首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院 那開憲

我國成人糖尿病的患病率為11.2%，糖尿病患者高達1.14億，居全世界榜首。二型糖尿病患者有70%-80%死于心血管的并發(fā)癥，心衰與糖尿病常常合并存在。糖尿病可使患者的心衰風險升高，死亡率增加。心衰可使患者的糖尿病風險增加，預后更差。在臨床上對于心衰合并糖尿病的患者該如何管理，始終是臨床上的難題。

病例

李大媽，71歲，身高1.63米，體重70公斤。父親患糖尿病，13年前死于心力衰竭。李大媽15年前體檢時發(fā)現(xiàn)空腹血糖8mmol/L，糖化血紅蛋白7.2%，餐后血糖11.8mmol/L，被診斷為糖尿病。剛開始因沒有任何癥狀，醫(yī)生建議她控制體重，節(jié)制飲食，暫時不服用降糖藥物。由于李大媽工作比較忙碌，故未嚴格執(zhí)行醫(yī)生的醫(yī)囑。在父親因糖尿病心力衰竭去世后，她才重視醫(yī)生的囑咐，但是當時空腹血糖9.2mmol/L，餐后血糖13.8mmol/L，糖化血紅蛋白7.7%，體重72kg。醫(yī)生建議減肥、控制體重，同時行二甲雙胍藥物治療。李大媽按醫(yī)生醫(yī)囑嚴格管控糖尿病。一年后體重減少了6公斤，空腹及餐后血糖均達標。兩年后李大媽常常與朋友們到國內(nèi)外游玩，幾乎每一年外出3-4次。由于活動量大，零食及飯量比以前多一些，曾多次到醫(yī)院行血糖檢測，空腹血糖7-9mmol/L及餐后血糖11.8-13mmol/L，糖化血紅蛋白7%-8%。體重一直維持在66kg左右。醫(yī)生建議她節(jié)制飲食，加強運動，并加服格列本脲服用。自從服用這兩種降糖藥物后，李大媽血糖時好時壞，以正常范圍較多。李大媽曾多次到醫(yī)院看病，醫(yī)生認為其血糖控制較滿意，因此仍維持治療。5年前李大媽發(fā)現(xiàn)高血壓，醫(yī)生給予絡(luò)活喜治療，血壓控制滿意。

近些年來，李大媽時常感到乏力、氣短、下肢水腫。因而停止外出活動，體重逐漸恢復至70kg。多次到醫(yī)院看病，空腹血糖8-9mmol/L，餐后血糖12-14mmol/L，糖化血紅蛋白8%左右，尿蛋白兩個加號，腎功能正常；心電圖示左心室肥厚；心臟超聲心動圖示左心室肥厚、二尖瓣輕度返流、EF66%。醫(yī)生考慮李大媽癥狀及水腫與糖尿病控制不佳有關(guān)，建議用胰島素治療，李大媽認為胰島素治療后會終身治療，未同意，要求口服藥物治療。醫(yī)生給予絡(luò)活喜、沙格列汀、二甲雙胍、格列本脲及托拉塞米藥物治療。并告訴李大媽下肢水腫消退就停服托拉塞米。李大媽自從服用托拉塞米后乏力、氣短及水腫有所緩解，因此，一直未停服托拉塞米。兩年來李大媽多次因心悸、心慌、氣短、下肢水腫到醫(yī)院看病，并收住院治療。診斷為高血壓、糖尿病、糖尿病腎病、收縮功能不全性心力衰竭。每一次均經(jīng)強心、利尿、擴張血管等措施控制心力衰竭后給予纈沙坦、托拉塞米、富馬酸比索洛爾、螺內(nèi)酯、二甲雙胍、沙格列汀及胰島素治療。李大媽應(yīng)用這些藥物后，幾乎每隔2個月左右就會因心力衰竭加重而到社區(qū)醫(yī)院住院治療。五個月前，她又因心力衰竭住社區(qū)醫(yī)院，做心臟超聲心動圖示左心室肥厚、二尖瓣及主動脈瓣輕度至中度返流，EF34%。因患者多次心力衰竭住院，故該社區(qū)醫(yī)院請筆者會診，指導出院如何進行治療。筆者看了患者多次住院病歷及本次住院檢查情況，并細致地檢查了患者后，建議患者心力衰竭治療由傳統(tǒng)三聯(lián)治療改為新興的四聯(lián)治療，即：富馬酸比索洛爾及螺內(nèi)酯保留，將纈沙坦改為沙庫巴曲纈沙坦（諾心妥），將沙格列汀改為達格列凈（鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運體2抑制劑）。

