盧新妍綜述 林 萱 崔 靜，#審校

肥胖與2型糖尿病(T2DM)關(guān)系密切，肥胖產(chǎn)生的胰島素抵抗(IR)可引發(fā)T2DM[1]，T2DM的大血管并發(fā)癥如冠心病、腦血管疾病、外周血管疾病包括外周動(dòng)脈疾病(PAD)可引起患者肢體疼痛、感覺(jué)異常，嚴(yán)重時(shí)導(dǎo)致截肢，并增加心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)[2]。而肥胖，特別是內(nèi)臟型肥胖，可通過(guò)加劇血管組織的炎癥和纖維化重塑，引起動(dòng)脈粥樣硬化(AS)及血管炎癥，進(jìn)一步加重外周血管病變[3，4]。本文綜述內(nèi)臟型肥胖-T2DM-PAD之間的關(guān)系及其臨床治療等的研究進(jìn)展。

1 內(nèi)臟型肥胖-T2DM-PAD的關(guān)系

1.1 內(nèi)臟型肥胖與T2DM

近30年來(lái)，我國(guó)成人平均身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)增加約1.8g/m2，肥胖患病率增加8倍，T2DM患病率增加14倍，超重和肥胖成為T2DM預(yù)后不良的重要原因[5]。內(nèi)臟脂肪組織分布在異位組織時(shí)，可能導(dǎo)致脂肪代謝異常，并誘導(dǎo)代謝性疾病。內(nèi)臟型肥胖易患T2DM的風(fēng)險(xiǎn)可能與內(nèi)臟脂肪細(xì)胞較皮下脂肪具有更高的代謝活性，脂肪分解更敏感，胰島素耐受性增強(qiáng)，產(chǎn)生游離脂肪酸和攝取葡萄糖的能力更強(qiáng)[6]。內(nèi)臟脂肪超標(biāo)引起的慢性機(jī)體功能障礙、免疫與全身性低度炎癥反應(yīng)導(dǎo)致IR與代謝異常，最終進(jìn)展為T2DM[7]。T2DM肥胖患者表現(xiàn)出更多異位和內(nèi)臟脂肪沉積[8]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)家族性高脂血癥通常伴隨內(nèi)臟型肥胖、脂肪肝和IR，而且患者的IR指數(shù)與脂肪肝和T2DM發(fā)病率獨(dú)立相關(guān)，同時(shí)證實(shí)內(nèi)臟脂肪面積(VFA)是發(fā)生T2DM的危險(xiǎn)因素[9]，也是T2DM的預(yù)測(cè)因子[10]。相對(duì)于BMI、腰圍、腰臀比，VFA是中國(guó)成年人早期識(shí)別T2DM和DM前期高?；颊叩挠行ьA(yù)測(cè)指標(biāo)[11]。還有研究[12]發(fā)現(xiàn)代謝正常肥胖者進(jìn)展到肥胖癥的速度與較高VFA獨(dú)立相關(guān)。

1.2 T2DM與PAD

全球PAD患者超過(guò)2億，50%以上的患者無(wú)癥狀，3-4%患者截肢[13]。T2DM患者發(fā)生PAD風(fēng)險(xiǎn)增加，除了跛行、缺血性潰瘍、壞疽和截肢風(fēng)險(xiǎn)外，也是全身性AS的標(biāo)志以及心血管缺血事件的強(qiáng)預(yù)測(cè)因素[14]。研究[15]顯示PAD無(wú)T2DM與合并T2DM患者存活率從78.8%降至68.9%，PAD已成為T2DM截肢風(fēng)險(xiǎn)的標(biāo)志和獨(dú)立危險(xiǎn)因素[16]。

T2DM-PAD的發(fā)病機(jī)制可能為：(1)T2DM高血糖損害了一氧化氮(NO)介導(dǎo)的血管擴(kuò)張，促使晚期糖基化終產(chǎn)物(AGEs)形成，AGEs與血管內(nèi)皮AGE受體(RAGEs)結(jié)合誘導(dǎo)活性氧(ROS) 產(chǎn)生，繼而通過(guò)內(nèi)皮衍生的NO和未偶聯(lián)的內(nèi)皮NO合酶失活導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙[17]；(2)T2DM與慢性炎癥有關(guān)，AGEs刺激可上調(diào)促炎細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-1a、白細(xì)胞介素-6、細(xì)胞間黏附分子-1、血管-細(xì)胞間年附分子-1和E-選擇素等的表達(dá)，導(dǎo)致血管損傷[18]；(3)T2DM高糖血癥通過(guò)過(guò)度產(chǎn)生高活性分子和活性氮誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，使患者低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和 ROS水平增加，脂質(zhì)過(guò)氧化和LDL-C的氧化修飾增強(qiáng)，AS斑塊不穩(wěn)定，造成血管損傷[19]；(4)T2DM患者凝血機(jī)制的病理激活、血小板功能障礙、促血栓形成因子:纖溶酶原激活劑抑制劑-1、血管性血友病因子和纖維蛋白原表達(dá)上調(diào)，炎癥因子和凝血因子水平升高引起的促凝血作用可加速病變進(jìn)展[7]。

