藥物可上調(diào)CD4+CD25+Treg細(xì)胞的表達(dá)，從而使母胎免疫耐受得以維系平衡[26]。生地黃可提高卵巢早衰大鼠血清中骨化三醇的水平[27]。陳聰?shù)萚28]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)經(jīng)補(bǔ)腎方藥（左歸丸加減）治療后，鼠腎組織維生素D受體的mRNA及蛋白表達(dá)水平均有所升高。李文等[29-30]等研究發(fā)現(xiàn)淫羊藿苷對衰老大鼠腎臟維生素D受體基因mRNA的表達(dá)有促進(jìn)作用?？梢?，補(bǔ)腎中藥及維生素D對復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的作用有一定的重合性。

維生素D作為類固醇激素在調(diào)節(jié)母胎界面免疫耐受方面發(fā)揮重要作用，其缺乏與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的聯(lián)系越來越得到重視?，F(xiàn)代臨床研究指出，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)女性孕期補(bǔ)充活性維生素D能通過促進(jìn)Th1向Th2型細(xì)胞轉(zhuǎn)化、調(diào)控炎性細(xì)胞因子、調(diào)節(jié)自身免疫抗體水平、提高子宮內(nèi)膜容受性等途徑調(diào)節(jié)母胎界面免疫耐受，提高妊娠率，但其作用機(jī)制的相關(guān)研究較少，仍需更多的基礎(chǔ)研究及臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。雖然現(xiàn)代研究表明補(bǔ)腎藥物與維生素D對復(fù)發(fā)性流產(chǎn)有相似作用，補(bǔ)腎類中藥在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的治療中取得一定療效，但仍存在不足：其對于維生素D缺乏所致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的確切作用靶點(diǎn)、機(jī)制還需進(jìn)一步研究，缺乏現(xiàn)代細(xì)胞分子生物學(xué)及網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)等研究。為此，今后關(guān)于補(bǔ)腎類中藥治療RSA的研究應(yīng)深入探討補(bǔ)腎類藥物治療RSA機(jī)制及各機(jī)制之間的相互聯(lián)系，應(yīng)用現(xiàn)代分子免疫學(xué)、細(xì)胞分子生物學(xué)、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)等對其機(jī)制進(jìn)行多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)、多通路分析；開展多中心、大樣本、隨機(jī)對照的臨床研究，提供循證依據(jù)，為臨床運(yùn)用補(bǔ)腎類中藥治療RSA及深入研究機(jī)理提供循證依據(jù)，促進(jìn)中醫(yī)藥的發(fā)展。