周金龍 綜述，何開華 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院麻醉科，重慶 400016)

高糖血癥是圍手術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)中較常見的血液生化改變，其發(fā)生主要受手術(shù)、藥物、麻醉，以及患者自身情況的影響。此外，高糖血癥直接關(guān)系到患者術(shù)后傷口愈合、康復(fù)和免疫功能變化[1-2]。因此，維持患者圍手術(shù)期血糖穩(wěn)定有利于改善患者預(yù)后[3]。高選擇性α2腎上腺素受體激動劑——右美托咪定是一種具有抗交感、鎮(zhèn)靜、遺忘、緩解焦慮、輔助全身麻醉(全麻)用藥減輕疼痛等作用，并廣泛用于臨床。近年來，據(jù)文獻(xiàn)報道，術(shù)中使用右美托咪定可維持血糖穩(wěn)定[4]，避免血糖過度升高。然而，右美托咪定除抗交感應(yīng)激導(dǎo)致的血糖波動外，部分文獻(xiàn)報道其使用后所帶來的升糖效應(yīng)同樣值得注意[5-6]。圍手術(shù)期血糖調(diào)控是臨床醫(yī)師工作中一個不容忽視的問題,故現(xiàn)將右美托咪定對圍手術(shù)期血糖內(nèi)穩(wěn)態(tài)的影響綜述如下。

1 高糖血癥

圍手術(shù)期中為降低低血糖帶來的風(fēng)險，同時避免不可控的高糖血癥的發(fā)生，血糖應(yīng)控制在7.8～10 mmol/L，故當(dāng)住院手術(shù)患者血糖高于7.8 mmol/L時即可認(rèn)為發(fā)生了高糖血癥[1，7]。在生理應(yīng)激期間伴隨著交感神經(jīng)刺激的增加，兒茶酚胺、皮質(zhì)醇、胰高血糖素、生長激素水平均升高[8]。通過糖異生(主要是肝臟)和糖原分解，反調(diào)節(jié)激素的升級導(dǎo)致內(nèi)源性葡萄糖產(chǎn)量的增加。在圍手術(shù)期患者由于禁食及接受手術(shù)導(dǎo)致的控制性創(chuàng)傷將面臨另一個可引起圍手術(shù)期高糖血癥的因素——胰島素抵抗。胰島素抵抗即外周組織對胰島素的反應(yīng)性降低，其產(chǎn)生的主要原因除基因、環(huán)境、內(nèi)分泌、代謝相關(guān)疾病外，還有圍手術(shù)期禁食和手術(shù)創(chuàng)傷。短暫的胰島素抵抗和受損的胰島素信號均與糖尿病患者和非糖尿病患者的高血糖息息相關(guān)。這種現(xiàn)象可能與循環(huán)中過多的促炎細(xì)胞因子[腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-1(IL-1)、IL-6]和上述的反調(diào)節(jié)激素有關(guān)[9]。此外，手術(shù)解剖位置、侵襲性、術(shù)中液體、麻醉藥均與血糖升高程度和應(yīng)激性高血糖持續(xù)時間有關(guān)。如進(jìn)行胸部和腹部等軀干部位手術(shù)時高血糖持續(xù)時間及程度均顯著高于外周手術(shù)。值得注意的是，在一項囊括2 030例患者的研究結(jié)果顯示，普通的住院患者中，38%的患者存在高糖血癥，而其中沒有糖尿病史者占總住院患者的比例高達(dá)12.0%；而此類新發(fā)高血糖患者的住院病死率(16.0%)顯著高于糖尿病患者(3.0%)及血糖正常者(1.7%)[10]。圍手術(shù)期加強(qiáng)血糖調(diào)控、降低高糖血癥發(fā)生率對減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生、改善患者預(yù)后的意義不言而喻。

2 右美托咪定對圍手術(shù)期血糖的影響

右美托咪定作為麻醉輔助用藥，因其可減少全麻藥物用量、輔助鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛而被廣泛應(yīng)用。根據(jù)近年來的研究結(jié)果，圍手術(shù)期應(yīng)用右美托咪定可影響術(shù)中及術(shù)后血糖水平，但不同研究的結(jié)論存在差異。使用右美托咪定對血糖的影響除在降低圍手術(shù)期血糖程度的差異外，更值得令人注意的是，其可能存在與劑量相關(guān)的升高血糖作用。

