張建國 鄭國寶

（中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九八九醫(yī)院腫瘤內(nèi)科 河南洛陽 471003）

胃癌是起源于胃黏膜上皮部位的常見消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，具有較高發(fā)病率、病死率，其發(fā)病率、病死率分別占全部惡性腫瘤的第3位、第2位，嚴(yán)重危害人類生命健康[1]。大部分胃癌由于早期無癥狀，或僅有食欲下降、上腹痛、消瘦等癥狀，容易被忽視，導(dǎo)致確診時已屬于中晚期，錯過手術(shù)最佳時期，增加治療難度[2]?；熓悄壳巴砥谖赴┗颊咦钪饕委熓侄危捎行б种颇[瘤生長，延長患者生存時間[3～4]。順鉑是傳統(tǒng)的化療藥物，雖然可有效消滅腫瘤細(xì)胞，控制患者病情進(jìn)展，但不良反應(yīng)較多，影響療效及預(yù)后[5]。多西他賽、替吉奧是近年來常用的兩種化療藥物，二者聯(lián)合使用可有效延長惡性腫瘤患者生存時間[6～7]。本研究探討多西他賽聯(lián)合替吉奧對晚期胃癌患者的影響?，F(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2019年1月至2021年12月在中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九八九醫(yī)院接受治療的110例晚期胃癌患者的臨床資料，按照治療方案的不同分為兩組。對照組52例，其中男30例，女22例；年齡43～69歲，平均（57.64±5.14）歲；病理分型，腺癌27例，鱗癌18例，其他7例；平均病程（3.85±1.35）年；平均腫瘤直徑（6.52±2.05）cm。研究組58例，其中男32例，女26例；年齡42～68歲，平均（58.24±6.15）歲；病理分型，腺癌30例，鱗癌19例，其他9例；平均病程（3.63±1.32）年；平均腫瘤直徑（6.01±2.11）cm。兩組臨床資料（腫瘤直徑、性別、年齡、病理分型及病程）比較無顯著性差異（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) （1）納入標(biāo)準(zhǔn)：符合胃癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，且經(jīng)病理確診者；臨床資料完整者；預(yù)計(jì)生存期超過3個月者；經(jīng)影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)病灶和（或）病灶已經(jīng)轉(zhuǎn)移，無手術(shù)切除指征者；臨床分期屬于Ⅳ期者。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：身體不可耐受研究所用治療方案者；過敏體質(zhì)者；合并嚴(yán)重心、肝、腎功能障礙及其他惡性腫瘤者；既往接受過其他化療方案治療者；妊娠或哺乳期婦女；伴有自身免疫性疾病及急慢性感染者。

1.3 治療方法 對照組采用順鉑（國藥準(zhǔn)字H20043889）+替吉奧（國藥準(zhǔn)字H20140019）治療。順鉑靜脈滴注，20 mg/m2，1次/d，第1～5天；替吉奧口服，按照體表面積確定劑量，其中＜1.25 m2、1.25～1.50 m2、＞1.50 m2劑量分別為40 mg/次、50mg/次、60 mg/次，2次/d。研究組采用多西他賽（國藥準(zhǔn)字H20193016）+替吉奧治療，其中替吉奧用法、劑量與對照組一致。多西他賽靜脈滴注，75 mg/m2，1次/周。以21 d為一個治療周期，兩組均治療3個周期。

