杜有芹 莫柒艷 曲頌

作者單位：530021 南寧 1廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療科；530199 南寧 2廣西醫(yī)科大學(xué)附屬武鳴醫(yī)院腫瘤科

近年來，與吸煙及飲酒等危險因素有關(guān)的口咽癌發(fā)病率逐年下降，但人乳頭瘤病毒（human papillomavirus，HPV）相關(guān)的口咽癌發(fā)病率卻不斷升高，尤其是在西方國家。隨著研究的深入，人們認(rèn)識到HPV陽性口咽癌與HPV陰性口咽癌是完全不同的疾病，兩者具有不同的生物學(xué)表現(xiàn)及臨床進(jìn)程，前者的患者人群更加年輕，吸煙史少甚至無吸煙史，且治療反應(yīng)率更高，預(yù)后更好［1］。HPV感染在口咽部腫瘤中有與EB病毒相似的發(fā)病機制［2］。在AJCC第8版TNM分期中，HPV陽性口咽癌被獨立分期［3］，但因缺乏高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，目前其與HPV陰性口咽癌的治療策略并無差異［4］。雖然早期患者可選擇單純手術(shù)治療，但由于此類患者通常合并廣泛的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或淋巴結(jié)包膜外侵犯，放化療或手術(shù)聯(lián)合放療（加或不加化療）是主要的治療方法，其中指南建議根治性放療劑量為66～70 Gy，術(shù)后放療劑量為 60～66 Gy［5］。如前所述，盡管HPV陽性口咽癌擁有更好的預(yù)后，但高強度的治療卻帶來了較多毒副反應(yīng)，包括急性反應(yīng)如黏膜炎、疼痛、進(jìn)食困難、營養(yǎng)不良、中性粒細(xì)胞減少，晚期毒副反應(yīng)主要為吞咽功能障礙、口干、軟組織纖維化、放射性骨壞死、神經(jīng)毒性和聽力損失等。有研究顯示，在選擇人群中將放射治療劑量降低至60 Gy，患者治療完成后生活質(zhì)量可在3～6個月恢復(fù)，而采用標(biāo)準(zhǔn)調(diào)強放療（70 Gy）聯(lián)合高劑量順鉑化療方案治療的人群生活質(zhì)量通常需6～12個月恢復(fù)。此外，降劑量人群中除了單側(cè)頸部放療的患者，絕大部分患者口干不能恢復(fù)到基線，但治療結(jié)束1年后口干仍可得到持續(xù)改善，治療結(jié)束1～2年后患者的唾液黏稠及吞咽功能也繼續(xù)改善［6］。但是，在多項根治性放化療研究中，口干及吞咽功能通常在治療結(jié)束1年后不會繼續(xù)改善［7-9］。因此，在不降低腫瘤控制及總生存率的前提下通過降低治療強度改善患者的生存質(zhì)量是近年來研究的熱點，本文就HPV陽性口咽癌降低強度治療策略的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 西妥昔單抗代替順鉑同步化療或去除化療