2.1較多的文獻(xiàn)支持使用右美托咪定可相對降低圍手術(shù)期血糖濃度 WANG等[11]進(jìn)行的meta分析對15項隨機(jī)對照試驗進(jìn)行了統(tǒng)計，與對照組比較，使用右美托咪定可顯著降低術(shù)后24 h血糖及皮質(zhì)醇水平，平均血糖下降0.9 mmol/L。此外，PAN等[12]進(jìn)行的右美托咪定在小兒先心病手術(shù)的meta分析也得到了類似的結(jié)論，在小兒心臟術(shù)中應(yīng)用右美托咪定平均血糖下降2.76 mmol/L。右美托咪定在成人及小兒的臨床試驗中均可使血糖水平相對下降，然而下降幅度較小，其臨床意義尚有待于討論。UYAR等[13]則指出，不管右美托咪定使用與否，研究組和對照組患者血糖均較自身基線水平顯著升高，但相較于20例泵注等體積安慰劑的空白對照組而言，右美托咪定的使用可使血糖升高程度降低。圍手術(shù)期患者血糖升高所面臨的壓力來自多個方面，如手術(shù)應(yīng)激、合并內(nèi)分泌相關(guān)基礎(chǔ)疾病、應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、使用部分可導(dǎo)致血糖升高的血管活性藥物等，然而截至目前，圍手術(shù)期血糖下降的影響因素則較為單一，除少數(shù)因輸液導(dǎo)致血糖稀釋外，更多的是依賴體內(nèi)分泌或外源性應(yīng)用胰島素降低血糖。使用右美托咪定所導(dǎo)致的血糖降低實則是降低了血糖升高幅度，對圍手術(shù)期血糖的控制對避免高糖血癥的發(fā)生存在一定價值。

2.2部分文獻(xiàn)則指出圍手術(shù)期使用右美托咪定可能增高患者血糖水平 早在2013年GHIMIRE等[14]進(jìn)行的研究中，在健康志愿者中泵注低劑量右美托咪定即可使胰島素分泌減少37%，并導(dǎo)致血糖水平輕微升高。表明右美托咪定具有潛在的升糖作用，但圍手術(shù)期患者所面臨的影響因素較為復(fù)雜，藥物所產(chǎn)生的作用往往是多通路綜合結(jié)果。由于志愿者難以模擬手術(shù)患者所面臨的手術(shù)應(yīng)激，使該結(jié)論用于臨床尚有待于商榷。ZHOU等[6]選擇了擇期手術(shù)患者作為研究對象，即擬行胃腸道惡性腫瘤切除的非糖尿病患者，在術(shù)前1 h即開始應(yīng)用不同劑量右美托咪定，結(jié)果顯示，0.5 μg/(kg·h)及以上的維持劑量相較于對照組，血糖均有顯著性增高。然而在較低劑量[0.25 μg/(kg·h)]時血糖則未見顯著差異?？赡苁且驗橛颐劳羞涠▽σ葝u素的抑制效應(yīng)存在劑量依賴關(guān)系，與動物實驗結(jié)果一致[15]。ZHOU等[6]進(jìn)行的實驗證實，右美托咪定可導(dǎo)致血糖升高，然而血糖增高幅度為2 mmol/L，雖使患者實際上發(fā)生了高糖血癥，但該實驗缺乏有效的評估手段，手術(shù)帶來的實際應(yīng)激程度難以量化，樣本間及組間的應(yīng)激差異可能會對實驗結(jié)果產(chǎn)生影響，該程度的血糖增幅臨床價值尚有待于評估。類似的血糖升高的文獻(xiàn)報道見于GORGES等[5]和唐建成等[16]的研究，麻醉誘導(dǎo)后單次給予右美托咪定血糖水平呈劑量相關(guān)的輕度增高。然而，在人體試驗中血糖升高幅度較小，可能與α2腎上腺素受體介導(dǎo)的抑制胰島素分泌而產(chǎn)生的升血糖效應(yīng)被α2腎上腺素受體介導(dǎo)的交感腎上腺抑制所抵消有關(guān)。目前，關(guān)于右美托咪定所產(chǎn)生的升糖作用的文獻(xiàn)報道案例并不多，對右美托咪定的使用是否會影響2型糖尿病患者的血糖水平、加劇患者高糖血癥發(fā)生的概率及程度，目前該類文獻(xiàn)較少見，仍需大樣本的臨床試驗，以及充分的控制及評估應(yīng)激手段明確其對血糖的影響程度。

