時間地點(diǎn)2022年9月9日，北京大學(xué)第一醫(yī)院

病例來源北京大學(xué)第一醫(yī)院兒科

1 住院病史報告(北京大學(xué)第一醫(yī)院兒科神經(jīng)內(nèi)科魏翠潔)

患兒男，14歲11月，主因“間斷肢體無力3年4月，發(fā)熱4周”，于2022年3月3日第7次入住北京大學(xué)第一醫(yī)院(我院)兒科。

2018年12月(11歲)無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，持續(xù)10 d后體溫正常(診治過程不詳)，漸出現(xiàn)雙下肢無力，需扶走，經(jīng)理療后好轉(zhuǎn)，可獨(dú)走，容易摔倒，蹲起及上樓梯困難，不能跑跳，并緩慢加重。2019年11月加重至不能獨(dú)走，僅能扶走數(shù)步，雙上肢運(yùn)動可，不伴感覺異常及二便障礙，無發(fā)熱、皮疹、抽搐、意識障礙及視力下降；就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，查肌電圖示上下肢周圍神經(jīng)性損害；頭顱MR示雙側(cè)半卵圓中心、放射冠、側(cè)腦室旁斑片狀異常信號，未予治療。2020年1月9日首次就診于我院，查CSF示有核細(xì)胞數(shù)19個/mm3，均為單個核細(xì)胞，CSF蛋白1.99 g·L-1，糖和氯化物正常；血及CSF神經(jīng)元表面抗體，Hu、Yo、Ri抗體，寡克隆區(qū)帶均陰性；CSF IgG鞘內(nèi)合成率 98.15(正常值<7.0)mg·24 h-1。血AQP4、MOG抗體陰性；CSF未見腫瘤細(xì)胞；頭顱MR示雙側(cè)半卵圓中心、放射冠、側(cè)腦室旁斑片狀異常信號(圖1A)，病變較2019年11月無明顯變化；頸胸椎MR平掃未見異常；肌電圖示神經(jīng)性損害。診斷“慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病(CIDP)”，予IVIG 2 g·kg-1，甲潑尼龍沖擊治療3個療程，患兒雙下肢無力好轉(zhuǎn)，可獨(dú)走，可蹲起，上樓梯仍稍困難，跑跳稍差。出院后序貫口服足量潑尼松，之后逐漸減量。

2020年7月30日潑尼松減至5 mg qd時,患兒再次出現(xiàn)雙下肢無力，蹲起費(fèi)力，不能跑跳，并出現(xiàn)頻繁嘔吐，每天4～10次。于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查腹盆腔CT示腸系膜區(qū)多發(fā)小淋巴結(jié)，盆腔少許積液，予IVIG 2 g·kg-1，繼續(xù)減停潑尼松(2020年8月15日停用)。患兒嘔吐略好轉(zhuǎn)，雙下肢無力逐漸加重至不能獨(dú)走，并出現(xiàn)四肢遠(yuǎn)端麻木、疼痛。

2020年9月17日第2次就診于我院，查CSF示有核細(xì)胞數(shù) 28個/mm3，單個核細(xì)胞為主；CSF蛋白 4.46 g·L-1，糖及氯化物正常；血和CSF神經(jīng)節(jié)苷脂抗體、郎飛結(jié)相關(guān)抗體、副腫瘤相關(guān)抗體(具體抗體見輔助檢查)、寡克隆區(qū)帶均為陰性，鞘內(nèi)合成率正常。肌電圖示神經(jīng)性損害。頭顱MR平掃+增強(qiáng)示原白質(zhì)病灶較前縮小(圖1B)；左側(cè)側(cè)腦室前角旁病灶較前加重(圖1C)，病灶內(nèi)可見條狀分支狀強(qiáng)化(圖1D)，雙側(cè)島葉后部、左側(cè)顳葉、小腦及橋腦病灶較前新發(fā)(圖1E～G)；垂體柄增粗(圖1G)；多組顱神經(jīng)明顯強(qiáng)化。神經(jīng)根MR平掃示臂叢神經(jīng)增粗，腰2至骶1雙側(cè)神經(jīng)根略增粗(圖1H)，DWI信號增高。多次送檢CSF未見腫瘤細(xì)胞。CSF免疫分型示P3細(xì)胞群占95%，其中T淋巴細(xì)胞占97%；血WBC(2.8～4.3)×109·L-1，中性粒細(xì)胞(0.51～1.12)×109·L-1，Hb(105～120)g·L-1，為正細(xì)胞正色素性，PLT正常；淋巴細(xì)胞亞群檢測顯示表達(dá)TCR α/β的CD3+CD4-CD8-(雙陰)T細(xì)胞(α/β-DNT 細(xì)胞)占比3.76%(正常值<2%)，計(jì)數(shù)95(正常值<68)個·μL-1。鐵蛋白392.4 ng·mL-1，纖維蛋白原1.37 g·L-1，TG正常。骨穿未見異常細(xì)胞，骨髓免疫分型未見異常；胸腹部CT示脾臟稍大，未見占位。全身PET-CT示右側(cè)肱骨干骺端葡萄糖代謝水平增高。右側(cè)肱骨活檢病理示:骨髓淋巴增生性疾病，不除外為腫瘤性，TCRB及TCRG基因重排為單克隆性。家系全外顯子組測序示FASLG基因(常染色體顯性遺傳)雜合變異c.334G>T(p.A112S)，ACMG分級為不確定，來源于父親及祖母(無癥狀)；UNC13D基因(常染色體隱性遺傳)雜合變異c.1241G>T(p.R414L)，ACMG分級為可能致病，來源于父親。