研究顯示在局部晚期頭頸部鱗癌中，西妥昔單抗聯(lián)合放療對比單純放療顯著提高了患者的5年生存率［10］。為減輕順鉑同步化療帶來的白細(xì)胞降低、消化道反應(yīng)、腎功能損傷、神經(jīng)聽力損傷等不良反應(yīng)，有學(xué)者對能否在HPV陽性口咽癌中去除化療或用西妥昔單抗代替化療進(jìn)行了研究。RTOG 1016試驗是一項隨機、多中心、非劣效性設(shè)計研究，來自182個中心的849例HPV陽性局部晚期口咽癌患者按T分期（T1-T2 vs T3-T4）、N分期（N0-N2a vs N2b-N3）、PS評分（0 vs 1）和吸煙史（10包/年≤ vs＞10包/年）分層，隨機分為順鉑同步放化療組及西妥昔單抗聯(lián)合放療組，兩組均接受調(diào)強放射治療，劑量為70 Gy/35次，6周（每周6次，其中1天放療2次，當(dāng)天放療間隔時間大于6 h），結(jié)果顯示西妥昔單抗組未達(dá)到設(shè)定的非劣效標(biāo)準(zhǔn)，5年總生存率（77.9%，95%CI：73.4%～82.5%）低于順鉑同步放化療組（84.6%，95%CI：80.6%～88.6%），無進(jìn)展生存率、局部控制率也更差；中重度急性和遲發(fā)毒性反應(yīng)發(fā)生率兩組相似［11］。De-ESCALaTE HPV研究也得到了類似結(jié)果，該研究入組T3N0-T4N0期及T1N1-T4N3期（AJCC第7版）低風(fēng)險（P16免疫組化陽性，不吸煙或吸煙史少于10包/年）口咽癌患者，隨機分為順鉑同步放化療組及西妥昔單抗聯(lián)合放療組，2年總生存率分別為97.5%和89.4%（HR=5.0，95%CI：1.7～14.7，P=0.001），2年復(fù)發(fā)率分別為6.0%和16.1%（HR=3.4，95%CI：1.6～7.2，P=0.0007），而 3～5級急性及遲發(fā)毒性反應(yīng)無顯著差異［12］。TROG 12.01是一項隨機、多中心研究，共納入189例Ⅲ期（AJCC第7版，不包括T1-2N1期患者）或Ⅳ期（遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、T4期、N3期、吸煙史＞10包/年的N2b-c期患者除外）HPV陽性口咽鱗癌患者，按1∶1隨機分配至放療（70 Gy/35次）聯(lián)合順鉑（每周40 mg/m2，共7個周期）同步化療組或放療（70 Gy/35次）聯(lián)合西妥昔單抗（放療前1周首次劑量400 mg/m2，之后每周250 mg/m2，共7個周期）靶向治療組，結(jié)果順鉑組的3年無失敗生存率明顯高于西妥昔單抗組（93%vs 80%，HR=3.0，95%CI：1.2～7.7，P=0.015），但 3 年總 生 存 率 無 差 異（98%vs 96%，HR=2.3，95%CI：0.4～12.7，P=0.32）；關(guān)于3/4級不良反應(yīng)，西妥昔單抗組放射性皮炎和痤瘡樣皮疹發(fā)生率更高，順鉑組發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少、出血、口干和疲勞發(fā)生率更高，而遲發(fā)性毒性反應(yīng)兩組發(fā)生率相當(dāng)［13］。以上研究表明，西妥昔單抗尚不能代替順鉑用于行根治性放化療患者，且其在減輕毒性反應(yīng)方面并無優(yōu)勢。此外，TAKEMOTO等［14］開展了一項單臂Ⅱ期臨床研究，入組39例p16及HPV DNA均陽性的Ⅲ/Ⅳ期（AJCC第7版）口咽癌患者（T4、N3或T1N1患者除外），所有患者均接受單純放療，劑量為70 Gy/35次或70.4 Gy/32次，結(jié)果顯示2年無進(jìn)展生存率、總生存率分別為94%、100%。該研究提示經(jīng)謹(jǐn)慎選擇的局部晚期HPV相關(guān)口咽癌患者單純放療可獲得良好的控制效果，且降低了毒性反應(yīng)，可作為一種治療選擇。但該研究是單臂研究，且既往研究中西妥昔單抗聯(lián)合治療顯示了較聯(lián)合放化療更差的結(jié)果，因此能否放棄同步化療仍需進(jìn)一步研究。