3 右美托咪定影響血糖代謝的作用機(jī)制

3.1α2受體參與胰島素的合成與調(diào)節(jié) 隨著研究的深入，越來越多的證據(jù)表明，α2受體是調(diào)節(jié)血糖內(nèi)穩(wěn)態(tài)最重要的調(diào)節(jié)因子之一。大量動物實驗提示，α2受體激動劑可產(chǎn)生諸如影響胰島素釋放、脂肪分解等作用[17-18]。經(jīng)典的信號通路通過激活α2受體與百日咳敏感型G蛋白受體的結(jié)合抑制環(huán)磷酸腺苷的產(chǎn)生及電壓門控鈣通道的開放，使β細(xì)胞超極化[15]。在α2腎上腺素受體基因敲除小鼠中出現(xiàn)了低糖血癥及相較于野生型2倍的高胰島素血癥[19]。FAGERHOLM等[20]研究則證實，右美托咪定可通過激動胰島β細(xì)胞上的α2受體，主要是β細(xì)胞上的α2A型受體抑制胰島素分泌，從而影響血糖代謝。且進(jìn)一步的實驗證實，基因敲除小鼠血糖及血漿胰島素水平不受右美托咪定的影響[21]。在RESTITUTTI等[22]進(jìn)行的動物實驗中，健康成年獵犬在用七氟烷麻醉后通過靜脈通路給予10 μg/kg右美托咪定后分別在35、60 min檢測到血漿胰島素顯著下降，在120 min后檢測到顯著的血糖水平升高，存在一定的滯后性。在使用α2受體拮抗劑——MK-467 60 min后血糖顯著回落。由于該實驗所用的動物模型未接受手術(shù)模擬應(yīng)激，可在一定程度上避免手術(shù)應(yīng)激所導(dǎo)致的神經(jīng)內(nèi)分泌激素作用產(chǎn)生的血糖波動干擾，進(jìn)一步證實了右美托咪定可通過抑制胰島素分泌升高血糖水平。通過mRNA技術(shù)分析證實，嚙齒動物胰腺組織中存在α2腎上腺素受體，在人類中也同樣存在[23]。而GHIMIRE等[14]對健康禁食個體進(jìn)行的低濃度右美托咪定靜脈給藥有效排除了疾病、手術(shù)、藥物對血糖波動的影響，從而得出類似的結(jié)論，即右美托咪定可顯著降低血漿胰島素水平，進(jìn)一步肯定了右美托咪定通過影響胰島素的合成分泌，從而參與對血糖的調(diào)節(jié)。

3.2α2受體對糖皮質(zhì)激素的直接影響 α2受體除在胰島B細(xì)胞廣泛分布外，在中樞、交感神經(jīng)節(jié)前纖維、腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞均有分布，其所帶來的是廣為人知的抗交感應(yīng)激作用可減少去甲腎上腺素和腎上腺素等兒茶酚胺類激素及糖皮質(zhì)激素的分泌釋放。機(jī)體應(yīng)激后伴隨交感神經(jīng)張力增高而分泌的下游神經(jīng)遞質(zhì)和激素除可直接抑制胰島素分泌、促進(jìn)胰高血糖素分泌及刺激肝葡萄糖的合成與釋放外，還可間接通過下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸影響糖皮質(zhì)激素等升糖激素的分泌，進(jìn)一步影響血糖內(nèi)穩(wěn)態(tài)[24]。圍手術(shù)期使用右美托咪定抗交感應(yīng)激的作用是值得肯定的。WANG等[11]進(jìn)行的meta分析對23項隨機(jī)對照試驗所得數(shù)據(jù)進(jìn)行了統(tǒng)計，與對照組比較，在手術(shù)應(yīng)激患者的使用中右美托咪定具有抑制交感應(yīng)激、降低血漿皮質(zhì)醇等作用，效果顯著，從而穩(wěn)定血糖水平，有效控制因應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致的高糖血癥。然而該作用可能需建立在機(jī)體本身處于應(yīng)激狀態(tài)才有可能實現(xiàn)。據(jù)文獻(xiàn)報道，右美托咪定使用與否并不能影響健康實驗動物血漿皮質(zhì)醇水平，可能是由于實驗動物本身未給予特殊處理，無法模擬機(jī)體內(nèi)的應(yīng)激狀態(tài)，從而導(dǎo)致效果缺失[22]。

