楊憶衡，韓昌鵬

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海 200080）

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）作為一種慢性非特異性的炎癥性疾病，病變多波及直腸及乙狀結(jié)腸，臨床癥狀主要表現(xiàn)為腹痛、腹瀉和黏液膿血便，多伴里急后重。目前尚未明確病因及疾病機(jī)制，多認(rèn)為與遺傳易感性、精神心理、自身免疫及環(huán)境因素等相關(guān)。隨著現(xiàn)代生活方式的改善，飲食結(jié)構(gòu)西方化，我國(guó)居民生活習(xí)慣逐漸改變，UC發(fā)病率和患病率呈現(xiàn)逐年上升趨勢(shì)［1-2］。UC的臨床癥狀呈現(xiàn)持續(xù)性或反復(fù)性，有研究表明此會(huì)增加結(jié)腸癌患病率［3］。由于UC的病因尚未明確，當(dāng)前主要使用的藥物有免疫抑制劑、5-氨基水楊酸（5-ASA）、皮質(zhì)類固醇等，患者長(zhǎng)期使用會(huì)引起不良反應(yīng)，從而帶來較大的心理和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［4-5］。中醫(yī)藥在預(yù)防和治療潰瘍性結(jié)腸炎方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，可以減輕疼痛及炎癥反應(yīng)，且副作用小。黃芩具有清熱燥濕、解毒瀉火、止血和安胎等功效，以其為主藥的黃芩湯是張仲景《傷寒論》中治痢的經(jīng)典名方。臨床也常用黃芩湯、葛根芩連湯等以黃芩為主藥的方劑辨證論治潰瘍性結(jié)腸炎，具有較好的療效。黃芩的主要成分有黃芩苷、黃芩素及漢黃芩素等，特別是黃芩根中約含9%～14%的黃芩苷，是黃芩治療UC的重要化學(xué)成分［6-7］。本文就黃芩有效成分通過調(diào)控細(xì)胞因子治療潰瘍性結(jié)腸炎的作用機(jī)制作一綜述如下。

1 細(xì)胞因子在UC發(fā)病中的作用

細(xì)胞因子（cytokine，CK）是一類具有多種功能的小分子蛋白質(zhì)，主要由免疫細(xì)胞（巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞）等合成及分泌。細(xì)胞因子常在各種調(diào)節(jié)中發(fā)揮積極作用，如炎性細(xì)胞因子參與了炎癥反應(yīng)過程［8］。就UC患者而言，CK作為炎癥介質(zhì)并介導(dǎo)了腸黏膜的病理?yè)p傷，此發(fā)病機(jī)制對(duì)UC特別重要。根據(jù)細(xì)胞因子的作用可分為促炎及抗炎因子，兩者間的平衡失調(diào)常被認(rèn)為是UC發(fā)病的主要原因，其關(guān)鍵在于促炎因子表達(dá)占優(yōu)勢(shì)［9］。另外，腸道穩(wěn)態(tài)涉及抗炎和促炎信號(hào)之間的平衡，因此，平衡抗炎促炎信號(hào)，重塑腸道穩(wěn)態(tài)是治療UC的重要手段［10］。綜上分析，UC的治療應(yīng)該從調(diào)控抑制促炎和增加抗炎因子的表達(dá)入手。

2 黃芩有效成分對(duì)細(xì)胞因子的調(diào)控作用

2.1 黃芩苷 黃芩苷主要從黃芩根中分離出，是黃芩的重要有效成分之一。黃芩苷的主要吸收部位在腸道，由腸道菌群及其產(chǎn)生的β-葡萄糖醛酸苷酶（GUS）水解為黃芩素，再經(jīng)小腸黏膜的腸道與尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UGT）結(jié)合為黃芩苷，最后吸收入血［11-13］?，F(xiàn)代藥理學(xué)表明，黃芩苷具有明確的抗炎、抗腫瘤、抗凋亡和免疫調(diào)節(jié)等多種藥理活性，能有效降低促炎因子IL-1β及TNF-α，并能降低脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞內(nèi)NF-κB的活性［13-16］。有研究表明，在UC的治療中應(yīng)首選黃芩的提取物黃芩苷，且在臨床上被證明是安全的抗炎中藥成分［17-19］。

2.1.1 下調(diào)促炎因子水平 IL-1（白細(xì)胞介素1）、IL-6（白細(xì)胞介素6）、IL-8（白細(xì)胞介素8）及TNF-α（腫瘤壞死因子α）等是參與UC發(fā)病的關(guān)鍵細(xì)胞因子。有研究表明，黃芩苷可下調(diào)NF-κB（核因子κB）的表達(dá)及TNF-α、IL-6的分泌，抑制NF-κB p65的活性，從而發(fā)揮抗炎作用［20-22］。于豐彥等［23］研究黃芩苷對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎患者細(xì)胞因子的表達(dá)，采用不同濃度的黃芩苷治療后，UC患者外周血IL4R、IL6R、IL23R及RORC基因表達(dá)與對(duì)照組相比均有不同程度的增高，IL-6較對(duì)照組有所降低。鄒穎等［24］研究黃芩苷對(duì)實(shí)驗(yàn)性結(jié)腸炎小鼠TLRs/MyD88通路的作用，采用葡聚糖硫酸鈉（dextran sodium sulfate，DSS）誘導(dǎo)的模型小鼠的結(jié)腸黏膜中TNF-α及IL-6的表達(dá)均明顯升高，予黃芩苷干預(yù)7 d后能明顯降低IL-6和TNF-α的表達(dá)，說明黃芩苷能抑制炎癥因子的釋放，限制炎癥反應(yīng)；同時(shí)，還降低了TLR2、TLR4和MyD88 mRNA的表達(dá)，提示黃芩苷可通過調(diào)控TLRs/MyD88信號(hào)通路繼而抑制結(jié)腸的炎癥反應(yīng)。Zhang等［25］采用2%DSS建立慢性UC小鼠模型，采用黃芩苷不同劑量（50 mg/kg、100 mg/kg和150 mg/kg）灌胃，結(jié)果表明黃芩苷不同劑量均可降低小鼠血清中TNF-α、IL-1β和IL-6水平，其中最佳劑量為150 mg/kg。Zhu等［26］采用2，4，6-三硝基苯磺酸（TNBS）誘導(dǎo)的大鼠模型及脂多糖HT-29細(xì)胞炎癥模型，發(fā)現(xiàn)黃芩苷在體內(nèi)外均能降低IL-6、TNF-α和IL-1β水平，其作用機(jī)制可能是通過PI3K/AKT信號(hào)傳導(dǎo)通路來實(shí)現(xiàn)的。