1.3 內(nèi)臟型肥胖合并T2DM與PAD

內(nèi)臟脂肪組織既是儲(chǔ)存多余能量的主要部位，也是影響機(jī)體代謝的重要內(nèi)分泌器官。內(nèi)臟脂肪細(xì)胞能夠合成和釋放大量激素、細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子以及血管活性因子，影響多種疾病的病理生理過(guò)程。內(nèi)臟脂肪細(xì)胞分泌的炎癥因子及血管炎癥，是T2DM-PAD患者AS的促進(jìn)因素[20]。研究[18]發(fā)現(xiàn)內(nèi)臟白色脂肪組織可引起促炎脂肪因子增多、氧化應(yīng)激增強(qiáng)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活、脂肪細(xì)胞凋亡和自噬失調(diào)、免疫調(diào)節(jié)功能障礙以及腸道微生物紊亂。T2DM合并腹型肥胖時(shí)，腫瘤壞死因子-α、白介素-6、-20、-1β和抵抗素等的促炎作用會(huì)加劇各種導(dǎo)致心血管疾病的脂肪因子的表達(dá)上調(diào)，而包括脂聯(lián)素等少數(shù)有抗炎特性和對(duì)心血管相關(guān)疾病有保護(hù)功能的脂肪因子表達(dá)下調(diào)[18]。白介素-20是一種促AS細(xì)胞因子，可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和白介素-8的產(chǎn)生，刺激血管生成活性而使AS進(jìn)展；白介素-20水平還與VFA呈負(fù)相關(guān)[21]，VFA與心踝血管指數(shù)(CAVI)升高有關(guān)，DM前期和T2DM患者的CAVI高于正常人群，VFA作為AS患者血脂異常的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)[22]，也是T2DM患者早期AS的危險(xiǎn)因素[23]。有研究[24]證實(shí)降低VFA可防治血管病變。此外，還有研究[25]表明同型半胱氨酸(Hcy)水平升高能加速VFA對(duì)AS的影響。

2 內(nèi)臟型肥胖T2DM患者PAD治療

2.1 改進(jìn)生活方式

2.1.1 管理不良生活習(xí)慣：管理生活因素是降低血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵，常見(jiàn)風(fēng)險(xiǎn)因素包括吸煙、飲酒、久坐不動(dòng)及高鈉、高脂飲食，過(guò)量食用加工肉類和高糖飲料等，這些因素可增加T2DM風(fēng)險(xiǎn)與PAD發(fā)病率；通過(guò)戒煙、限酒、控制體重和減少內(nèi)臟脂肪堆積、均衡飲食，尤其戒煙能有效改善患者預(yù)后[26，27]。

2.1.2 加強(qiáng)鍛煉：研究發(fā)現(xiàn)體育鍛煉有助于降低慢性代謝疾病風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)防和治療AS危險(xiǎn)因素，包括IR和葡萄糖耐受不良、血脂異常、腹型肥胖、氧化應(yīng)激和高同型半胱氨酸血癥(HHcy)；抗阻訓(xùn)練通過(guò)有效減少T2DM患者內(nèi)臟脂肪面積，降低炎癥標(biāo)志物水平，同時(shí)增加胰島素敏感性，有利于T2DM預(yù)防和管理[28]。2016美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)心臟病學(xué)會(huì) (AHA/ACC) PAD患者管理指南[29]將運(yùn)動(dòng)療法作為T2DM外周血管病變的一線治療。

2.2 改善腸道菌群失調(diào)

腸道菌群能保證機(jī)體正常生理功能，菌群失調(diào)會(huì)引發(fā)促炎機(jī)制、代謝毒性和IR，導(dǎo)致多種病理改變?nèi)鏣2DM、PAD、肝脂肪變性等[30]，通過(guò)使用益生菌、抗生素和糞便移植來(lái)調(diào)節(jié)腸道微生物群，有益于改善葡萄糖代謝和IR，延緩T2DM并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。

2.3 藥物治療

2.3.1 降糖：在合并PAD的隊(duì)列研究中，糖化血紅蛋白、年齡及C反應(yīng)蛋白均為心血管危險(xiǎn)因素以及影響T2DM病程的獨(dú)立相關(guān)因素，患有PAD和T2DM的老年患者可獲益于嚴(yán)格的血糖控制[31]。有研究者建議將鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2(SGLT2)抑制劑或胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1)受體激動(dòng)劑作為AS疾病(包括PAD)的T2DM患者血糖管理的推薦用藥。其中，SGLT- 2抑制劑可通過(guò)減少VFA降低血糖水平，減少心血管事件的發(fā)生[32]，因?yàn)閂FA與脂肪分解增加可致更多甘油運(yùn)輸?shù)礁闻K引起糖異生增強(qiáng)，造成慢性高血糖，使用恩格列凈可以縮小VFA減少糖異生；GLP-1受體激動(dòng)劑或二肽基肽酶-4抑制劑(DPP-4抑制劑)對(duì)腸促胰素能改善肥胖以及T2DM患者內(nèi)臟脂肪沉積與分布的刺激可能降低內(nèi)臟白色脂肪細(xì)胞的致胖表型，改善T2DM 患者內(nèi)臟脂肪沉積與分布，從而保護(hù)心血管[33]。