1.4 觀察指標(biāo)（1）臨床療效。治療結(jié)束后評估，參考WHO實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)，其中病灶完全消失為完全緩解（CR）；病灶縮小≥30%為部分緩解（PR）；病灶縮?。?0%為穩(wěn)定（SD）；出現(xiàn)新的病灶或病灶增大為進(jìn)展（PD）。總有效為CR與PR之和。（2）腫瘤標(biāo)志物水平。分別采集兩組治療前、治療3個周期后10 ml空腹靜脈血，離心處理后，采用酶聯(lián)免疫吸附劑測定（ELISA）法檢測癌胚抗原（CEA）、腫瘤相關(guān)物質(zhì)（TAM）水平，采用放射免疫法檢測糖類抗原199（CA199）水平。（3）血管新生因子水平。分別于治療前、治療3個周期后采用ELISA法檢測兩組胰島素樣生長因子-1（IGF-1）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）水平。（4）細(xì)胞侵襲分子水平。分別于治療前、治療3個周期后采用ELISA法檢測兩組基質(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）水平。（5）不良反應(yīng)發(fā)生情況。記錄兩組治療過程中腹瀉、脫發(fā)、血小板減少、肝功能損傷等發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料（血清CEA、CA199、TAM、IGF-1、VEGF、MMP-2、MMP-9水平）以（±s）表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用%表示，行χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 研究組總有效率高于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組腫瘤標(biāo)志物水平比較 治療前兩組血清CEA、CA199、TAM水平比較，無顯著性差異（P＞0.05）；治療后，兩組血清CEA、CA199、TAM水平均顯著降低，且研究組低于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組腫瘤標(biāo)志物水平比較（±s）

表2 兩組腫瘤標(biāo)志物水平比較（±s）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

TAM（U/ml）治療前 治療后對照組研究組組別 n CEA（ng/ml）治療前 治療后CA199（ng/ml）治療前 治療后52 58 t P 38.46±4.39 38.24±4.17 0.269 0.788 27.29±3.61*20.15±3.53*10.478 0.000 148.77±15.32 149.32±14.04 0.197 0.845 122.19±10.83*110.44±11.46*5.510 0.000 108.33±10.14 108.96±10.44 0.320 0.749 96.47±8.67*81.73±8.24*9.139 0.000

2.3 兩組血管新生因子水平比較 治療前兩組血清IGF-1、VEGF水平比較，無顯著性差異（P＞0.05）；治療后，兩組血清IGF-1、VEGF水平均顯著降低，且研究組低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組血管新生因子水平比較（±s）

表3 兩組血管新生因子水平比較（±s）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

VEGF（ng/L）治療前 治療后對照組研究組組別 n IGF-1（μg/L）治療前 治療后52 58 t P 395.65±40.88 397.25±41.57 0.203 0.839 305.42±28.41*234.85±21.52*14.774 0.000 257.26±25.14 256.17±23.84 0.233 0.816 185.71±16.58*148.25±15.74*12.151 0.000

2.4 兩組細(xì)胞侵襲分子水平比較 治療前兩組血清MMP-2、MMP-9水平比較，無顯著性差異（P＞0.05）；治療后，兩組血清MMP-2、MMP-9水平均顯著降低，且研究組低于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組細(xì)胞侵襲分子水平比較（ng/ml，±s）

表4 兩組細(xì)胞侵襲分子水平比較（ng/ml，±s）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

MMP-9治療前 治療后對照組研究組組別 n MMP-2治療前 治療后52 58 t P 115.37±15.12 116.29±14.59 0.325 0.746 82.46±9.40*64.81±9.55*9.750 0.000 398.39±40.25 397.12±39.21 0.168 0.867 268.84±19.59*203.46±16.28*19.105 0.000

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療過程中，對照組發(fā)生3例腹瀉，1例脫發(fā)，2例血小板減少，2例肝功能損傷，不良反應(yīng)發(fā)生率為15.38%（8/52）；研究組發(fā)生4例腹瀉，2例脫發(fā)，4例血小板減少，3例肝功能損傷，不良反應(yīng)發(fā)生率為22.41%（13/58）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率（15.38%VS 22.41%）相比，無明顯差異（χ2=0.877，P=0.349）。

