方兆山，裴恒照，羅旺

1.廣西醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院肝膽外科，廣西南寧 530022；2.南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院肝膽外科，廣東廣州 510282

前言

膽道外科疾病是我國常見疾病，肝膽管結(jié)石和膽道惡性腫瘤（肝內(nèi)膽管癌、肝門部膽管癌、膽囊癌）等大多需要肝切除外科手術(shù)治療才有望獲得較好的療效。日本學(xué)者率先將吲哚菁綠（Indocyanine Green,ICG）熒光成像技術(shù)應(yīng)用于肝切除術(shù)，實時識別肝腫瘤和肝段邊界［1-2］。目前，ICG熒光成像技術(shù)主要應(yīng)用于界定肝切除范圍、識別肝腫瘤邊界和微小病灶［3］，但I(xiàn)CG熒光成像技術(shù)應(yīng)用于膽道外科較少見［4］。有研究顯示術(shù)中直接經(jīng)膽囊或膽管推注ICG可獲得較清晰的膽道成像［5］。ICG熒光成像技術(shù)在膽道外科，如腹腔鏡膽囊切除術(shù)（Laparoscopic Cholecystectomy,LC）、腹腔鏡膽總管再次探查術(shù)、肝膽管結(jié)石和肝內(nèi)膽管癌、膽囊腺癌、肝門部膽管癌等行肝切除術(shù)、肝移植手術(shù)或膽道惡性腫瘤淋巴結(jié)清掃、預(yù)防膽道損傷和膽漏等方面均具有積極作用。

1 ICG熒光成像技術(shù)基本原理和ICG熒光在膽道成像模式

ICG是一種熒光染料，在一定條件下被激發(fā)并發(fā)射近紅外熒光，可被ICG 熒光顯像設(shè)備接收并成像［6］。ICG 經(jīng)膽道排泄并經(jīng)ICG 熒光顯像設(shè)備獲得膽道成像。根據(jù)ICG 注射途徑不同，ICG膽道成像模式有兩種［7］：（1）膽道直接注射ICG 膽道熒光成像。通過膽道內(nèi)直接注射ICG 獲得膽道成像顯影，用滅菌注射用水稀釋至2.5 g/L，取5～10 mL，直接經(jīng)肝內(nèi)、外膽道或膽囊管注射可產(chǎn)生即時性熒光［7］。（2）靜脈注射ICG 膽道熒光成像。ICG 經(jīng)靜脈注射入血后，經(jīng)門靜脈系統(tǒng)進(jìn)入肝臟并經(jīng)膽道排泄，在激發(fā)光照射下獲得膽道熒光成像［8］。術(shù)前經(jīng)外周或中心靜脈注射是熒光膽道成像較常用方法，操作相對簡便，ICG 用滅菌注射用水稀釋至2.5 g/L 后進(jìn)行注射后獲得膽道成像。有研究顯示手術(shù)前10～180 min 進(jìn)行靜脈注射，劑量使用0.02～0.25 mg/kg，結(jié)果顯示隨著藥物劑量、給藥時間的遞增，膽總管與肝臟的熒光強(qiáng)度比也逐步增加，在術(shù)前180 min、給藥劑量選擇為0.25 mg/kg時效果最佳［9］。目前ICG臨床常用劑量為0.1～0.5 mg/kg，劑量超過0.5 mg/kg 時則副反應(yīng)發(fā)生率增加［10］。ICG 在血液中的半衰期為2.5～3.0 min，成人和12～17歲年齡患者的最大推薦劑量是2 mg/kg［11］。索曉鵬等［12］研究報道ICG 經(jīng)靜脈注射膽道顯像，相比傳統(tǒng)X線膽道造影，具有安全、不損傷膽道、無放射性等特點。國內(nèi)的ICG 共識/指南指出，ICG 的劑量選擇、使用方式和用藥時間可根據(jù)不同的目的設(shè)置［6,13］。另外，ICG 熒光膽道成像導(dǎo)航的即時性顯像的穩(wěn)定性需進(jìn)一步探討［14］。

