仁增加 安拉太 東格吉才讓吉袁發(fā)榮李先加多杰郭肖?李啟恩?

（1.青海大學(xué)藏醫(yī)藥研究中心， 青海 西寧810016； 2.青海大學(xué)藏醫(yī)學(xué)院， 青海 西寧810016； 3.金訶藏藥股份有限公司， 青海 西寧810016； 4.藏藥新藥開(kāi)發(fā)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 青海 西寧810016）

白脈病是藏醫(yī)疾病術(shù)語(yǔ)，等同于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的神經(jīng)系統(tǒng)疾?。?］，是指包括中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)疾病在內(nèi)的腦與神經(jīng)疾病。神經(jīng)系統(tǒng)疾病是傷殘調(diào)整壽命年的首位原因和第二大死亡原因［2］，且目前大多數(shù)神經(jīng)系統(tǒng)疾病缺乏有效治療措施。因此，有效疾病預(yù)防和新治療策略的發(fā)現(xiàn)是解決疾病負(fù)擔(dān)和改善疾病轉(zhuǎn)歸的新方向。藏醫(yī)學(xué)早在公元八世紀(jì)就對(duì)白脈及白脈病有系統(tǒng)的認(rèn)識(shí)，形成了獨(dú)特的傳統(tǒng)治療方案和經(jīng)典方劑，這些方劑目前依然是指導(dǎo)現(xiàn)代藏醫(yī)治療白脈病的主要理論和藥物來(lái)源［3］，蘊(yùn)藏著巨大的新藥開(kāi)發(fā)和健康服務(wù)價(jià)值。

基于大數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)的藏藥復(fù)方組方理論分析和藏醫(yī)臨床用藥規(guī)律研究，是解釋藏藥組方原理、探索作用機(jī)理、優(yōu)化治療方案、開(kāi)發(fā)藏藥新藥的重要手段。目前，藏藥方劑配伍理論和臨床用藥規(guī)律研究尚處于起步階段，尤其是對(duì)藏醫(yī)治療白脈病的用藥規(guī)律和目標(biāo)方劑的藥性分析研究鮮見(jiàn)報(bào)道。本研究借助FP?Tree 關(guān)聯(lián)規(guī)則和聚類分析方法，挖掘藏醫(yī)治療白脈病方劑的組方規(guī)律及白脈病寒、熱證型方劑的藥性機(jī)理，以期揭示藏醫(yī)治療白脈病歷代方劑的組方思路和臨床用藥依據(jù)，為白脈病臨床用藥和開(kāi)發(fā)治療新藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源 本研究根據(jù)《四部醫(yī)典》《臨床札記·札記精粹》《秘訣補(bǔ)遺·鑰匙》等藏醫(yī)古籍文獻(xiàn)，搜集藏醫(yī)治療白脈病的方劑及相關(guān)組成藥物、功效、方劑源等信息。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 納入功效中明確記載有治療白脈病的功效，且名稱、藥物組成、功效完整的方劑。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 排除組成不完整或重復(fù)的方劑，在不同藏醫(yī)經(jīng)典文獻(xiàn)中重復(fù)記載和共同引用的均只記錄1 次。

1.4 數(shù)據(jù)規(guī)范 為避免藏藥因別名、譯名等因素造成系統(tǒng)對(duì)藏藥的分析不明確，方劑中的名稱均參考《藏藥晶鏡本草》《晶珠本草》《中華本草·藏藥卷》等權(quán)威著作進(jìn)行規(guī)范統(tǒng)一。數(shù)據(jù)錄入完成后由3 人負(fù)責(zé)審核，以確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。

1.5 研究方法與數(shù)據(jù)分析 進(jìn)入中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)，利用“數(shù)據(jù)分析”模塊中“方劑分析”功能，依次進(jìn)行藥物頻次統(tǒng)計(jì)、關(guān)聯(lián)規(guī)則（FP?Tree 優(yōu)化算法）、聚類分析（K?means 算法＋回歸模型）等算法，由Gephi 0.9.2 軟件繪制關(guān)聯(lián)規(guī)則的可視化網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋱D。白脈病寒熱證型方劑的藥性聚類采用系統(tǒng)聚類中的Ward 法進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 藏藥使用頻次 藏醫(yī)用于治療白脈病方劑涉及251 味藥物，使用頻次≥20 次的藥物有27味，主要為苦、辛味藥物，其中頻次居前5 位的藥物由高到低依次為訶子、紅花、麝香、丁香、木香，見(jiàn)表1。