圖1 頭顱及神經(jīng)根MR

經(jīng)多次專業(yè)組查房及全院會診后診斷：①中樞及周圍神經(jīng)系統(tǒng)聯(lián)合脫髓鞘：免疫性？②右側(cè)肱骨病變：T細(xì)胞淋巴瘤？③自身免疫性淋巴細(xì)胞增生綜合征？

2020年11月6日起予甲潑尼龍沖擊治療3個療程，后序貫口服足量潑尼松(60 mg qd)，患兒無力及麻木逐漸好轉(zhuǎn)。出院后繼續(xù)口服足量潑尼松，4 周后逐漸減量，患兒運(yùn)動功能基本恢復(fù)正常。

2021年2月3日，潑尼松減量至47.5 mg qd，患兒從床上跌落后出現(xiàn)腰背部疼痛，伴活動受限，2 d后再次摔倒后疼痛加重，因疼痛臥床，不能坐起。2021年2月18日第3次就診于我院，完善脊椎X片及胸椎MR提示多發(fā)椎體楔形變，符合骨質(zhì)疏松改變，雙能X線骨密度儀(DXA)示骨密度Z值腰椎-3.6，左髖關(guān)節(jié)-6.9，右髖-6.6(兒童Z值<2提示骨質(zhì)疏松)；骨代謝相關(guān)檢查：25-OH-VitD 67.46(不足參考值：25～75)nmol·L-1，I型膠原氨基前肽 10.51(正常值20～76)ng·mL-1，血磷0.88～1.34(正常值1.45～2.1)mmol·L-1，血鈣、甲狀旁腺素、骨鈣素、β膠原降解產(chǎn)物均正常，尿鈣/尿肌酐 0.797 g/g，尿鈣 12.20(正常值2.5～7.5)nmol·24 h-1，診斷“外源性皮質(zhì)醇增多癥，繼發(fā)性骨質(zhì)疏松”。2021年2月26日予唑來膦酸1.8 mg靜脈滴注，骨化三醇及碳酸鈣口服，支具外固定，并將潑尼松逐漸減量，2周后患兒背部疼痛緩解。住院期間復(fù)查血常規(guī)正常；CSF有核細(xì)胞數(shù) 4個/mm3；CSF蛋白1.52 g·L-1，糖和氯化物正常；顱腦MR平掃示病灶較前無好轉(zhuǎn)，本次住院第22天起，加用西羅莫司(1 mg·d-1)治療，監(jiān)測血藥濃度：9.1 ng·mL-1?；純鹤≡浩陂g出現(xiàn)尿量增多(每日尿量約4 000 mL)及甲狀腺功能減低，診斷“中樞性尿崩癥、甲狀腺功能減低”，口服醋酸去氨加壓素及左旋甲狀腺素，患兒尿量恢復(fù)正常，復(fù)查甲狀腺功能正常。住院期間合并肝功能損害，予保肝治療后恢復(fù)正常。出院后患兒無疼痛，支具外固定下可行走10余米。

2021年5月31日第4次住我院(復(fù)診)，復(fù)查CSF有核細(xì)胞數(shù) 5個/mm3；CSF蛋白 0.96 g·L-1，糖 2.39 mmol·L-1；頭顱MR平掃示病變同前；胸椎MR平掃仍示下胸椎及腰椎變扁伴T1WI信號減低，潑尼松減量至5 mg qd，繼續(xù)口服西羅莫司(1 mg·d-1)。住院期間出現(xiàn)突發(fā)左側(cè)下腹部及左側(cè)后背部疼痛，泌尿系超聲提示左腎輸尿管移行處結(jié)石伴左腎積水，給予鹽酸山莨菪堿解痙、靜脈補(bǔ)液及靜點(diǎn)頭孢曲松預(yù)防感染后疼痛減輕，復(fù)查未見結(jié)石。監(jiān)測發(fā)現(xiàn)血壓升高，最高136/96 mmHg，予苯磺酸氨氯地平片5 mg qd治療，血壓降至正常。出院后患兒行走進(jìn)一步好轉(zhuǎn)，無需支具固定可正常行走，可上樓梯，自行停用苯磺酸氨氯地平。

2021年8月11日第5次住我院(復(fù)診)，CSF有核細(xì)胞數(shù) 17個/mm3，單個核細(xì)胞6個/mm3；CSF蛋白 0.74 g·L-1，糖正常。顱腦MR示雙側(cè)半卵圓中心病灶較前略減少，余大致同前。血α/β-DNT 細(xì)胞比例2.66%，繼續(xù)口服潑尼松(5 mg qd)及西羅莫司(1 mg·d-1)?；純罕敬稳朐旱?天出現(xiàn)左下腹及腰背部絞痛，伴惡心嘔吐，完善腹盆部CT示左側(cè)輸尿管下段結(jié)石，行經(jīng)尿道輸尿管鏡碎石取石術(shù)，患兒癥狀緩解。復(fù)查血磷1.08～1.38 mmol·L-1，血鈣正常，尿鈣/尿肌酐偏高(0.435 g/g)；DXA示骨密度Z值腰椎-3.7，左髖-5.9，右髖-5.7。本次住院第16天起予唑來膦酸1.9 mg靜脈滴注，繼續(xù)口服骨化三醇和碳酸鈣。入院期間家長自行停用醋酸去氨加壓素后監(jiān)測尿量增多，再次口服醋酸去氨加壓素。入院后動態(tài)血壓監(jiān)測示夜間血壓升高，血壓負(fù)荷增加，且晝夜節(jié)律消失，予加用福辛普利鈉 5 mg qn治療。出院后患兒無不適，運(yùn)動功能恢復(fù)至正常。