筆者告訴社區(qū)醫(yī)生，后兩種藥物能夠顯著降低心力衰竭患者主要復合心血管事件、心血管死亡和全因死亡，而且還能降低心衰合并糖尿病患者的糖化血紅蛋白水平，減少胰島素使用，提示這二種藥物的應(yīng)用不但能使心衰獲益，還有一定的降糖獲益。近些年來國內(nèi)外研究表明，新四聯(lián)療法優(yōu)于傳統(tǒng)三聯(lián)療法。目前新四聯(lián)藥物已成為指南推薦治療心衰的標準化治療。經(jīng)過新四聯(lián)治療，李大媽這五個月來心力衰竭控制滿意，一直在社區(qū)門診隨訪，沒有再次住院治療。

教訓

①對于合并糖尿病的心血管病患者，血糖控制達標以降低心血管風險尤為重要，需根據(jù)病史及心血管風險的防控重點有針對性地選用降糖藥。如體重、有無心血管疾病、肝腎功能等個體情況選擇糖尿病藥物。該患者體重超標，應(yīng)選擇降低體重的降糖藥物，不應(yīng)該選擇增加體重的磺脲類藥物；糖尿病伴高血壓降壓藥物應(yīng)首選ACEI或ARB類藥物。

②近年來患者常常感到氣短、乏力伴下肢水腫，服用托拉塞米癥狀有所緩解，應(yīng)考慮患者存在心力衰竭。

③患者從舒張功能不全、心力衰竭很快過渡到收縮功能不全性心力衰竭，說明病情進展較快，傳統(tǒng)的三聯(lián)療法效果不滿意，應(yīng)盡快選擇新四聯(lián)藥物治療，可以顯著降低心衰死亡率。改善患者預后。

糖尿病與心力衰竭關(guān)系

心衰與糖尿病常常合并存在。糖尿病可使患者的心衰風險升高，死亡率增加。心衰可使患者的糖尿病風險增加，預后更差。在Framingham心臟研究中，在調(diào)整其他心血管危險因素后，男性心衰發(fā)病風險增加2倍，女性增加4倍。在高危人群中，糖化血紅蛋白每升高1%，心力衰竭發(fā)病風險就會增加8%-36%。在各國臨床研究的資料中顯示，血糖控制不佳會增加心衰發(fā)生風險，二型糖尿病合并心功能不全患者的發(fā)病率和死亡率均明顯高于非糖尿病人群，心衰在發(fā)病住院患者中約占24%-47%。糖尿病患者有70%-80%死于心血管的并發(fā)癥，與非糖尿病患者相比，男性糖尿病患者心血管疾病死亡和心衰發(fā)生的危險性增加2倍，女性增加3倍。

指南推薦心衰合并糖尿病患者的心衰治療藥物

國內(nèi)外心力衰竭指南一致認為心衰合并糖尿病患者心力衰竭治療藥物的治療目標是：①降低死亡率；②預防因心衰惡化而再次住院；③改善臨床狀態(tài)、功能能力和生活質(zhì)量。

為了達到這個治療目標，國內(nèi)外指南推薦以下藥物：①ACEI/ARB：ACEI是第一類被證明可以降低HFrEF患者死亡率和發(fā)病率的藥物。ACEI還可改善患者的癥狀。建議所有的HFrEF患者使用ACEI類藥物，除非有禁忌證或者不能耐受。應(yīng)用時應(yīng)滴定至最大耐受劑量。因嚴重副作用不能耐受ACEI或ARNI的患者推薦使用ARB。ESC、AHA及中國指南均推薦，心衰合并糖尿病的患者使用ACEI/ARB，以改善預后；但應(yīng)警惕腎功能惡化及高血鉀風險，需嚴密監(jiān)測電解質(zhì)、腎功能。