表1 藏醫(yī)治療白脈病方劑中使用頻次≥20 次的藥物

2.2 組方用藥規(guī)律 設(shè)置信度≥0.9，支持度＞36%，對(duì)藏醫(yī)治療白脈病的用藥模式進(jìn)行分析，共得到28 條核心藥物組合，通過(guò)Gephi 軟件構(gòu)建藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖，見(jiàn)圖1。其中包含2 味藥物的核心藥對(duì)有20組，包含3 味藥物的核心藥對(duì)有8組，使用頻次≥45 次的藥物組合有8組，見(jiàn)表2。關(guān)聯(lián)規(guī)則中置信度達(dá)到1 的有4 個(gè)組合，實(shí)為三果湯的組成藥物，見(jiàn)表3。

表3 藏醫(yī)治療白脈病方劑藥物間組合的關(guān)聯(lián)規(guī)則

圖1 白脈病方劑常用藏藥關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖

表2 藏醫(yī)治療白脈病方劑用藥模式中頻次≥37 次的藥物核心組合

2.3 白脈病寒熱證型的組方規(guī)律

2.3.1 藥物頻次與聯(lián)用規(guī)律 103 首歷代藏醫(yī)用于治療白脈病的方劑由251 味藏藥配伍而成，其中寒、熱證型方劑分別有49、54 首。分析寒熱證型的用藥頻次發(fā)現(xiàn)，治療熱型白脈病的方劑中紅花、丁香、豆蔻等藏藥的頻次最高；治療寒型白脈病的方劑中訶子、麝香、鐵棒錘等藏藥的頻次最高，見(jiàn)表4。設(shè)治療熱型白脈病方劑的支持度≥30%，治療寒型白脈病方劑的支持度≥15%時(shí)，結(jié)果顯示，熱型方劑中紅花?丁香、丁香?訶子、紅花?豆蔻等藥對(duì)間的關(guān)聯(lián)度最強(qiáng)；寒型方劑中麝香?木香、麝香?藏菖蒲，麝香?訶子等藥對(duì)間的關(guān)聯(lián)度最強(qiáng)，這些藥物恰巧是配伍組成五味麝香丸的原料藥材。網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點(diǎn)顏色代表不同的模塊，節(jié)點(diǎn)大小代表平均度值的高低，邊的粗細(xì)代表藥物間的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度，見(jiàn)圖2～3。

圖2 熱型白脈病的用藥規(guī)律關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖

表4 白脈病寒、熱證型的用藥頻次

圖3 寒型白脈病的用藥規(guī)律關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖

2.3.2 聚類分析 通過(guò)中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)軟件方劑分析模塊中的聚類分析包進(jìn)行聚類分析，寒、熱證型的聚類個(gè)數(shù)統(tǒng)一設(shè)為3，進(jìn)一步繪制K?means 算法與回歸模型結(jié)合的方劑聚類圖，并挖掘聚類核心組合，見(jiàn)圖4、表5。因變量代表方劑聚類數(shù)值，自變量代表離散值，不同顏色代表不同的類別，不同顏色點(diǎn)數(shù)的多少代表藥物數(shù)量的多少，越靠近回歸曲線，表示與此類別的核心藥物越接近，反之亦然。聚類結(jié)果顯示，寒、熱證型的藥物聚類明顯，相對(duì)集中，分類清晰，表明藏醫(yī)治療寒、熱證型白脈病時(shí)在方劑選擇方面存在明顯差異。由聚類核心組合表可知，治療熱型白脈病方劑的功效以安“隆”、清熱和維護(hù)臟腑功能為主，治療寒型白脈病方劑的功效以調(diào)“隆”、助胃火、止痛和消炎為主。