2022年1月21日第6次住我院(復(fù)查)，CSF有核細(xì)胞數(shù) 16個/mm3，單個核細(xì)胞15個/mm3；CSF蛋白 0.48 g·L-1，糖 2.15 mmol·L-1；頭顱MR大致同前。DXA示骨密度Z值腰椎-3.6，左髖關(guān)節(jié)-4.2，右髖-4.0。本次住院第6天予輸注唑來膦酸1.7 mg；繼續(xù)口服西羅莫司(1 mg·d-1)，出院后停用潑尼松。

2022年2月3日，停用潑尼松6 d患兒無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫38℃，伴有咳嗽，有痰難咳出，當(dāng)時未予重視和處理。3周前仍有發(fā)熱，最高體溫38.5℃，伴有嘔吐，嘔吐物以胃內(nèi)容物為主，每天嘔吐10余次，自行口服頭孢克肟抗感染，咳嗽好轉(zhuǎn)，發(fā)熱、嘔吐無好轉(zhuǎn)。就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，血WBC(2.8～4.5)×109·L-1，中性粒細(xì)胞為主，CRP最高61 mg·L-1，降鈣素原正常范圍，食管CT示食管下段壁似稍厚，局部管腔顯示欠佳；上消化道鋇餐提示胃炎，食道返流；胃腸鏡檢查示食道炎、結(jié)腸炎、淺表性胃炎；診斷為“食道炎、結(jié)腸炎”，先后予哌拉西林、頭孢吡肟、美羅培南抗感染治療，患兒仍發(fā)熱每天1～3次，體溫最高38.5℃，服用退熱藥后可降至正常?；純簢I吐稍好轉(zhuǎn)，每天2～4次，多為胃內(nèi)容物及膽汁樣液體，因嘔吐自行停用西羅莫司、醋酸去氨加壓素、左旋甲狀腺素、福辛普利、骨化三醇。為進(jìn)一步診治，以“間斷肢體無力3年4個月，發(fā)熱待查”于2022年3月3日第7次住我院。

近1月來，患兒精神尚可，食納欠佳，睡眠可，大便2～3 d 1次，小便正常。

既往史和個人史：①3歲發(fā)現(xiàn)左頸部腫物，行手術(shù)切除，病理確診“經(jīng)典霍奇金淋巴瘤(結(jié)節(jié)硬化型)，臨床3A期”，予規(guī)律化療聯(lián)合放療，目前已停藥9年余，自訴定期復(fù)查未見復(fù)發(fā)。②因身材矮小，9～11歲間斷應(yīng)用生長激素治療。③10歲時患兒情緒不穩(wěn)定，表現(xiàn)為厭食、可疑自殺傾向，診斷“抑郁癥”，予舍曲林治療1年。④患兒放化療后出現(xiàn)齲齒，間斷牙痛，予治療后好轉(zhuǎn)。

家族史：否認(rèn)家族遺傳病史及類似疾病史。

體格檢查：神清，反應(yīng)可，身高 140 cm(

輔助檢查：外院及我院血常規(guī)和血生化、纖維蛋白原、鐵蛋白結(jié)果見病史描述。多次查尿、便常規(guī)未見異常。多次查腎功能、血糖、CK、堿性磷酸酶、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶均未見異常。

CSF常規(guī)和生化見表1。多次CSF涂片找細(xì)菌、真菌、抗酸桿菌均陰性，CSF培養(yǎng)陰性。

表1 患兒腦脊液常規(guī)、生化

血和CSF神經(jīng)免疫學(xué)指標(biāo)：①血和CSF神經(jīng)元表面抗體(NMDAR抗體、AMPA1抗體、VGKC/CASPR2抗體、VGKC/LGI-1抗體、GABAB抗體)、副腫瘤綜合征抗體(Amphiphysin、CV2、PNMA2、Hu、Yo、Ri)、寡克隆區(qū)帶均陰性；②血和CSF神經(jīng)節(jié)苷脂(GQ1b、GM1、GM2、GM3、GD1a、GD1b)抗體均陰性；③血郎飛結(jié)抗體(NF155、NF186、CNTN1、CNTN2、CASPR1)均陰性；④血AQP4、MOG抗體陰性；⑤ CSF IgG鞘內(nèi)合成率 98.15(正常值<7.0)mg·24 h-1。

免疫指標(biāo)：①ESR正常。②ANA、dsDNA、ENA譜均陰性。③免疫球蛋白：IgM一過性降低至0.3 g·L-1，復(fù)查正常，IgG、IgA正常；補(bǔ)體C3、C4正常。④第2次住我院時TB細(xì)胞亞群：α/β-DNT細(xì)胞占比3.76(正常值<2)%，計(jì)數(shù)95(正常值<68)個/μL，西羅莫司治療后復(fù)查恢復(fù)正常。