2 加速放療或同步放化療降低放療劑量

西妥昔單抗代替順鉑未能取得令人滿意的效果，那么能否通過加速放療或不改變化療方案而采用降低放療劑量的辦法獲得相似的效果？NRG-HN002［15］是一項隨機Ⅱ期臨床研究，納入p16陽性、T1-T2N1-N2bM0期或T3N0-N2bM0期、吸煙史＜10包/年的口咽鱗癌患者，分別接受60 Gy/6周調(diào)強放療，每周給予順鉑40 mg/m2同步化療或單純加速調(diào)強放療60 Gy/5周，結(jié)果顯示同步放化療組的2年無進(jìn)展生存率為90.5%，單純放療組的2年無進(jìn)展生存率為87.6%，兩組的2年總生存率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率差異不明顯，但單純放療組局部區(qū)域復(fù)發(fā)率明顯高于放化療組，且放化療組的主要失敗模式是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，而單純放療組的主要失敗模式是局部復(fù)發(fā)，其中三分之二為原發(fā)部位復(fù)發(fā)，且隨分期的增加，復(fù)發(fā)風(fēng)險增高，提示隨著腫瘤負(fù)荷的增加需要進(jìn)行更高強度的治療?？傮w而言，目前研究強調(diào)了放療同步順鉑增敏化療的重要性，其中順鉑可提高局部控制并消除潛在的微轉(zhuǎn)移灶，因此不應(yīng)在未經(jīng)篩選的患者中去除化療。為了進(jìn)行下一步的Ⅲ期臨床試驗，NRG-HN002試驗設(shè)置的2年無進(jìn)展生存率必須優(yōu)于歷史局部控制率85%，該研究中同步放化療組的無進(jìn)展生存率達(dá)到設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)，因此該團(tuán)隊在隨后的隨機Ⅱ/Ⅲ期NCT03952585研究中比較70 Gy和60 Gy放療聯(lián)合相同劑量順鉑化療及60 Gy放療聯(lián)合納武利尤單抗同步治療的療效，共同主要研究終點為無進(jìn)展生存率和生活質(zhì)量，該試驗結(jié)果值得期待，其對確定降低放療劑量的可行性以及免疫抑制劑的使用能否取代順鉑具有重要參考價值。

3 誘導(dǎo)化療后降低放療劑量

吞咽困難是口咽癌根治性放療患者常見的后遺癥，研究顯示，吞咽困難與咽上縮肌接受大于55～60 Gy放療劑量有關(guān)［16-17］。多項單臂Ⅱ期研究［18-21］顯示，在低危HPV陽性口咽癌患者中根據(jù)誘導(dǎo)化療反應(yīng)選擇降低放療劑量可獲得不低于歷史對照的無進(jìn)展生存率，且明顯改善患者的吞咽功能、營養(yǎng)狀況和長期生活質(zhì)量。Quarterback［22］是一項Ⅲ期隨機臨床研究，納入既往未經(jīng)治療且p16+、吸煙史≤20包/年的局部晚期HPV陽性口咽癌患者，接受3個周期的TPF（多西紫杉醇、順鉑和氟尿嘧啶）方案化療，達(dá)到完全緩解或部分緩解的患者經(jīng)類型特異性PCR確定HPV陽性后按1∶2隨機分為標(biāo)準(zhǔn)放化療組（sdCRT，7 000 cGy）及減量放化療組（rdCRT，5 600 cGy），每周卡鉑同步化療，研究終點為3年無進(jìn)展生存率和總生存率。擬入組365例患者，但因經(jīng)費原因，試驗被提前終止，共入組24例患者，20例患者達(dá)到條件進(jìn)入隨機分組，8例接受sdCRT，12例rdCRT。結(jié)果顯示sdCRT和rdCRT的3年無進(jìn)展生存率和總生存率分別為87.5%和83.3%（P=0.85）。提示誘導(dǎo)化療后rdCRT與sdCRT的無進(jìn)展生存率及總生存率相似。該研究入組例數(shù)少，因此限制了其說服力，但為后續(xù)的Ⅲ期臨床試驗提供了有價值的數(shù)據(jù)和支持。Quarterback研究終止后該中心隨即開展了單臂Ⅱ期Quarterback 2b研究，在該研究中放療量為56 Gy/28次或50.4 Gy/28次，主要研究終點為3年及5年無進(jìn)展生存率，目的是確定局部晚期HPV陽性口咽癌誘導(dǎo)化療后低劑量放化療的有效性和毒性反應(yīng)，并分析預(yù)后因素，目前該試驗仍在進(jìn)行中。綜上可見，誘導(dǎo)化療后降低放療劑量在多項Ⅱ期研究中取得了令人滿意的效果，顯示了可行性，但仍需多中心Ⅲ期臨床研究進(jìn)一步驗證。