表5 寒、熱證型核心藥物組合聚類表

圖4 寒、熱證型藥物聚類分析圖

2.4 寒熱證型藥性分析

2.4.1 味、化味和五源分析 參照《晶鏡本草》收集寒、熱證型方劑所屬藥物的藥味并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，研究發(fā)現(xiàn)，寒、熱證型方劑中的藥味均以甘、苦、辛為主，其中甘味分別占所有藥味的38%、36%，苦味分別占所有藥味的31%、23%，辛味分別占所有藥味的18%、22%，見(jiàn)圖5。根據(jù)藏醫(yī)藥性理論，六味經(jīng)過(guò)胃中“三胃火”的消化吸收后形成甘、酸、苦為主的三化味，分別代表平、熱、寒性。經(jīng)本研究統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，治療寒、熱證型白脈病方劑的三化味以苦化味為主，分別占58%、60%，其次是甘化味，分別占39%、37%。從治療白脈病方劑的六味和三化味比值可知，藏醫(yī)治療白脈病一般遵循以消 “赤巴”熱和調(diào)和“隆”的糙、輕性為主，預(yù)防“培根”的寒性增生為輔的治法治則。根據(jù)五源中土水、火土、水火、水風(fēng)、火風(fēng)、土風(fēng)兩兩為主，形成甘、酸、咸、苦、熱、澀等六味的藥性理論，從組成寒、熱癥型方劑藥物的六味推導(dǎo)出各方劑的五源占比，發(fā)現(xiàn)治療寒、熱證型白脈病的方劑中均以土源藥物的占比最高，風(fēng)源藥物占比最低，但水源和風(fēng)源的占比在寒、熱證型方劑中表現(xiàn)出顯著差異，根據(jù)藏醫(yī)藥性理論，土源具有重、穩(wěn)、鈍、柔、潤(rùn)、干等屬性，是治療“隆”性疾病的首選，同時(shí)也具有良好的治療“赤巴”和“培根”病作用，符合維護(hù)行于白脈中功能正常，維持“赤巴”和“培根”功能動(dòng)態(tài)平衡的藏醫(yī)白脈病治療原則。

圖5 藏醫(yī)治療白脈病寒、熱證型方劑的味、化味和五源統(tǒng)計(jì)圖

2.4.2 十七效聚類分析 藏醫(yī)治療白脈病的103 首方劑中，寒、熱型方劑分別有49、54首，治療熱型白脈病的方劑略多于治療寒型白脈病的方劑。根據(jù)藏醫(yī)藥性理論，并參照《藏藥晶鏡本草》和《晶珠本草》等經(jīng)典權(quán)威著作，收集各方劑的藥味，推算每首方劑的十七效，建立方劑?藥性矩陣，通過(guò)系統(tǒng)聚類中的Ward 法分析藏醫(yī)治療白脈病寒、熱證型的藥性。聚類分析結(jié)果顯示，治療熱型白脈病的方劑藥效主要以重、寒、涼為主，旨在平息“隆”的輕性和“赤巴”的熱性；治療寒型白脈病的方劑藥效組成表現(xiàn)出同治療熱型白脈病的方劑藥效組成相一致的趨勢(shì)，不符合傳統(tǒng)藥味治療原則，見(jiàn)圖6～7。

圖6 藏醫(yī)治療熱型白脈病方劑的藥性聚類圖

圖7 藏醫(yī)治療寒型白脈病方劑的藥性聚類圖

3 討論

研究發(fā)現(xiàn)，藏醫(yī)治療白脈病方劑的組方規(guī)律中訶子?木香、麝香?木香、訶子?麝香、丁香?紅花、丁香?肉豆蔻等組合為關(guān)聯(lián)較強(qiáng)的藥物組合，其中訶子為調(diào)和“三因”的藥物，木香、丁香、肉豆蔻等為安“隆”寧神、通經(jīng)活絡(luò)、消炎鎮(zhèn)痛的藥物，麝香和紅花為清熱消炎、解毒活血類藥物［4?10］。分析治療寒熱證型白脈病方劑的組方和用藥規(guī)律發(fā)現(xiàn)，治療熱型白脈病的方劑中頻次最高的藥物為紅花、丁香、豆蔻、訶子、天竺黃等，是在藏醫(yī)治療白脈病通用藥物的基礎(chǔ)上增加豆蔻、天竺黃，旨在調(diào)和“隆”的同時(shí)清除“赤巴”熱，用藥模式中紅花?丁香、丁香?訶子、紅花?豆蔻間的關(guān)聯(lián)較強(qiáng)，這些藥物配伍可調(diào)和氣血、行氣通“隆”，從而達(dá)到保護(hù)神經(jīng)損傷、改善神經(jīng)功能、平息神經(jīng)性疼痛的目的。治療寒型白脈病的方劑中頻次最高的藥物為訶子、麝香、鐵棒錘、木香、藏菖蒲等，這5 味藥恰巧是經(jīng)典藏成藥五味麝香丸的組成藥材，根據(jù)藏藥藥性理論可知五味麝香丸應(yīng)為清熱方劑，但在藏醫(yī)藥經(jīng)典權(quán)威著作《四部醫(yī)典》中將五味麝香丸定位為驅(qū)寒消炎類藥品，藏醫(yī)傳統(tǒng)臨床用藥中也將此藥作為驅(qū)寒消炎方劑使用，這是因?yàn)樵X子、麝香、鐵棒錘、木香、藏菖蒲僅從單味藥材的藥味、藥性和藥效分析，均為清熱類藥物，但這5 味藥材配伍組合后則表現(xiàn)出驅(qū)寒消炎的作用，即發(fā)揮了方劑的藥性功能［11?12］。