感染指標(biāo)：血和CSF的EBV、CMV-IgM及DNA均陰性；血和CSF支原體抗體陰性；乙肝五項(xiàng)、HIV抗體、梅毒抗體、丙肝抗體未見異常，血清HBV、HCV核酸定量陰性；血清細(xì)小病毒B19抗體IgM、IgG陰性；T-SPOT陰性。

內(nèi)分泌指標(biāo)：①第3次住我院時甲狀腺功能：T4 67.55(正常值69.97～152.52)nmol·L-1，F(xiàn)T4 7.25(正常值7.64～16.03)pmol·L-1，TSH 6.36(正常值0.56～5.91)uIU·mL-1，加用左旋甲狀腺素后復(fù)查正常。甲狀腺抗體陰性。②生長激素：其中1次<0.05 ng·mL-1，其余0.272～1.14(正常值0.077～10.8)ng·mL-1；胰島素樣生長因子1(IGF-1)81(正常值177～507)ng·mL-1。③第3次住我院時禁水試驗(yàn)：禁水前血滲透濃度278 mOsm·kg-1，尿滲透濃度62 mOsm·kg-1，尿比重1.002，體重35.1 kg；禁水6 h，血滲透濃度261 mOsm·kg-1，尿滲透濃度121 mOsm·kg-1，尿比重1.003，體重33.9 kg，加用醋酸去氨加壓素后復(fù)查尿滲透濃度 293 mOsm·kg-1。④第6次住我院時骨齡：骨齡約8歲，性激素：LH 0.26(正常值1.24～8.62)mIU·mL-1，F(xiàn)SH 0.9(正常值1.27～19.26)mIU·mL-1，睪酮<0.1(正常值1.75～7.81)ng·mL-1，余性激素水平均正常。

代謝指標(biāo)：血氨、同型半胱氨酸、血乳酸、CSF乳酸、尿代謝篩查均正常。

血液系統(tǒng)指標(biāo)：第2次住我院時骨髓形態(tài)學(xué)及免疫分型：粒紅比例低，巨核細(xì)胞多，未見異常免疫表型。第7次住我院時骨髓增生明顯活躍，可見噬血現(xiàn)象，吞噬中性粒細(xì)胞、成熟紅細(xì)胞及血小板；噬血細(xì)胞綜合征相關(guān)其他檢查；NK 細(xì)胞活性10.62%(正常參考范圍≥15.11%)，可溶性 CD25>44 000(正常范圍<6 400)pg·mL-1。經(jīng)刺激后CD107α分子在NK 細(xì)胞膜上增加幅度為0.35%(參考范圍：≤5%功能缺陷，～10%功能異常，>10%功能正常)；細(xì)胞毒 T 淋巴細(xì)胞脫顆粒功能正常。

腫瘤指標(biāo)：①第2次住我院時PET-CT顯示右側(cè)肱骨干骺端葡萄糖代謝水平增高；脊柱、胸骨、雙側(cè)肩胛骨、骨盆及雙側(cè)股骨上段葡萄糖代謝水平彌漫輕度增高；脾臟飽滿。②2020年10月14日右側(cè)肩關(guān)節(jié)平掃：右肱骨干骺端、右肩峰及鎖骨異常信號，性質(zhì)待定。③2020年10月20日右肱骨近端活檢病理，IHC：CD4++，CD8++；ISH EBV(EBER)-，骨髓淋巴增生性疾病，不除外為腫瘤性。TCRB及TCRG克隆性重排均陽性。病理科會診(北京大學(xué)第三醫(yī)院)：T淋巴細(xì)胞單克隆性增生，但細(xì)胞增殖活性較低，診斷T-NHL依據(jù)不足。第6次住我院時PET-CT未見異常高代謝病變。

神經(jīng)系統(tǒng)指標(biāo)：①多次頭顱MR所見如圖1和病史描述。②第1次住我院時(2020年1月21日)肌電圖顯示雙側(cè)腓總神經(jīng)、雙側(cè)脛神經(jīng)運(yùn)動神經(jīng)遠(yuǎn)端潛伏期均延長，波幅正常，左側(cè)腓腸神經(jīng)、右側(cè)脛后神經(jīng)感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，左側(cè)尺神經(jīng)F波傳導(dǎo)速度減慢。8個月后復(fù)查肌電圖仍提示神經(jīng)性損害。③第2次住我院時(2020年9月28日)視聽誘發(fā)電位：聽誘發(fā)電位左耳聽通路外周段、腦干上段中度傳導(dǎo)延遲；右耳聽通路外周段、腦干段重度延遲；雙耳聽閾：左耳60 dB，右耳80 dB。視誘發(fā)電位未見異常。

2022年5月10日高通量測序(血液系統(tǒng)疾病Panel)示UNC13D基因c.1241G>T雜合變異同前，且發(fā)現(xiàn)UNC13D基因c.118-308C>T(spicing)雜合變異，ACMG分級為致病，變異來源于母親。