3 討論

作為消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，胃癌發(fā)病率不斷升高，給患者家庭及社會帶來沉重的負(fù)擔(dān)[9]。胃癌的發(fā)病原因比較復(fù)雜，大部分學(xué)者認(rèn)為與飲食習(xí)慣、幽門螺桿菌感染、遺傳等因素有關(guān)[10～11]。流行病學(xué)研究[12]發(fā)現(xiàn)，超過90%的胃癌患者在確診時屬于進(jìn)展期，且5年生存率不足25%，預(yù)后較差?，F(xiàn)階段，全身化療是晚期胃癌患者常用治療方案，可有效抑制癌細(xì)胞生長增殖，抑制病情進(jìn)展，延長患者生存時間[13]。吳瓊等[14]研究發(fā)現(xiàn)，替吉奧+奧沙利鉑+多西他賽化療方案可有效縮小晚期胃癌患者病灶體積，延長生存時間。傳統(tǒng)的以順鉑為主化療方案嚴(yán)重受腫瘤的多藥耐藥性制約，因此需要尋找其他有效化療方案[15]。

本研究中研究組采用多西他賽聯(lián)合替吉奧化療，結(jié)果顯示研究組總有效率高于對照組（P＜0.05），且兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著性差異（P＞0.05），提示多西他賽聯(lián)合替吉奧治療晚期胃癌的療效確切，不會明顯增加不良反應(yīng)，安全性良好。分析原因?yàn)?，多西他賽是一種紫杉醇類化合物，可通過增加微管蛋白聚合作用，抑制微管解聚，破壞微管結(jié)構(gòu)，阻礙腫瘤細(xì)胞有絲分裂，進(jìn)而發(fā)揮抗癌作用。同時，多西他賽相較于紫杉醇溶解性更好，更容易被細(xì)胞吸收利用，且能長時間作用于細(xì)胞內(nèi)，故抗腫瘤活性更強(qiáng)。替吉奧是一種5-氟尿嘧啶（5-FU）類似物，由奧替拉西鉀、替加氟以及吉美嘧啶復(fù)合而成，其中奧替拉西鉀可有效抑制5-FU的磷酸化，進(jìn)而減輕藥物毒副作用；替加氟是5-FU的前體物質(zhì)，可在肝臟線粒體P450代謝酶的作用下，轉(zhuǎn)換為5-FU，發(fā)揮抗癌作用；吉美嘧啶屬于一種二氫嘧啶脫氫酶抑制劑，可有效減緩5-FU的分解速度，延長藥物作用時間，進(jìn)而提高治療效果。

腫瘤標(biāo)志物是各種惡性腫瘤患者病情評估，治療效果及預(yù)后判斷的主要檢測指標(biāo)[16]。CEA、CA199是常見的腫瘤標(biāo)志物，在多種惡性腫瘤中呈高表達(dá)，而TAM在正常人體內(nèi)水平極低，在胃癌患者血液中含量顯著上升。血管新生和細(xì)胞侵襲在腫瘤細(xì)胞浸潤和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要作用，其中血管新生由IGF-1、VEGF等多種血管新生因子介導(dǎo)，而細(xì)胞侵襲主要和基質(zhì)金屬蛋白酶家族（MMPs）有關(guān)[17]。MMP-2、MMP-9均屬于MMPs，可通過降解彈力蛋白、膠原等成分，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞浸潤和轉(zhuǎn)移。本研究結(jié)果顯示，與治療前相比，兩組治療后血清CEA、CA199、TAM、IGF-1、VEGF、MMP-2、MMP-9水 平均顯著降低，且研究組低于對照組（P＜0.05），表明多西他賽聯(lián)合替吉奧治療晚期胃癌的療效確切，可通過抑制血管新生，減少細(xì)胞侵襲分子分泌，降低腫瘤標(biāo)志物水平，提升治療效果。本研究為單中心、小樣本回顧性分析研究，結(jié)果可能存在偏倚，且未對該化療方案對晚期胃癌患者遠(yuǎn)期生存及預(yù)后情況進(jìn)行評估，今后臨床可擴(kuò)大研究規(guī)模進(jìn)行深入探討。

綜上所述，多西他賽聯(lián)合替吉奧治療晚期胃癌的療效確切，可有效降低腫瘤標(biāo)志物水平，抑制血管新生，減少細(xì)胞侵襲分子分泌，且不良反應(yīng)較少。