2 ICG熒光成像技術(shù)在顯示膽道解剖結(jié)構(gòu)的價值

Daskalaki等［15］研究顯示：99%的病例（184案例）在ICG熒光膽道成像中可以發(fā)現(xiàn)至少1個膽管結(jié)構(gòu)，膽囊管、膽總管和肝總管成功顯影率分別為97.8%、96.1%和94%，并發(fā)癥發(fā)生率為3.2%。有文獻(xiàn)報道該技術(shù)是安全、有效的［16］。國內(nèi)學(xué)者在LC中使用ICG熒光使得膽囊管、膽總管和肝總管分別獲96%、98%和98%的膽道可視化率［17］。Pesce等［18］研究顯示在解剖顯示膽囊三角后，肝外膽管顯示率顯著提升。應(yīng)用ICG熒光成像技術(shù)能夠在術(shù)中更快、準(zhǔn)確地識別膽道解剖結(jié)構(gòu)［19-20］。對于存在膽管變異、炎癥較重的膽管辨認(rèn)不清、常規(guī)手術(shù)中無法確認(rèn)是否存在膽漏時，可以通過ICG熒光膽道顯像發(fā)現(xiàn)膽漏位置，并且還可確認(rèn)膽管走形、降低術(shù)中膽道損傷的風(fēng)險［13］。在先天變異的膽道結(jié)構(gòu)識別中，熒光膽道成像技術(shù)能夠快速、準(zhǔn)確地辨別這些異常膽道解剖結(jié)構(gòu)［21-22］。該技術(shù)可以使80%的病人獲得膽道顯影成像，相較于普通的X線膽道造影，更具有前景［23］。

3 ICG熒光成像技術(shù)在LC的價值

LC是膽囊結(jié)石外科治療的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)。Ishizawa等［24］首先報道了通過靜脈注射ICG在LC獲得膽道熒光成像。LC中膽道損傷的發(fā)生率為0.2%～1.5%［25-26］。準(zhǔn)確辨認(rèn)肝外膽道解剖結(jié)構(gòu)，尤其對粘連較重、可能解剖變異的LC具有非常重要的價值。該技術(shù)在動物模型和臨床環(huán)境中均被證實安全有效［27-28］，其在LC中識別肝外膽道具有可行性，且是安全和可靠的［15,28-30］。有研究顯示在43例LC中采用ICG熒光成像技術(shù)有助于術(shù)者識別calot三角，提高手術(shù)的安全性［31］。ICG在LC中可以增加其安全性，減少術(shù)中放射膽道造影［32］。國內(nèi)有研究顯示術(shù)中通過切換白光或ICG熒光模式，白光模式下有助于觀察有無出血，ICG熒光模式下可更好地發(fā)現(xiàn)膽漏，進(jìn)而可獲得肝外膽道的可視化［14］。ICG熒光膽道成像，相對安全和穩(wěn)定的肝外膽管可視化，可滿足絕大多數(shù)情況下LC術(shù)中肝外膽管結(jié)構(gòu)顯示需求，可降低LC的手術(shù)難度，減少膽道損傷潛在風(fēng)險，提高LC安全性。LC中ICG熒光成像技術(shù)有助于主刀醫(yī)生更好地辨認(rèn)肝外膽道解剖結(jié)構(gòu)，特別對行LC手術(shù)例數(shù)尚較少的年輕醫(yī)生，ICG 引導(dǎo)手術(shù)幫助更大，有助于減少膽道損傷發(fā)生［26］。

4 ICG熒光成像技術(shù)在肝膽管結(jié)石及精準(zhǔn)肝切除術(shù)的臨床價值

ICG熒光成像在復(fù)雜肝膽道結(jié)石手術(shù)，可實時獲得膽道成像，減少手術(shù)時間，避免膽道損傷風(fēng)險。在肝膽管結(jié)石的外科治療中，ICG熒光成像技術(shù)可實時調(diào)整肝切除手術(shù)平面，從而實現(xiàn)對病變區(qū)段的精準(zhǔn)肝段切除［33］，即ICG熒光技術(shù)為精準(zhǔn)肝切除起到實時導(dǎo)航目的。Inoue等［34］發(fā)現(xiàn)：相對于美蘭染色等傳統(tǒng)的肝段識別方式，ICG熒光成像技術(shù)更穩(wěn)定、持久、界限清晰。王曉穎等［35］通過3D技術(shù)聯(lián)合ICG成像技術(shù)對門靜脈目標(biāo)屬支穿刺注射ICG實現(xiàn)“拼圖式”精準(zhǔn)肝段成像，完成S2～S7段的解剖性肝切除術(shù)。Sakoda等［36］經(jīng)超聲引導(dǎo)門靜脈穿刺ICG熒光成像，獲得了腹腔鏡解剖性亞肝段肝切除術(shù)的成功。在44例隨機(jī)對照研究中，研究組采用ICG外周靜脈成像方法輔助開腹和腹腔鏡肝切除術(shù)與傳統(tǒng)的肝切除術(shù)進(jìn)行肝膽管結(jié)石治療，結(jié)果顯示ICG組失血量較少、住院時間較短，以及術(shù)后炎癥指標(biāo)白細(xì)胞、降鈣素原等優(yōu)于傳統(tǒng)組［37］。臨床應(yīng)用中，ICG熒光成像技術(shù)有助于精準(zhǔn)的解剖性肝切除術(shù)。