治療：入院后患兒仍持續(xù)發(fā)熱，予甲潑尼龍沖擊3 d，后序貫口服足量潑尼松60 mg qd，再次加用西羅莫司免疫治療，并給予還原型谷胱甘肽、甘草酸苷護(hù)肝，熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸利膽，監(jiān)測血常規(guī)恢復(fù)正常，肝功能明顯好轉(zhuǎn)，鐵蛋白下降至684 ng·mL-1，完善移植前準(zhǔn)備。出院后患兒潑尼松逐漸減量至30 mg qd，再次出現(xiàn)間斷發(fā)熱，轉(zhuǎn)診至首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院移植科，給予HLH-1994方案化療，患兒體溫降至正常，病情穩(wěn)定。2022年7月13日行異基因造血干細(xì)胞移植，移植過程順利，2022年9月17日出倉，至今病情穩(wěn)定，無新發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，仍口服抗排異藥物。

2 病例討論目的

①ALPS診斷是否成立？②如果基因診斷FHL成立，患兒11年前的霍奇金淋巴瘤是否與其相關(guān)？是否為其疾病過程中的第一波病變？③神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘與FHL及ALPS的關(guān)系？④多發(fā)內(nèi)分泌問題、骨質(zhì)疏松、腎結(jié)石與原發(fā)病之間的關(guān)系？⑤異基因造血干細(xì)胞移植的時機(jī)？

3 病史詢問

問：測過CSF壓力和CSF乳酸嗎？頭顱MR增強(qiáng)掃描是否復(fù)查過，是否發(fā)現(xiàn)腦膜強(qiáng)化？

答：CSF壓力和CSF乳酸未見異常。頭顱MR增強(qiáng)掃描未發(fā)現(xiàn)腦膜強(qiáng)化，未復(fù)查該項(xiàng)檢查。

問：整個病程中是否明確有脾大？淋巴結(jié)腫大？3歲患淋巴瘤時，是否送腫瘤病理會診，是否行淋巴瘤的基因測序，是否行EBER染色？腫瘤是否檢測到體細(xì)胞或生殖細(xì)胞FASLG基因致病性變異？

答：臨床查體肋下未觸及脾臟，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，但病程中多次腹部影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)脾大及腹腔淋巴結(jié)腫大。3歲患淋巴瘤時，曾送病理至北京大學(xué)第三醫(yī)院會診，診斷“霍奇金淋巴瘤”明確，EBER染色結(jié)果陰性，未行淋巴瘤基因測序。通過家系全外顯子組測序從外周血DNA中檢測到FASLG基因變異，未進(jìn)行腫瘤FASLG基因檢測。

問：患兒從9歲開始使用生長激素，能追問到具體是從幾歲開始出現(xiàn)身高、體重的落后嗎？

答：因家庭原因，監(jiān)護(hù)人早期對患兒病情未關(guān)注，沒有詳細(xì)記錄身高、體重的變化，身高、體重落后的年齡不詳。

問：患兒診斷考慮全垂體功能不全，是否給予氫化可的松替代治療？是否給予甲狀腺素替代治療？

答：患兒未出現(xiàn)過腎上腺皮質(zhì)功能不全的表現(xiàn)，且病情需要長期應(yīng)用潑尼松，因此未額外給予氫化可的松替代治療。發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能減退后，一直給予補(bǔ)充左旋甲狀腺素。

問：是否行CSF微生物宏基因檢測？

答：患兒神經(jīng)系統(tǒng)病變激素治療有效，故不考慮感染，且患兒家庭經(jīng)濟(jì)困難，未進(jìn)行CSF微生物宏基因檢測。但考慮到患兒不能除外血液系統(tǒng)疾病，比如FHL，而EBV和CMV可能誘發(fā)FHL，因此送檢了血和CSF的EBV、CMV抗體和DNA，結(jié)果均陰性。

問：患兒移植后腦白質(zhì)病變是否改善？

答：患兒移植后2月復(fù)查頭顱MR提示白質(zhì)病變較前無明顯變化，考慮為陳舊性病變，目前臨床無相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。

4 多中心多學(xué)科討論

4.1 馬明圣(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院兒科)患兒為青春期男性，幼兒期起病，慢性進(jìn)展，有多系統(tǒng)受累：(1)血液系統(tǒng)：霍奇金淋巴瘤、淋巴結(jié)腫大、脾大、右側(cè)肱骨干骺端病變；(2)身材矮?。?3)神經(jīng)系統(tǒng)：①CNS病變：抑郁，CSF中WBC升高、蛋白升高，白質(zhì)受累；②周圍神經(jīng)病變：肢體無力、感覺異常、肌電圖異常、神經(jīng)根增粗；糖皮質(zhì)激素治療有效，停用糖皮質(zhì)激素后出現(xiàn)發(fā)熱。

患兒起病早，有腫瘤、體格發(fā)育落后、神經(jīng)系統(tǒng)炎癥，停用激素后出現(xiàn)全身炎癥，以上臨床表現(xiàn)無法用感染、腫瘤、自身免疫性疾病解釋，因此需要考慮免疫缺陷病，又稱為人類免疫出生錯誤(Human Inborn Errors of Immunity，IEI)。其中IL-1β介導(dǎo)的疾病、1型干擾素病和FHL可引起CNS炎癥?；純翰〕跫蚁等怙@子測序發(fā)現(xiàn)UNC13D基因雜合變異，ACMG分級為可能致病，如果了解到該基因有深部內(nèi)含子的熱點(diǎn)變異，應(yīng)進(jìn)一步行內(nèi)含子的檢測以尋找另一個變異位點(diǎn)。UNC13D基因變異引起的FHL-3易累及CNS(發(fā)生率55%)，且臨床表現(xiàn)多樣，頭顱MR以對稱性白質(zhì)病變?yōu)樘卣鳎c該患兒頭顱MR特點(diǎn)相符。檢索文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)噬血細(xì)胞綜合征(HLH)曾有并發(fā)周圍神經(jīng)脫髓鞘的個例報道，且UNC13D基因變異的隊(duì)列中也曾報道合并腫瘤，因此可以用一元論來解釋該患兒的周圍神經(jīng)受累和早期的淋巴瘤。ALPS目前診斷依據(jù)不足?；純篎HL診斷明確，因此有異基因造血干細(xì)胞移植的指征。