2.3.2 降脂：AHA/ACC指南[29]推薦的T2DM-PAD一線降脂療法能維持斑塊穩(wěn)定、延緩AS進(jìn)展和抗炎，最大程度降低T2DM-PAD患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)，改善預(yù)后及生活質(zhì)量，降低死亡率。有文獻(xiàn)報(bào)道，與未接受他汀類藥物的T2DM-PAD患者相比，阿托伐他汀能將患者遠(yuǎn)期預(yù)后不良(血運(yùn)重建手術(shù)與截肢)風(fēng)險(xiǎn)降低18%[34]。

2.3.3 降壓：按照AHA/ACC指南[29]PAD患者使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素受體阻滯劑降壓治療，可降低心血管風(fēng)險(xiǎn)。ACEI能直接抑制AS過(guò)程并改善血管內(nèi)皮功能，如采用雷米普利可顯著降低T2DM患者外周血管病變風(fēng)險(xiǎn)[35]。

2.3.4 抗凝、抗血栓：按照AHA/ACC指南[29]指出，對(duì)有癥狀PAD患者給予低劑量利伐沙班抗凝治療，可降低心血管事件和截肢風(fēng)險(xiǎn)(但需警惕出血)。間歇性跛行、靜息缺血性疼痛、缺血性潰瘍或下肢血運(yùn)重建史PAD患者單獨(dú)使用阿司匹林或氯吡格雷抗血小板治療，可以降低有癥狀PAD患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)[36]。薈萃分析發(fā)現(xiàn)，使用抗血小板治療的PAD患者比不使用抗血小板治療患者的嚴(yán)重血管事件減少23%[37]。

2.4 血管內(nèi)血運(yùn)重建和減重手術(shù)

對(duì)于T2DM外周血管病變患者，在藥物與運(yùn)動(dòng)治療后沒(méi)有改善的情況下，可進(jìn)行手術(shù)血運(yùn)重建[37]。歐洲血管外科學(xué)會(huì) (ESVS) 指南[38]建議將血管內(nèi)治療作為腘下狹窄病變和短閉塞的首選，而自體靜脈移植旁路可用于長(zhǎng)閉塞。此外，新興減肥手術(shù)能有效減少VFA是目前治療肥胖癥最成功的方法之一，還能提高患者免疫力，使T2DM患者預(yù)后得到持續(xù)改善，降低高危人群的死亡率[39]。

2.5 細(xì)胞療法

最近一項(xiàng)關(guān)于PAD治療的薈萃分析[40]表明，對(duì)于不適合血運(yùn)重建的嚴(yán)重外周血管疾病患者，可使用外周血來(lái)源或骨髓來(lái)源的單核細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞或具有血管生成特性的骨髓細(xì)胞進(jìn)行注射治療，注射的細(xì)胞可以通過(guò)增加局部血管生成，或通過(guò)轉(zhuǎn)導(dǎo)保護(hù)組織結(jié)構(gòu)的細(xì)胞保護(hù)信號(hào)來(lái)發(fā)揮有益作用，從而減少患者疼痛，降低患者截肢率，有效改善患者預(yù)后。有研究[41]提示干細(xì)胞療法可能是改善T2DM患者胰島β細(xì)胞再生和外周血管缺血的有效手段。

2.6 基因治療

研究[42]表明，編碼基因11β-羥基類固醇脫氫酶1(11β-HSD1) 可能是脂肪肝和內(nèi)臟性肥胖發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵酶，也是治療內(nèi)臟型肥胖的重要靶點(diǎn)，其可能將可的松轉(zhuǎn)化為外周組織中的皮質(zhì)醇，減少內(nèi)臟脂肪和肝臟脂肪；miRNA參與血管生成、炎癥和內(nèi)皮功能等與PAD發(fā)病機(jī)制相關(guān)的關(guān)鍵過(guò)程，PAD患者血清miR-130a、miR-27b和miR-210表達(dá)明顯增加，未來(lái)可能成為診斷T2DM及其相關(guān)并發(fā)癥，包括PAD早期診斷的新型標(biāo)志物，也可能為臨床治療和預(yù)后評(píng)估提供新的思路。

3 小 結(jié)

目前，全球面臨著肥胖與T2DM及其相關(guān)并發(fā)癥的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。大量研究表明內(nèi)臟型肥胖可引起多種代謝異常，是T2DM外周血管病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。嚴(yán)格控制危險(xiǎn)因素，盡早進(jìn)行生活方式及藥物干預(yù)，減少異位脂肪堆積和VFA，同時(shí)積極尋找新的標(biāo)志物，預(yù)防和治療內(nèi)臟型肥胖T2DM外周血管病變的發(fā)生、發(fā)展，對(duì)提高患者生活質(zhì)量、改善患者預(yù)后有重要臨床意義。

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