②血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑（ARNI）：ARNI作用于利鈉肽系統(tǒng)和RAAS系統(tǒng)，在阻斷RAAS不利作用的同時，增強利鈉肽系統(tǒng)的有益作用，有效地逆轉(zhuǎn)心衰患者的心臟重構(gòu)和阻擊心衰進程。沙庫巴曲纈沙坦能夠改善HFrEF患者的預后、生存質(zhì)量及癥狀，此外還能減少患者對袢利尿劑的需求。指南推薦對于盡管使用了上述最佳治療方案仍有癥狀的HFrEF患者，建議門診使用沙庫巴曲纈沙坦代替ACEI或ARB。未使用過ACEI的初治（即新發(fā)）HFrEF患者，可考慮啟動沙庫巴曲纈沙坦（IIb，B）。開始使用沙庫巴曲纈沙坦的患者應(yīng)有足夠的血壓且eGFR≥30mL/min/1.73m2。ACEI治療后的患者換用ARNI時需要有一個36小時的洗脫期，以降低血管性水腫風險。

③β受體阻滯劑：無論是否合并糖尿病，β受體阻滯劑已被證明均可降低心衰患者的死亡率及住院率，同時改善患者的癥狀。故指南推薦一旦心衰診斷成立，就可以同時啟用ACEI和β受體阻滯劑。在臨床穩(wěn)定、血容量正常的患者中，應(yīng)從低劑量開始啟用β受體阻滯劑，并逐漸增至最大耐受劑量。

④醛固酮受體拮抗劑（MRA）：指南指出除了ACEI和β受體阻滯劑之外，推薦所有HFrEF患者使用鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（螺內(nèi)酯或依普利酮）以降低死亡率和心衰住院風險。MRA還能改善患者的癥狀。糖尿病合并心衰患者進行MRA治療時，應(yīng)密切監(jiān)測腎功能及電解質(zhì)情況。血鉀≥5.0mmol/L的腎功能不全者應(yīng)慎用MRA。

⑤伊伐布雷定：伊伐布雷定通過抑制竇房結(jié)中的If通道來減慢心率，對竇性心律患者有效。伊伐布雷定可顯著降低射血分數(shù)下降的心衰（HFrEF）患者（β受體阻滯劑禁忌、竇性心律、心率＞70bpm）的主要終點事件。既往研究同樣顯示，無論患者是否合并糖尿病，伊伐布雷定對心衰預后的改善作用一致。伊伐布雷定是慢性HFrEF竇性心律患者降低心率的輔助藥物。該藥可以降低正常竇性心律患者的心率，而不會降低血壓。

⑥利尿劑：對于有液體潴留的心衰患者，利尿劑能夠充分控制和有效消除液體潴留的藥物，是心衰標準治療中必不可少的組成部分。

⑦地高辛：洋地黃類藥物具有正性肌力作用。研究顯示使用地高辛可改善心衰患者的癥狀和運動耐量。薈萃分析顯示心衰患者長期使用地高辛對死亡率的影響是中性的，但降低住院風險。在《洋地黃類藥物臨床應(yīng)用中國專家共識2019》中對洋地黃類藥物的臨床應(yīng)用給出了推薦：心衰：應(yīng)用了利尿劑、ACEI/ARB/血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）、β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑后，仍持續(xù)有癥狀的心衰患者（LVEF≤45%）可使用地高辛（Ⅱa，B）；心衰癥狀嚴重的HFrEF患者可考慮使用地高辛降低心衰住院風險（Ⅱa，B）。房顫：地高辛可用于房顫患者的心室率控制（Ⅰ，B）。