4.2 方擁軍(南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院血液科)患兒有α/β-DNT 比例升高，但無慢性、非惡性、非感染性淋巴結(jié)腫大和/或脾腫大，且無典型的三系減低，因此ALPS目前診斷依據(jù)不足?；純捍嬖贔ASLG基因雜合變異，但來源于無癥狀的父親，可進(jìn)一步行淋巴瘤組織的FASLG基因檢測。另外需要考慮長期激素治療可能導(dǎo)致臨床癥狀不典型?；純篎HL診斷成立，但患兒FASLG基因雜合變異，F(xiàn)AS為抑癌基因，F(xiàn)ASLG基因雜合變異會引起淋巴細(xì)胞凋亡缺陷，導(dǎo)致抗原特異性淋巴細(xì)胞群持續(xù)存在，與早期霍奇金淋巴瘤病史可能相關(guān)。神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘考慮為自身免疫性疾病表現(xiàn)，ALPS可存在自身免疫性表現(xiàn)如橫貫性脊髓炎、小腦共濟(jì)失調(diào)等，患兒存在FASLG基因雜合變異，雖目前ALPS診斷不足，但長期激素治療有可能掩蓋臨床癥狀，神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘是否可佐證ALPS診斷可能。患兒存在亞臨床甲狀腺功能減退、生長激素缺乏、青春期延遲等多發(fā)內(nèi)分泌問題及骨質(zhì)疏松、腎結(jié)石，與長期激素使用關(guān)聯(lián)性可能更為密切。目前有異基因造血干細(xì)胞移植指征。

4.3 劉瑛(中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院兒童血液腫瘤專科)患兒符合ALPS 2項(xiàng)必需標(biāo)準(zhǔn)，并發(fā)現(xiàn)FASLG基因雜合變異，考慮疑似診斷。FHL診斷明確，淋巴瘤更可能和ALPS相關(guān)。神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘考慮為ALPS的臨床表現(xiàn)。尿崩癥、甲狀腺功能減低、生長激素缺乏與患兒垂體發(fā)育異常有關(guān)，骨質(zhì)疏松與腎結(jié)石考慮和糖皮質(zhì)激素治療有關(guān)。建議FHL誘導(dǎo)治療結(jié)束后盡早進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植。

4.4 倪坤(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科)患兒符合ALPS 2項(xiàng)必需標(biāo)準(zhǔn)，雖然FASLG基因雜合變異致病性不肯定，但ALPS診斷可能性大。FHL診斷明確，UNC13D基因變異可能參與了淋巴瘤發(fā)病。神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘考慮與ALPS相關(guān)，與FHL無關(guān)。多發(fā)內(nèi)分泌功能障礙與患兒垂體病變有關(guān)；骨質(zhì)疏松與促進(jìn)成骨的激素不足，且應(yīng)用糖皮質(zhì)激素有關(guān)；腎結(jié)石考慮與糖皮質(zhì)激素有關(guān)。建議FHL達(dá)到臨床緩解后盡早進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植。

4.5 王曼麗(蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科)患兒3歲診斷淋巴瘤，11歲起出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘，14歲出現(xiàn)典型HLH表現(xiàn)。雖然ALPS診斷依據(jù)不足，但可能存在一定相關(guān)性。FHL診斷明確，患兒淋巴瘤起病早，考慮與UNC13D基因變異有關(guān)，該基因單倍體缺陷有報道為淋巴瘤的易感基因。神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘考慮為FHL的臨床表現(xiàn)?；純篎HL起病晚，且臨床表現(xiàn)不典型，可能和早期淋巴瘤治療用藥有關(guān)，因?yàn)榱馨土龊虷LH的治療方案有重疊之處?；純憾喟l(fā)內(nèi)分泌問題和垂體柄病變有關(guān)，腎結(jié)石和骨質(zhì)疏松和應(yīng)用糖皮質(zhì)激素有關(guān)。行異基因造血干細(xì)胞移植是唯一選擇。

4.6 李久偉(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院神經(jīng)中心)患兒有多個系統(tǒng)受累：早期神經(jīng)、血液，后期出現(xiàn)內(nèi)分泌、腎臟受累，定性分析考慮免疫/炎癥或者遺傳性疾病。

FHL診斷明確，可解釋患兒CNS表現(xiàn)，也有個例報道HLH可引起周圍神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘。以CNS癥狀起病的HLH有以下特點(diǎn)：CNS損害持續(xù)存在，而HLH活動為間歇性，常由感染誘發(fā)；早期易誤診為脫髓鞘性疾病、血管炎、特殊感染等；隨著時間推移出現(xiàn)腦萎縮、腦出血、膠質(zhì)增生；血象改變常為一過性，感染時出現(xiàn)，程度不重；肝脾腫大不明顯，感染時加重；鐵蛋白通常不高；疾病不活動時骨髓很難查到噬血現(xiàn)象。