5 ICG熒光成像技術(shù)在再次膽道手術(shù)的應(yīng)用價值

如何正確辨認(rèn)肝內(nèi)外膽道系統(tǒng)和避免膽道誤傷是膽道外科醫(yī)生必需面對的問題。再次腹腔鏡膽總管探查手術(shù)由于腹腔粘連、膽道解剖結(jié)構(gòu)改變等，使得膽管的尋找和確認(rèn)非常困難，增加了腹腔鏡膽總管探查手術(shù)的難度［38］。ICG熒光膽道成像技術(shù)可實時可視化肝外膽道結(jié)構(gòu)，幫助定位膽管［24］。有研究采用ICG技術(shù)在30例病人腹腔鏡膽總管探查手術(shù)可獲得膽管結(jié)構(gòu)可視化，提高了手術(shù)安全性和減少并發(fā)癥［39］。

6 ICG熒光成像技術(shù)在膽道惡性腫瘤的應(yīng)用價值

膽道惡性腫瘤是肝膽外科較難治療且預(yù)后較差的疾病之一。如肝內(nèi)膽管癌具有較強(qiáng)的浸潤性生長和肝內(nèi)轉(zhuǎn)移等特性，病情進(jìn)展快，預(yù)后較差［40］；但肝內(nèi)膽管癌外科治療如獲得R0切除，可提高遠(yuǎn)期生存率［41］。Yang等［42］研究顯示：對符合研究標(biāo)準(zhǔn)的16例肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌病人采用一種新的ICG熒光成像技術(shù)（基于膽道梗阻區(qū)域ICG滯留致膽道梗阻區(qū)域肝段染色），即通過手術(shù)前12～24 h外周靜脈注射ICG，正常肝臟組織中的ICG通過膽道系統(tǒng)排泄（清除），而ICG在膽道梗阻區(qū)域仍滯留而使得膽道梗阻/病灶肝段染色，基于此技術(shù)特點對伴有膽道梗阻的肝內(nèi)膽管癌進(jìn)行引導(dǎo)肝切除術(shù)，可獲93.8%（15/16）的清晰準(zhǔn)確的肝切除邊界，說明該技術(shù)安全、有效、可行，給伴有膽道梗阻的肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌提供了一種安全、可選擇的外科治療策略。在肝內(nèi)膽管癌外科治療中，ICG熒光成像技術(shù)可用于導(dǎo)航解剖性肝切除術(shù)［43］、準(zhǔn)確界定癌灶邊界和肝切除范圍、檢測膽漏等［44-45］。曾寧等［46］對3例肝門部膽管癌病人采用ICG熒光成像聯(lián)合增強(qiáng)現(xiàn)實技術(shù)進(jìn)行肝門部膽管肝切除術(shù)手術(shù)，初步結(jié)果顯示安全可行。ICG熒光示蹤引導(dǎo)腹腔鏡肝內(nèi)膽管癌手術(shù)中淋巴結(jié)廓清的研究顯示，ICG成像組在獲得淋巴結(jié)枚數(shù)、確診病理陽性率均高于傳統(tǒng)對照組［47］。膽囊癌是一種預(yù)后較差的膽道惡性腫瘤，根治性外科治療通常需要進(jìn)行肝外膽管周圍廣泛的切除和/或肝切除術(shù)。有研究采用ICG成像技術(shù)導(dǎo)航機(jī)器人根治性切除膽囊腺癌，結(jié)果顯示10例病人手術(shù)順利完成并獲得陰性切緣，術(shù)后30 d無死亡和重大并發(fā)癥，說明ICG成像技術(shù)有助于膽囊癌獲得膽管陰性切緣，且有利于肝外膽管周圍淋巴廓清［48］。ICG熒光成像聯(lián)合3D對肝門部膽管癌進(jìn)行術(shù)前準(zhǔn)確評估，可減少手術(shù)時間和并發(fā)癥［49］。將ICG熒光成像與3D技術(shù)［50］、3D流域分析、3D殘肝體積分析［51］、術(shù)中超聲技術(shù)等靈活運用，制定合理的手術(shù)方案，進(jìn)而讓ICG熒光成像發(fā)揮更大作用。