⑧維立西呱：維立西呱是一種可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（sGC）刺激劑，可不依賴內(nèi)源性一氧化氮（NO）水平而直接刺激sGC；同時與內(nèi)源性NO協(xié)同作用，使環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）通路上調(diào)，從而起到抗心室重構(gòu)、抗纖維化、擴張血管、增加腎血流量、改善水鈉潴留的作用。

指南推薦心衰合并糖尿病患者的血糖藥物選擇

①增加心衰風險的降糖藥物：噻唑烷二酮類藥物可顯著增加心衰風險及死亡率，F(xiàn)DA禁止其用于心衰患者。DPP4抑制劑沙格列汀可增加心衰住院風險，且心衰發(fā)生后死亡風險亦顯著增加。因此，指南嚴禁這些藥物應(yīng)用于心衰治療。目前，羅格列酮、吡格列酮、沙格列汀的說明書禁忌證包括心衰及心衰高?；颊摺?/p>

②對心衰有中性影響的降糖藥物：二甲雙胍是美國指南推薦的糖尿病合并動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）或心衰患者的一線降糖藥物。多項觀察性研究及薈萃分析結(jié)果表明，二甲雙胍可降低糖尿病合并ASCVD或心衰患者的死亡率，但由于缺乏安慰劑對照的心血管結(jié)局試驗，因此仍定義為中性。除此之外，GLP-1受體激動劑和DPP4抑制劑（除外沙格列?。┍徽J為對心衰有中性的影響。觀察性研究認為，磺脲類藥物和胰島素可增加心衰患者的死亡風險，但尚缺乏隨機對照試驗驗證。

③降低心衰風險的降糖藥物：SGLT2i可以增加尿糖排泄、尿鈉排泄和滲透性利尿，改善心肌能量代謝，改善心室重構(gòu)，改善心功能，對于心臟-腎臟-代謝系統(tǒng)都有獲益。SGLT2i可降低糖尿病患者的心衰住院風險及心血管復合終點的發(fā)生風險。在主要不良心血管事件（MACE）事件上，SGLT2i治療糖尿病較其他降糖藥物更有優(yōu)勢，且不合并糖尿病的心衰患者亦可獲益。2021ESC心衰指南推薦HFrEF患者使用達格列凈或恩格列凈，以降低心衰住院和死亡風險。

HFrEF的新四聯(lián)治療

隨著近些年來心衰研究的蓬勃發(fā)展，心衰治療藥物也不斷涌現(xiàn)，包括ACEI、ARB、β受體阻滯劑等。20世紀80年代中期以來，神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑（血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑[ACEI]+β受體阻滯劑+醛固酮受體拮抗劑）成為心衰治療金標準，使心衰住院率和死亡率明顯下降。由此進入到了心衰治療的金三角時代。2014年以來，里程碑式的RCT研究越來越多，包括血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑（SGLT2抑制劑）等，成為治療心衰的明星藥物。射血分數(shù)降低的心衰（HFrEF）的藥物治療迎來了新格局時代，原有的治療心衰金三角也進行了更新。目前無論是否合并糖尿病，新四聯(lián)（ACEI/ARB/ARNI+β受體阻滯劑+MRA+SGLT2i）已成為心衰的標準治療方案。研究表明，與傳統(tǒng)治療相比，“新四聯(lián)治療”不僅可降低心血管死亡、心衰再入院風險和全因死亡風險，同時在不同年齡階段的心衰患者中，“新四聯(lián)治療”延長無心血管死亡或首次心衰住院生存期，尤其是在55歲心衰患者中，無心血管死亡或首次心衰住院生存期增加8.3年，生存期增加6.3年。

心衰合并糖尿病患者的血糖控制目標

截至目前，尚無前瞻性研究證實將心衰合并糖尿病患者的糖化血紅蛋白（HbA1c）水平控制在哪個范圍內(nèi)更佳。既往觀察性研究結(jié)果表明，HbA1c水平與糖尿病患者的心衰發(fā)生風險和糖尿病合并心衰的死亡風險呈U型關(guān)系。研究普遍認為將HbA1c水平控制在7%-8%之間的風險最低。中國指南亦推薦，糖尿病合并心衰患者的HbA1c目標值為7%-8%。