聚類分析發(fā)現(xiàn)，治療熱型白脈病的方劑與治療寒型白脈病的方劑表現(xiàn)出相對(duì)一致的趨勢(shì)（圖6～7），結(jié)果表現(xiàn)出與關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果相同的用藥特點(diǎn)，提示不論治療寒型白脈病還是熱型白脈病，藏醫(yī)都以調(diào)和“隆”的輕、糙性為基礎(chǔ)，在此基礎(chǔ)采取相應(yīng)的熱治和寒治原則。這一結(jié)果印證了2 個(gè)藏醫(yī)關(guān)鍵理論，即一方面藏醫(yī)學(xué)認(rèn)為“隆”是所有疾病的誘因，而且“隆”本身無(wú)寒、熱之分，其寒、熱取決于伴發(fā)病“赤巴”和“培根”的性質(zhì)，因此，所有疾病的治療，尤其是白脈病的治療必須首先對(duì)病變的“隆”采取針對(duì)性治療，使其量和功能恢復(fù)平衡和正常；另一方面藏醫(yī)學(xué)認(rèn)為白脈的功能是由行于白脈的“隆”來(lái)執(zhí)行，白脈病的實(shí)質(zhì)是白脈中“隆”的病變和功能紊亂，進(jìn)而引發(fā)“赤巴”和“培根”紊亂，因此，治療白脈病必須以平衡病變的“隆”和恢復(fù)白脈中“隆”的功能為前提，在此基礎(chǔ)上，針對(duì)白脈病的寒、熱癥型，采取相應(yīng)的對(duì)癥或?qū)σ蛑委煛?/p>

分析寒、熱證型白脈病方劑的藥性發(fā)現(xiàn)，寒、熱證型方劑的六味、三化味、五源的占比中，六味以甘、苦、酸為主，化味以苦化味為主，五源以土源為主，根據(jù)藏藥藥性理論，這一結(jié)果再次證明藏醫(yī)治療白脈病時(shí)不論寒型還是熱型，首先要以平衡“隆”為基礎(chǔ)，在安神調(diào)“隆”的前提下，兼顧其寒、熱性質(zhì)的基本治則。藥性聚類分析發(fā)現(xiàn)，熱型方劑藥性聚類圖顯示，治療熱型白脈病方劑的涼、重、鈍、糙等藥效值呈遞增趨勢(shì)，這一結(jié)果與藥性分析結(jié)果相同，即治療熱型白脈病方劑的重效能有效平衡“隆”，從而治療由“隆”的輕性引起的游走性疼痛、失眠、煩躁、心慌、耳鳴等癥狀，涼和鈍效能夠有效平衡“赤巴”的熱和銳性，從而治療由“赤巴”的熱、銳性引起的疼痛、發(fā)熱、脈熱、炎癥等癥狀，糙效可有效治療由“培根”的柔、黏性引起的脈絡(luò)阻塞、胃火衰弱、代謝紊亂、氣滯血瘀等病變。同時(shí)，這一結(jié)果還強(qiáng)調(diào)藏醫(yī)熱型白脈病是由“隆”和“赤巴”共同引發(fā)，是 “隆赤”復(fù)合型疾病，兼具“隆”和“赤巴”的疾病屬性，且由于藏醫(yī)學(xué)中“隆”“赤巴”“培根”這“三因”間的相互依賴和動(dòng)態(tài)平衡關(guān)系，當(dāng)“隆”和“赤巴”發(fā)生病變后，定會(huì)引起“培根”的病變，因此，在治療熱型白脈病時(shí)要堅(jiān)持以調(diào)和“隆”為前提，平息“赤巴”為關(guān)鍵，平衡“培根”為輔助的治療原則［4］。

綜上所述，藏醫(yī)治療熱型白脈病以調(diào)“隆”補(bǔ)益、清熱平“培根”為基本原則，配伍用藥時(shí)遵循藥味配伍原則，治療時(shí)要以方劑的藥味功能為主要參考依據(jù)；寒型白脈病以調(diào)“隆”補(bǔ)益、養(yǎng)胃火、鎮(zhèn)痛為基本原則，配伍用藥時(shí)遵循藥性配伍原則，治療時(shí)要以方劑的藥性功能為主要參考依據(jù)。