4.7 唐湘鳳(中國人民解放軍第七醫(yī)學(xué)中心血液科)ALPS診斷依據(jù)不足。FHL診斷明確，臨床表現(xiàn)不典型可能與應(yīng)用糖皮質(zhì)激素有關(guān)。UNC13D基因單倍體缺陷會增加患淋巴瘤的風(fēng)險?；純菏窃l(fā)性HLH的患者，且有嚴(yán)重CNS受累，因此有異基因造血干細(xì)胞移植的指征，應(yīng)盡可能在藥物治療達(dá)到臨床緩解后及時進(jìn)行，即使只有單倍體供者，移植也應(yīng)該積極進(jìn)行。

4.8 劉婷婷(上海交通大學(xué)附屬新華醫(yī)院兒科)患兒起病年齡早，時間跨度大(先后出現(xiàn)霍奇金淋巴瘤、身材矮小、精神癥狀、神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘)，受累范圍廣(累及循環(huán)、消化、泌尿、造血、內(nèi)分泌、神經(jīng)精神和肌肉骨骼系統(tǒng))，且病情反復(fù)。最終考慮ALPS和FHL為主要診斷，自身免疫性中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)聯(lián)合脫髓鞘病變、自身免疫性淋巴細(xì)胞垂體炎和霍奇金淋巴瘤為合并癥，高血壓1級、骨質(zhì)疏松、鈣磷代謝紊亂、腎結(jié)石為治療不良反應(yīng)。

ALPS診斷可能性大，但仍需要進(jìn)一步行淋巴細(xì)胞凋亡缺陷檢測和基因變異功能驗(yàn)證來明確診斷。FHL診斷明確，CNS脫髓鞘與FHL有關(guān)。全垂體功能減退考慮為自身免疫性淋巴細(xì)胞性垂體炎所致。骨質(zhì)疏松和腎結(jié)石考慮與長期應(yīng)用激素有關(guān)。建議盡快行異基因造血干細(xì)胞移植。

4.9 周欽華(復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院免疫科)患兒以神經(jīng)系統(tǒng)受累為主，主要表現(xiàn)為脫髓鞘，激素等免疫抑制治療可改善病情，考慮免疫介導(dǎo)的損害。綜合患兒有淋巴瘤、脫髓鞘和HLH的表現(xiàn)，其免疫監(jiān)視和免疫自衛(wèi)功能損失，因此考慮存在遺傳性免疫缺陷?；純好庖弑硇头治鲲@示，神經(jīng)免疫相關(guān)抗體、自身抗體均陰性，免疫球蛋白水平正常，提示B細(xì)胞功能正常；淋巴細(xì)胞亞群大致正常，α/β-DNT細(xì)胞略有升高，可能為非特異性改變；NK細(xì)胞毒性功能下降，主要為NK細(xì)胞和T細(xì)胞功能障礙，符合UNC13D基因變異相關(guān)FHL的免疫表型特點(diǎn)。ALPS診斷依據(jù)不足。FHL診斷明確，UNC13D基因單倍體劑量不足導(dǎo)致患淋巴瘤風(fēng)險增加。神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘考慮為FHL的臨床表現(xiàn)。

患兒雖有移植指征，異基因造血干細(xì)胞移植可糾正患兒免疫缺陷，但需注意已造成的神經(jīng)系統(tǒng)損害可能難以恢復(fù)。

5 自由發(fā)言(摘錄)

常杏芝(北京大學(xué)第一醫(yī)院兒科神經(jīng)內(nèi)科)：如果用一元論解釋所有的問題，為什么UNC13D基因變異早期引起的是B細(xì)胞系的霍奇金淋巴瘤，后期引起的是以T細(xì)胞增殖為主的病變？患兒第7次住我院時出現(xiàn)典型HLH表現(xiàn)時，同期神經(jīng)系統(tǒng)癥狀卻相對穩(wěn)定，如果考慮神經(jīng)系統(tǒng)病變也是由FHL引起，為何和全身癥狀不平行？假如更早確診FHL，而當(dāng)時僅有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，并沒有全身癥狀，是否建議當(dāng)時行異基因造血干細(xì)胞移植，是否能夠改善神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后？

馬明圣：既往文獻(xiàn)報道UNC13D基因變異可導(dǎo)致患淋巴瘤風(fēng)險增加，身材矮小也是IEI的常見癥狀之一，還是考慮用FHL一元論解釋所有的癥狀。

何珂俊(上海交通大學(xué)附屬新華醫(yī)院)：霍奇金淋巴瘤病理比較特殊，包括少量RS細(xì)胞和大量反應(yīng)性細(xì)胞，多發(fā)生在青春期，可并發(fā)自身免疫性疾病。自身免疫性疾病可發(fā)生在腫瘤之前、同時或之后?；純涸\斷IEI明確，可以解釋先出現(xiàn)腫瘤，后出現(xiàn)自身免疫性反應(yīng)。如有條件可行腫瘤基因檢測，以明確體細(xì)胞是否有FASLG基因變異或者UNC13D基因變異。對于早期出現(xiàn)腫瘤或者自身免疫性疾病的患者，有條件者可積極進(jìn)行遺傳學(xué)檢測，以發(fā)現(xiàn)可能潛在的免疫缺陷。