3.3α2受體對痛覺傳導(dǎo)的影響 疼痛是圍手術(shù)期的一個重要應(yīng)激源，機(jī)體在受到手術(shù)創(chuàng)傷、炎癥等各種因素下產(chǎn)生痛覺，繼而誘發(fā)應(yīng)激反應(yīng)，這是血糖升高的一個重要因素。右美托咪定作為一個α2受體激動劑，不僅擁有較好的鎮(zhèn)靜效能，還具有一定的鎮(zhèn)痛作用。GRAPE等[25]進(jìn)行meta分析結(jié)果顯示，相較于瑞芬太尼，圍手術(shù)期應(yīng)用右美托咪定可產(chǎn)生更好的鎮(zhèn)痛結(jié)果及更少的不良反應(yīng)。基于目前的文獻(xiàn)，可明確右美托咪定存在鎮(zhèn)痛或鎮(zhèn)痛放大效應(yīng)，然而并不認(rèn)為右美托咪定能勝任心、肺及腹部等大手術(shù)的麻醉鎮(zhèn)痛。右美托咪定鎮(zhèn)痛作用可能涉及的機(jī)制是其在外周可作用于周圍神經(jīng)系統(tǒng)，對C型傳導(dǎo)纖維及Aα型傳導(dǎo)纖維呈現(xiàn)出劑量依賴性的抑制作用[26]；而在中樞主要使藍(lán)斑和脊髓后角降去甲腎上腺素能通路的突觸前膜去極化，從而減少P物質(zhì)及其他傷害感受性神經(jīng)肽在突觸前膜的釋放，抑制痛覺傳導(dǎo)[27]。右美托咪定最終通過直接抑制痛覺傳導(dǎo)、間接減輕應(yīng)激反應(yīng)減少應(yīng)激激素的升血糖作用，從而降低圍手術(shù)期疼痛引起的高糖血癥發(fā)生率。

3.4右美托咪定的抗炎作用 圍手術(shù)期伴隨著手術(shù)組織創(chuàng)傷而來的是機(jī)體為了愈合、預(yù)防感染、再生細(xì)胞招募所產(chǎn)生的炎性反應(yīng)。然而手術(shù)對組織的損傷所導(dǎo)致的過度炎性反應(yīng)不僅會對術(shù)后傷口愈合造成不良影響，還會對其他生理功能產(chǎn)生不良影響。炎性反應(yīng)產(chǎn)生過量的促炎細(xì)胞因子(腫瘤壞死因子-α、IL-1、IL-6)可能會導(dǎo)致短暫的胰島素抵抗[9]，繼而導(dǎo)致糖尿病患者和非糖尿病患者的高血糖。此外，炎性致痛物質(zhì)的產(chǎn)生也是內(nèi)源性應(yīng)激的重要來源。近年來，關(guān)于右美托咪定抗炎作用的研究較為分散，從腎臟缺血再灌注中的膽堿能抗炎通路[28]到脂多糖誘導(dǎo)的中樞炎癥[29]，以及健康成人中均可見其抗炎/免疫抑制作用的存在[30]。相關(guān)的meta分析結(jié)果顯示，雖然各項實驗的設(shè)計存在很大的變異，但總體的結(jié)果與炎癥、器官損傷標(biāo)志物的減少是一致的，即圍手術(shù)期IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子-α水平和術(shù)后IL-10顯著降低[31-32]。右美托咪定抗炎可能涉及以下幾種可能的機(jī)制，包括通過α2受體介導(dǎo)的凋亡抑制作用、調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞/單核細(xì)胞的功能、膽堿能抗炎通路的刺激、減輕焦慮和應(yīng)激，以及通過抗傷害和(或)鎮(zhèn)靜作用的間接效應(yīng)。遺憾的是，截至目前，右美托咪定炎癥調(diào)節(jié)所涉及的具體機(jī)制仍不明確。胰島素抵抗是圍手術(shù)期較為常見的內(nèi)環(huán)境改變。受禁食及手術(shù)創(chuàng)傷而產(chǎn)生的胰島素抵抗將使術(shù)后胰島素對葡萄糖、蛋白質(zhì)和(或)脂肪代謝的作用低于正常的胰島素效應(yīng)，但胰島素分泌量并無顯著減少。右美托咪定可通過減少炎性因子的釋放，改善胰島素抵抗，減少圍手術(shù)期高糖血癥的發(fā)生。