2.1.2 上調(diào)抗炎因子的表達(dá) 于豐彥等［23］研究表明，采用不同濃度的黃芩苷治療后，UC患者血清中的IL-4（白細(xì)胞介素4）、IL-10（白細(xì)胞介素10）細(xì)胞因子較對(duì)照組均有不同程度的升高，表明黃芩苷能通過調(diào)節(jié)免疫途徑達(dá)到緩解UC的炎癥反應(yīng)。另外，黃芩苷在體內(nèi)外均能上調(diào)IL-10的表達(dá)，改善腸黏膜上皮細(xì)胞凋亡，促進(jìn)緊密連接蛋白的表達(dá)［26］。有研究表明，黃芩苷可通過TLRS信號(hào)介導(dǎo)對(duì)DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎小鼠發(fā)揮保護(hù)作用，通過干預(yù)TLR2或TLR9信號(hào)或其他途徑上調(diào)IL-10水平，從而升高IL-10 mRNA水平［27］。Zhu等［28］通過體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，黃芩苷可調(diào)節(jié)脂多糖誘導(dǎo)的小鼠腹腔巨噬細(xì)胞M1的極化，增加IL-10的表達(dá)。

2.2 黃芩素 黃芩素具有廣泛的生理作用，包括抗氧化、抗腫瘤、抗炎和抗菌等多種作用［29-30］。黃芩素對(duì)腸道的保護(hù)作用體現(xiàn)在減輕炎癥上［31］。付璟等［32］研究表明，黃芩素通過抑制炎癥因子TNF-α及IL-1，繼而發(fā)揮體內(nèi)抗炎作用。Liu等［33］研究顯示，黃芩素能顯著改善UC小鼠結(jié)腸組織結(jié)構(gòu)，恢復(fù)患鼠血清中的細(xì)胞因子，其中黃芩素20 mg/kg和40 mg/kg能明顯降低TNF-α、IL-6及IL-17（白細(xì)胞介素17）的水平，黃芩素40 mg/kg能顯著上調(diào)結(jié)腸炎小鼠血清IL-10、TGFβ（轉(zhuǎn)化生成因子）和IL-22（白細(xì)胞介素22）的水平，有效緩解結(jié)腸炎小鼠的炎癥，其治療機(jī)制可能是通過芳香烴受體（AhR）激活調(diào)節(jié)Th17/Treg分化而發(fā)揮作用。

2.3 漢黃芩素 漢黃芩素主要具有抗炎及抗腫瘤作用。漢黃芩素能雙向作用于DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎小鼠，當(dāng)劑量低于50 mg/kg并口服給藥時(shí)發(fā)揮抗炎作用；劑量超過50 mg/kg并腹腔內(nèi)給藥時(shí)，可通過激活T淋巴細(xì)胞而加劇結(jié)腸炎癥［34］。Wang等［35］研究證實(shí)，漢黃芩素預(yù)處理能減少IL-1β、IL-6、IL-8（白細(xì)胞介素8）的分泌，還能保護(hù)由內(nèi)毒素誘導(dǎo)的Caco-2細(xì)胞的腸黏膜屏障功能。漢黃芩素還可通過調(diào)節(jié)因子IL-4及IL-10水平，減輕炎癥反應(yīng)，增強(qiáng)DSS模型小鼠免疫系統(tǒng)，從而保護(hù)腸道［36］。

3 小結(jié)

潰瘍性結(jié)腸炎是一種非特異性炎癥性疾病，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，病程較長(zhǎng)，治愈率低，容易復(fù)發(fā)，并伴多系統(tǒng)并發(fā)癥。中醫(yī)藥防治UC具有多途徑、多靶點(diǎn)、副作用小的優(yōu)點(diǎn)。隨著對(duì)UC疾病的深入研究，在細(xì)胞因子水平方面，發(fā)現(xiàn)防治此病的關(guān)鍵在于限制促炎因子過度分泌和增強(qiáng)抗炎因子的表達(dá)。黃芩苷、黃芩素及漢黃芩素是黃芩治療腸道疾病的主要成分，它們的作用機(jī)制主要是抑制炎癥、抑制氧化應(yīng)激和免疫調(diào)節(jié)。目前黃芩苷是研究最多且被證實(shí)療效佳的一種化合物，其主要作用于中下游信號(hào)通路，調(diào)控中間產(chǎn)物，降低下游促炎因子釋放，同時(shí)增強(qiáng)抗炎因子的表達(dá)，抑制炎性信號(hào)通路激活，減輕機(jī)體炎性反應(yīng)［37］。隨著今后對(duì)中藥黃芩及其化學(xué)成分的深入研究，相關(guān)研究成果將為中醫(yī)藥防治UC提供更明確的指導(dǎo)思路。