4 經(jīng)口腔機器人手術(shù)后降低放療劑量

口腔機器人手術(shù)（transoral robotic surgery，TORS）出現(xiàn)前，根治性放化療是口咽癌最常見的治療策略。傳統(tǒng)的開放性手術(shù)與根治性放化療有相似的腫瘤控制率，但其嚴(yán)重及致命并發(fā)癥的發(fā)生率遠(yuǎn)高于放化療［23］。傳統(tǒng)手術(shù)常需要大切口、下頜骨切除和口底肌肉組織分離，術(shù)后可能帶來嚴(yán)重甚至致命的并發(fā)癥，如傷口破裂或傷口瘺需要手術(shù)修補、骨髓炎、永久性胃造口術(shù)、永久性氣管切開術(shù)、頸動脈破裂等。TORS的發(fā)展大大降低了手術(shù)并發(fā)癥，隨著TORS在2009年獲美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)，T分期早的口咽癌人群選擇手術(shù)的比例也隨之增高［24］。目前，在很多早期腫瘤中，TORS已經(jīng)成為一種可接受的替代放療方式。一項Meta分析［25］結(jié)果顯示，與調(diào)強放療相比，TORS的累積生存率更高，但考慮到分析人群中行調(diào)強放療的Ⅲ～Ⅳ期人群的比例更高，且T3和T4期腫瘤通常選擇非手術(shù)治療，而TORS人群晚期病變主要是由于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。因此，該結(jié)論仍需前瞻性研究證實。AVOID［26］是一項單臂Ⅱ期前瞻性臨床研究，共納入60例pT1-pT2N1-3期HPV陽性口咽癌患者，行TORS和選擇性頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)，所有患者原發(fā)部位均擁有良好的特征（手術(shù)陰性切緣≥2 mm，無周圍神經(jīng)侵犯，無淋巴血管浸潤），但因淋巴結(jié)受累需要行術(shù)后輔助治療，輔助放療靶區(qū)包括CTV-1（同側(cè)Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ區(qū)淋巴結(jié)引流區(qū)及任何受累的淋巴結(jié)站）、CTV-2（同側(cè)V區(qū)、咽后外側(cè)組以及對側(cè)Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ區(qū)淋巴結(jié)引流區(qū)）、CTV-3（病理證實的淋巴結(jié)包膜外侵犯區(qū)域），如無陽性淋巴結(jié)ⅠB區(qū)不包括在靶區(qū)內(nèi)，所有CTV外擴3 mm成PTV。PTV-1、PTV-2和PTV-3劑量處方分別為60 Gy、54 Gy和63～66 Gy，分30～33次完成。切除的原發(fā)腫瘤部位被視為保護(hù)區(qū)域，盡可能避免照射。淋巴結(jié)包膜外侵犯的患者聯(lián)合同步全身治療，如順鉑或西妥昔單抗。60例患者的中位隨訪時間為2.4年，其中1例患者在原發(fā)部位復(fù)發(fā)，2年局部控制率為98.3%，2年局部無復(fù)發(fā)生存率為97.9%（95%CI：86.1%～99.7%），2年無進(jìn)展生存率為92.1%，分析時總生存率為100%。原發(fā)灶接受的平均照射劑量為36.9 Gy。該研究表明，對于特定的HPV相關(guān)口咽癌患者，術(shù)后僅進(jìn)行頸部淋巴結(jié)引流區(qū)照射可能是安全的，值得進(jìn)一步研究。ORATOR［27］是一項多中心隨機對照Ⅱ期試驗，入組68例T1-T2期、N0-2期（≤4 cm）口咽癌患者，分為TORS手術(shù)加頸部淋巴結(jié)清掃及根治性放化療兩組，主要研究終點為1年生活質(zhì)量，使用安德森吞咽困難量表（MD Anderson dysphagia index，MDADI）評估，結(jié)果顯示放療組1年生活質(zhì)量優(yōu)于手術(shù)組，兩組MDADI平均總分分別為86.9分和80.1分（P=0.042），但差異未達(dá)到預(yù)先設(shè)定的認(rèn)為有臨床意義的差異閾值（10分），兩組患者都顯示了良好的總生存率和無進(jìn)展生存率，且兩組間無明顯差異；但在整體人群中，p16陽性患者的無進(jìn)展生存率和總生存率顯著高于p16陰性患者。ORATOR2［28］是正在進(jìn)行中的多中心Ⅱ期隨機研究，擬入組140例T1-2N0-2期HPV+口咽癌患者，按1∶1分為兩組，降低劑量強度放療（60 Gy）±同步化療或TORS±降低劑量強度放療（50～60 Gy，根據(jù)危險因素決定），患者將根據(jù)吸煙狀況進(jìn)行分層（＜10包/年vs≥10包/年）。主要研究終點為兩組總生存率，與歷史對照相比，該研究結(jié)果將為未來的Ⅲ期臨床試驗設(shè)計提供有效信息。相信隨著外科手術(shù)的進(jìn)展并結(jié)合先進(jìn)的放療技術(shù)，未來有望進(jìn)一步減輕患者毒副反應(yīng)，但兩者的聯(lián)合方式及療效仍需更多及進(jìn)一步的研究證實。