7 ICG在肝移植的應(yīng)用價值

在活體供肝移植中，ICG熒光膽道成像技術(shù)可以幫助確定最佳的膽道分離點，優(yōu)化供肝和受體的安全性；同時，該技術(shù)可幫助獲得清晰的膽道圖像，為判斷供體肝切除術(shù)中的膽道切除提供準(zhǔn)確位置，減少膽漏、膽管狹窄的發(fā)生［52-53］。李宏宇等［54］在小兒活體肝移植腹腔鏡解剖性肝段獲取中，通過利用ICG熒光技術(shù)可較好地識別肝臟S2段和S3段膽道位置和走行，從而保護(hù)肝S2段膽道免受誤傷。采用ICG熒光成像技術(shù)導(dǎo)航腹腔鏡解剖性肝段獲取術(shù)，術(shù)中可實時、完美地顯示肝段與肝段界限［55］。有報道采用ICG清除試驗判斷原位肝移植術(shù)后1年內(nèi)缺血性膽道病變發(fā)現(xiàn)：在無肝動脈血栓形成/狹窄的情況下，ICG清除試驗有助于發(fā)現(xiàn)缺性再灌注損傷導(dǎo)致的缺血性膽道病變（膽道畸形和狹窄），ICG血漿清除率有助于預(yù)測肝移植后缺血性膽道病變引起的移植物損傷；另外，ICG即時清除率的測量和熒光可見性還可以用于肝移植的肝功能評估和動脈、靜脈和膽道結(jié)構(gòu)的實時評估，移植前供體移植物質(zhì)量和代謝功能和肝移植后預(yù)測受體預(yù)后［56］?？傊?，在肝移植中，ICG在膽道成像、肝功能評估、灌注評估和評估移植后肝血管通暢性等方面均具有一定價值［13,43,57］。

8 ICG熒光成像技術(shù)在防治膽道損傷的應(yīng)用價值

膽道損傷是較嚴(yán)重的手術(shù)并發(fā)癥。術(shù)中對肝外膽道的誤判是造成膽道損傷的主要原因［58］。膽道損傷導(dǎo)致膽漏、黃疸、膽道狹窄等，常需多次手術(shù)干預(yù)［59］。LC導(dǎo)致的膽道損傷對患者再次住院率、術(shù)后生活質(zhì)量和預(yù)后均有顯著不良影響，并可導(dǎo)致醫(yī)患糾紛［26,60］。因此在膽道外科手術(shù)中尋找一種術(shù)中可清晰辨認(rèn)膽道解剖結(jié)構(gòu)的膽道成像方法非常必要。Dip等［61］研究顯示：LC中熒光組中顯示肝外膽道解剖結(jié)構(gòu)效果優(yōu)于白光組。ICG熒光技術(shù)可清晰顯示膽囊管、膽總管等膽道解剖結(jié)構(gòu)，該技術(shù)的術(shù)中膽道成像可減少膽道損傷風(fēng)險［62］。系統(tǒng)評價提示，ICG熒光成像技術(shù)可以顯著提高重要膽管解剖結(jié)構(gòu)的顯示率，有助于防治膽管損傷［63-64］。ICG熒光膽道成像技術(shù)具有可行性，有望成為預(yù)防膽道損傷的一種可選擇途徑。

9 ICG熒光成像技術(shù)在膽漏檢測的應(yīng)用價值

在肝膽外科手術(shù)中，膽漏的發(fā)生率為4.0%～13.8%［65］。Kaibori等［66］對102例病人的研究中，對照組（n=50）采用肉眼觀察和研究組（n=52）使用ICG熒光膽道成像技術(shù)，研究結(jié)果顯示對照組膽漏發(fā)生率為10%，ICG膽道成像研究組無發(fā)生膽漏，說明ICG膽道成像技術(shù)能較好地預(yù)防肝切除術(shù)后膽漏。有研究使用ICG熒光技術(shù)在肝切除手術(shù)中檢測膽漏，也可減少術(shù)后膽漏的發(fā)生［67］。

10 不足及展望

在膽道外科手術(shù)中，ICG熒光成像技術(shù)有其優(yōu)勢的一面，但也要客觀地認(rèn)識其存在的局限性。ICG熒光成像技術(shù)對于>10 mm的組織結(jié)構(gòu)（如膽管周圍脂肪較厚、炎癥水腫、腫瘤等）無法清楚地識別，因而ICG膽道成像應(yīng)用也受到顯著影響［15,68］。ICG靜脈或膽管注射成像模式各有優(yōu)缺點，如何選擇最佳的給藥時間、劑量選擇依然有爭議，未來仍需繼續(xù)探索，進(jìn)而充分發(fā)揮ICG熒光成像技術(shù)在膽道外科的價值。