方擁軍：UNC13D基因變異由于影響了脫顆粒功能，無法殺傷靶細(xì)胞，既可以導(dǎo)致T細(xì)胞和NK細(xì)胞異常增殖，也可以解釋B細(xì)胞增殖，與靶細(xì)胞不同有關(guān)?；純号R床表現(xiàn)主要還是由UNC13D基因變異所致，早期僅有神經(jīng)系統(tǒng)受累，臨床表現(xiàn)不典型，與長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素有關(guān)。FASLG基因變異可能為多態(tài)性變異，增加了致病風(fēng)險，與UNC13D基因變異疊加時，可能促進(jìn)了疾病的發(fā)生。很難解釋為什么CNS表現(xiàn)和全身癥狀不平行。對于CNS受累的FHL，都建議積極行異基因造血干細(xì)胞移植，但臨床上由于需要等待基因或者功能學(xué)檢查結(jié)果，有可能因?yàn)椴∏榧又劐e過移植的最佳時機(jī)?；純涸缙谔瞧べ|(zhì)激素治療有效，可能會暫時觀察等待，但停用糖皮質(zhì)激素后，出現(xiàn)癥狀反復(fù)，一旦基因確診會建議積極進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植?？紤]到神經(jīng)系統(tǒng)癥狀是由FHL引起，而移植打斷了其發(fā)病的鏈條，移植后可能改善神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。

王曉川(復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院免疫科)：患兒病史3年，最開始以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀起病，最終確診FHL。分享對本病例的3個體會：①患兒最開始神經(jīng)系統(tǒng)癥狀無法用常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病解釋，可能存在免疫缺陷的基礎(chǔ)，早期完善了遺傳學(xué)檢查，考慮ALPS并予以相應(yīng)的治療，治療有效，診治過程是正常的臨床思維。ALPS導(dǎo)致淋巴細(xì)胞凋亡障礙，所引起的臨床表現(xiàn)輕重不一，部分患兒因?yàn)榘Y狀非常輕，診斷很困難。因此診斷不能僅根據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要是看臨床表型、免疫表型和基因型是否均符合ALPS的特點(diǎn)。患兒有淋巴增殖的表現(xiàn)，有α/β-DNT細(xì)胞的升高，F(xiàn)ASLG基因變異致病性不肯定，如果要確診，需要進(jìn)一步行淋巴細(xì)胞凋亡實(shí)驗(yàn)進(jìn)行功能水平的驗(yàn)證，目前無法進(jìn)行相關(guān)實(shí)驗(yàn)，因此ALPS既不能證真，也不能證偽。②后續(xù)隨病情發(fā)展，出現(xiàn)了超過預(yù)期的臨床表現(xiàn)，通過進(jìn)一步的遺傳學(xué)分析和功能驗(yàn)證，最終確診FHL，回顧病史，F(xiàn)HL確實(shí)能夠更合理地解釋患兒的病情。但從診治的過程上看，只要每一個階段診斷的依據(jù)都是科學(xué)、客觀和真實(shí)的，診治過程就是合理的，對疾病的認(rèn)識也是階段性發(fā)展的，這在免疫缺陷性疾病中也是常見的情況。③異基因造血干細(xì)胞移植的時機(jī)，在臨床實(shí)際工作中是很難決策的；如果患兒因家族史或者出生篩查發(fā)現(xiàn)致病性變異，而患兒尚無任何癥狀，是否立即移植是一個很困難的決策。

另外，即使移植后，患兒仍可以遺留神經(jīng)系統(tǒng)損害，需要在移植前和家長充分溝通。

盧俊(蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院血液科)：患兒3歲患霍奇金淋巴瘤，起病年齡過早，因此需要考慮可能存在腫瘤易感的遺傳背景。另外，有CNS受累的患兒，即使早期病情控制尚可，還是建議早期移植。

6 討論總結(jié)

姜玉武(北京大學(xué)第一醫(yī)院兒科)：作為臨床醫(yī)生，基本功扎實(shí)，才能從這樣復(fù)雜的病例中發(fā)現(xiàn)其不同于常見神經(jīng)科疾病的那些蛛絲馬跡，比如淋巴結(jié)腫大、脾大等，才能最終發(fā)現(xiàn)背后的病因。年輕醫(yī)生應(yīng)盡可能擴(kuò)大自己的學(xué)習(xí)范圍，不要僅僅局限于?？浦R，打好基礎(chǔ)才能蓋高樓。

致謝：本病例診療過程中北京大學(xué)第一醫(yī)院兒科多次組織多學(xué)科討論，感謝給予極大支持的各位兒科神經(jīng)專業(yè)專家(姜玉武、常杏芝、吳曄、包新華、熊暉、張?jiān)氯A、楊志仙、季濤云、王爽、張堯、魏翠潔、武元、謝涵)、兒科血液專家(華瑛、趙衛(wèi)紅)、成人血液科及移植科專家(董玉君)、病理科專家(農(nóng)琳)、影像科專家(肖江喜、朱穎)、核醫(yī)學(xué)科專家(邸麗娟)和骨科專家(施學(xué)東)。感謝診療過程中給予幫助的首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院移植中心專家(張蕊)。

整理人：魏翠潔