5 根據(jù)乏氧細(xì)胞成像降低手術(shù)和/或放化療強度

有學(xué)者認(rèn)為，目前降低治療強度的辦法可以總結(jié)為兩種，一種是非個體化的方法，即主要根據(jù)傳統(tǒng)的臨床預(yù)后特征，如T或N期、吸煙情況和身體一般狀況進(jìn)行；另一種是根據(jù)腫瘤反應(yīng)的個體化降級，即利用基于影像學(xué)反應(yīng)（包括腫瘤缺氧）的腫瘤生物學(xué)差異定制逐步降強度治療的辦法［29］。腫瘤組織乏氧與腫瘤放射性抵抗相關(guān)，可導(dǎo)致腫瘤局部控制率下降，生存期縮短。硝基咪唑化合物用于乏氧細(xì)胞成像是基于普遍存在的硝基還原酶還原反應(yīng)后形成的細(xì)胞內(nèi)自由基的積累，相反，在氧化條件下，化合物的硝基陰離子通過反向擴散被重新氧化并從細(xì)胞中清除，因此乏氧組織可以被描述為在時間足夠允許非特異性示蹤劑排出后的示蹤劑高攝取區(qū)域。18F標(biāo)記的氟咪索硝唑（18F-FMISO）是第一個也是最常用的硝基咪唑正電子發(fā)射斷層掃描（positron emission computed tomography，PET）示蹤劑［30］。近年來，有學(xué)者用18F-FMISO PET測量腫瘤氧合情況，從中選擇合適的患者進(jìn)行降強度治療。

探索性30 ROC試驗［31］納入紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心分期為T1-2期和N1-2b期（AJCC第7版）、p16陽性的19例口咽癌患者，所有患者均經(jīng)原發(fā)灶腫瘤切除術(shù)，不強制性要求陰性切緣，如不能明確腫瘤原發(fā)部位，則要求同側(cè)扁桃體切除術(shù)及頸部淋巴結(jié)活檢術(shù)，術(shù)后2～4周用18F-FMISO PET評估轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的治療前乏氧情況。該研究中無乏氧的患者進(jìn)行30 Gy/15次調(diào)強放療，放療靶區(qū)包括術(shù)前瘤床、頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)及顯微鏡下高危區(qū)域，同步化療方案為順鉑100 mg/m2，2個周期，無法使用順鉑的患者則用卡鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶同步化療2個周期；存在乏氧的患者在放化療開始后5～10 d再次行18F-FMISO PET評估乏氧情況，如乏氧消退，則進(jìn)入上述30 Gy放化療流程，乏氧持續(xù)存在的患者放療劑量升至70 Gy，放化療結(jié)束4個月時所有患者均行計劃性頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)評估病理反應(yīng)。19例患者中，15例進(jìn)行30 Gy放化療，結(jié)果11例獲得病理完全緩解，降劑量人群2年局部區(qū)域控制率、無進(jìn)展生存率、總生存率分別為100.0%、92.9%、92.9%，總?cè)巳旱?年局部區(qū)域控制率、無進(jìn)展生存率、總生存率分別為94.4%、89.5%和94.7%。該研究表明經(jīng)選擇的口咽癌患者術(shù)后放療劑量降至30 Gy是安全可行的，且可大大降低毒性反應(yīng)。該研究中30 Gy的理論是基于20世紀(jì)70年代韋恩州立大學(xué)的研究，該研究表明肛門癌術(shù)前化療和放療30 Gy可使84%的患者完全清除腫瘤［32］，而80年代的另一項研究表明術(shù)前放療20～30 Gy的口咽癌患者完全緩解率為 74%［29］。