4 右美托咪定劑量推薦

《右美托咪定臨床應(yīng)用專家共識(2018)》[33]指出，在麻醉誘導(dǎo)期使用0.5～1.0 μg/kg 負(fù)荷劑量于10～15 min內(nèi)靜脈持續(xù)泵注可有效減少插管反應(yīng)，同時還減少其他全麻藥物劑量；全麻維持期給予0.2～0.7 μg/(kg·h)持續(xù)泵注可維持圍手術(shù)期血流動力學(xué)穩(wěn)定，使麻醉易于管理，且不影響患者蘇醒。然而該指南并未考慮右美托咪定潛在的血糖影響。GHIMIRE等[14]進(jìn)行的前后對照實驗中間斷泵注較低劑量右美托咪定(0.1、0.15、0.15 μg/kg)，相較于泵注生理鹽水的對照組，可見胰島素分泌量顯著下降及血糖輕微升高。而ZHOU等[6]研究表明，非糖尿病胃腸腫瘤患者在誘導(dǎo)期使用1 μg/kg負(fù)荷劑量并在隨后的全麻維持期使用大于0.5 μg/(kg·h)劑量進(jìn)行輔助用藥，在手術(shù)開始后1 h及手術(shù)結(jié)束時可見血糖顯著升高；而在使用1 μg/kg負(fù)荷聯(lián)合0.25 μg/(kg·h)小劑量維持時與未使用右美托咪定的空白對照組比較，血糖在手術(shù)過程中無顯著變化，并在進(jìn)入麻醉復(fù)蘇室后1 h顯著低于對照組。綜合專家共識及相關(guān)臨床試驗結(jié)果，1 μg/kg負(fù)荷聯(lián)合0.25 μg/(kg·h)小劑量輔助麻醉可維持較理想的血流動力學(xué)狀態(tài)，同時降低對血糖的影響。老年患者及肝功能不全患者適當(dāng)減少負(fù)荷劑量，以避免右美托咪定相關(guān)不良反應(yīng)，如竇緩、低血壓等。

5 小 結(jié)

右美托咪定雖可通過抑制胰島素分泌升高基礎(chǔ)血糖，但由于其同時可抑制交感應(yīng)激、痛覺傳導(dǎo)、有效減少患者圍手術(shù)期機(jī)體應(yīng)激及其潛在的抗炎作用，使圍手術(shù)期應(yīng)用后血糖增幅相對縮小。在非糖尿病患者的應(yīng)用中基于目前的研究進(jìn)展1 μg/kg負(fù)荷劑量聯(lián)合0.25 μg/(kg·h)小劑量維持對血糖增幅影響較小。對于糖尿病患者尤其是2型糖尿病患者，在胰島素分泌相對不足及胰島素抵抗的作用下，右美托咪定的使用對胰島素合成分泌的抑制可能會增加高糖血癥發(fā)生率，但需進(jìn)一步的研究以明確右美托咪定對血糖的影響，為臨床應(yīng)用提供充分的依據(jù)。