賈覺睿智，肖誠，劉藝文，李冉，張化冰，于淼

遺傳資源

二例基因突變致先天性高胰島素性低血糖癥的診療和基因檢測分析

賈覺睿智，肖誠，劉藝文，李冉，張化冰，于淼

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科，衛(wèi)健委內(nèi)分泌重點(diǎn)實驗室，北京 100730

先天性高胰島素血癥(congenital hyperinsulinemia, CHI)是一組由胰腺β細(xì)胞不適當(dāng)分泌胰島素引起持續(xù)低血糖的異質(zhì)性疾病。迄今發(fā)現(xiàn)15種基因突變與CHI相關(guān)。編碼葡萄糖激酶(glucokinase,)基因突變引起的葡萄糖激酶型高胰島素血癥(GCK-CHI)為CHI的罕見類型。本文主要報道了收集到的2例GCK-CHI患者的臨床資料和基因檢測結(jié)果。通過總結(jié)2例患者的病例特點(diǎn)及其基因檢測分析發(fā)現(xiàn)，對于臨床上反復(fù)發(fā)作持續(xù)性低血糖的患者要考慮CHI。在這部分患者當(dāng)中進(jìn)行基因檢測有助于避免誤診，提供治療策略，改善預(yù)后。

先天性高胰島素血癥；低血糖癥；葡萄糖激酶基因突變

先天性高胰島素血癥(congenital hyperinsulinism, CHI)是一類異質(zhì)性疾病，是新生兒和嬰幼兒持續(xù)性低血糖的常見原因，與涉及調(diào)節(jié)胰腺β細(xì)胞分泌胰島素的基因突變相關(guān)，造成胰島素的不適當(dāng)分泌[1]。導(dǎo)致CHI的單基因突變可分成四大類，包括調(diào)節(jié)三磷酸腺苷(adenosine triphosphate, ATP)敏感性鉀通道(KATP)()，其他離子或通道蛋白 ()，代謝相關(guān)酶()和涉及編碼代謝相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子()[2,3]。葡萄糖激酶(glucokinase,)基因突變引起的CHI (GCK-CHI) 于1998年首次報道[4]，約占CHI的1.2%[5]。GCK-CHI臨床異質(zhì)性強(qiáng)，發(fā)病年齡跨度大，嬰幼兒時期到成年后均可起病，出生時常為巨大兒，可伴有嚴(yán)重的低血糖癥。同一家族同一突變病情嚴(yán)重程度可不相同，可能是因為遺傳背景或環(huán)境因素的影響[6]。本文主要報道了2例臨床上反復(fù)出現(xiàn)低血糖癥的患者，均為內(nèi)源性高胰島素性低血糖癥，通過基因檢測后發(fā)現(xiàn)為基因激活突變，考慮診斷為GCK-CHI，通過總結(jié)這2例患者的臨床資料及分析其基因檢測結(jié)果，有助于加深廣大臨床醫(yī)師對該類GCK-CHI遺傳性疾病的認(rèn)識，避免漏診、誤診，改善患者預(yù)后，也為后續(xù)研究該類遺傳性疾病提供新的臨床資源。

1 對象與方法

1.1 對象及臨床資料收集

患者1，女性，37歲，自2019年起出現(xiàn)低血糖及相關(guān)癥狀。患者2，女性，36歲，自2018年起出現(xiàn)低血糖及相關(guān)癥狀。2例患者均就診于北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科，收集患者的病史、實驗室檢查、影像學(xué)檢查等臨床資料，并對患者及其可獲得的直系親屬進(jìn)行基因檢測及驗證。本研究獲得北京協(xié)和醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。

1.2 基因測序及驗證

標(biāo)本采集及脫氧核糖核酸(DNA)提取，基因測序由北京貝瑞和康生物技術(shù)有限公司完成。采用Illumina Novaseq6000平臺(Illumina, 美國)進(jìn)行高通量測序，并進(jìn)行Sanger測序驗證。

1.3 數(shù)據(jù)分析及致病性分析

變異位點(diǎn)致病性評級及數(shù)據(jù)解讀規(guī)則參考美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會(The American College of Medical Genetics and Genomics, ACMG)指南及ClinGen序列變異解釋專家組對指南標(biāo)準(zhǔn)的應(yīng)用建議。

2 結(jié)果與分析

2.1 2例GCK-CHI患者的臨床表現(xiàn)