接下來的30 ROCⅡ期試驗納入158例患者，切除原發(fā)腫瘤后不再行頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)，中位隨訪12個月，1年局部控制率、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率和總生存率分別為94%、100%和100%，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移事件發(fā)生，8例局部復(fù)發(fā)患者均為淋巴結(jié)復(fù)發(fā)，并通過手術(shù)成功挽救［29］。30 ROC試驗的另一個階段正在進(jìn)行中，在該階段甚至沒有進(jìn)行原發(fā)灶腫瘤切除，期待該研究結(jié)果能進(jìn)一步確立影像學(xué)指導(dǎo)下降劑量放療的有效性及安全性。

6 小結(jié)

綜上所述，HPV陽性口咽癌獨特的生物學(xué)特性、良好的放化療敏感性及預(yù)后確立了降低治療強度策略的可行性，很多臨床研究表明該策略可取得較滿意的療效，但目前尚缺乏高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，大量研究正在進(jìn)行或隨訪中，結(jié)果值得期待。然而，部分Ⅱ期研究結(jié)果也引起學(xué)者的擔(dān)憂，認(rèn)為在制定研究方案時需要更加謹(jǐn)慎，對照組應(yīng)設(shè)為標(biāo)準(zhǔn)的根治性放療聯(lián)合高劑量順鉑同步化療，治療首先要保證總生存率不受影響，其次才是提高生活質(zhì)量和降低毒副反應(yīng)，在Ⅱ期研究明確排除試驗對生存的有害影響后再謹(jǐn)慎進(jìn)行Ⅲ期研究，以最大限度地保護(hù)患者權(quán)益［33-34］。目前學(xué)者一致的意見是除了在臨床研究中，不應(yīng)在患者臨床實際治療中使用標(biāo)準(zhǔn)治療方案以外的治療策略。

目前HPV陽性口咽癌患者一般根據(jù)分期、吸煙及一般狀態(tài)等狀況進(jìn)行分層，如何識別可能受益的患者群體仍然是最具挑戰(zhàn)性的問題，循環(huán)HPV DNA、PI3K及p53相關(guān)突變等標(biāo)志物研究進(jìn)展可能會進(jìn)一步指導(dǎo)患者的選擇。先進(jìn)的放療技術(shù)也將使靶區(qū)適形度更高，正常組織照射劑量更減少，同時有更高的相對生物效應(yīng)，帶來更好的腫瘤局部控制率并進(jìn)一步減輕放療帶來的毒副反應(yīng)，如被稱為“鉛筆束掃描”的質(zhì)子調(diào)強放療技術(shù)［35］及FALSH放療［36］。同時，近年來免疫治療飛速發(fā)展，在多種晚期實體瘤中顯示了良好的療效，目前也有免疫抑制劑應(yīng)用于HPV陽性口咽癌的相關(guān)臨床研究正在進(jìn)行中。期待這些研究提供更高級別的依據(jù)，以確立HPV相關(guān)口咽癌的標(biāo)準(zhǔn)治療，讓患者更多獲益。