患者1，女，37歲，以“頭暈、乏力2年余”于2022年3月就診。2019年無誘因出現(xiàn)持續(xù)頭暈、乏力，查隨機(jī)血糖3+ mmol/L，進(jìn)食后癥狀稍好轉(zhuǎn)。2021年8月監(jiān)測指尖血糖1.7～2.8 mmol/L。2021年8月20日口服潑尼松10mg、10mg、5mg每8 h 1次，監(jiān)測血糖波動于3.8～4.2mmol/L，3月后停藥，癥狀緩解。實驗室檢查谷丙轉(zhuǎn)氨酶34U/L(正常參考值：7～40 U/L)，谷草轉(zhuǎn)氨酶31U/L(正常參考值：13～35U/L)，血肌酐65umol/L(正常參考值：45～84)，膽固醇5.47mmol/L (正常參考值：2.85～5.70)，甘油三酯4.71mmol/L (正常參考值：0.75～1.70)，低密度脂蛋白3.08mmol/L。超敏C反應(yīng)蛋白1.8mg/L，血沉4mm/h(正常參考值：0～20)。糖化血紅蛋白3.80%，游離脂肪酸521μmol/L(正常參考值：129～769)，胰島素自身抗體陰性，抗核抗體陰性。血皮質(zhì)醇15.2μg/dL(正常參考值：4.0～22.3)，血促腎上腺皮質(zhì)激素 22.2pg/mL (正常參考值：7.2～63.3)，24 h尿游離皮質(zhì)醇50.2μg/24h。游離三碘甲腺原氨酸3.21pg/mL (1.8～4.1)，總?cè)饧紫僭彼?.13ng/mL (正常參考值：0.66～1.92)，游離甲狀腺素1.26ng/dL (正常參考值：0.81～1.89)，總甲狀腺素8.6 μg/dL (正常參考值：4.3～12.5)，促甲狀腺素2.008μIU/mL (正常參考值：0.38～4.34)。影像學(xué)檢查：腹部超聲、泌尿系超聲：未見異常。超聲心動圖：主動脈瓣輕度增厚。子宮雙附件超聲：子宮內(nèi)膜增厚(2.1cm)，回聲不均，左側(cè)卵巢囊腫。胰腺灌注增強(qiáng)CT、胰腺M(fèi)RI、生長抑素受體顯像、68Ga-Exendin4-PET/CT檢查均未見胰腺占位性病灶。既往史：繼發(fā)性閉經(jīng)。反流性食管炎、慢性非萎縮性胃炎，間斷口服奧美拉唑。個人史：足月順產(chǎn)，出生體重2.5～3.0 kg。家族史：母親監(jiān)測空腹血糖2.9mmol/L，無低血糖癥狀，父親及哥哥無癥狀。查體：心率76次/分，血壓103/65 mmHg，身體質(zhì)量指數(shù)28.3 kg/m2，腰圍86cm，體型肥胖，反應(yīng)稍遲鈍，記憶力欠佳。

患者2，女，36歲，以“心悸、出汗、發(fā)現(xiàn)低血糖3年余”2021年8月就診我院。2018年3月因長時間空腹出現(xiàn)心悸、出汗，監(jiān)測空腹血糖為 2.7mmol/L。實驗室檢查：血糖2.5～2.7 mmol/L，同步胰島素3.1～3.6 μIU/mL，同步C肽0.73～0.97 ng/mL，同步尿酮體陰性。谷丙轉(zhuǎn)氨酶21 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶 25 U/L，肌酐45 μmol/L。膽固醇4.01mmol/L，甘油三酯1.33mmol/L，低密度脂蛋白2.19mmol/L。超敏C反應(yīng)蛋白0.2mg/L。游離脂肪酸108μmol/L，糖化血紅蛋白4.1%，糖化白蛋白10.6%，胰島素自身抗體陰性。生長激素0.1 ng/mL, 胰島素樣生長因子151 ng/mL。血促腎上腺皮質(zhì)激素18.6 pg/mL，血皮質(zhì)醇18.6 pg/mL。游離三碘甲腺原氨酸3.01 pg/mL，總?cè)饧紫僭彼?.23 ng/mL，游離甲狀腺素1.15 ng/dL，總甲狀腺素8.3 μg/dL，促甲狀腺素1.56 μIU/mL。胃泌素19 pg/mL (正常參考值：13～115)，降鈣素 <1.5 pg/mL (正常參考值：<10)，甲狀旁腺素 42.9 pg/mL (正常參考值：15.0～65.0)。影像學(xué)檢查：腹部超聲、泌尿系超聲未見異常。腹部MRI+磁共振胰膽管造影、腹部增強(qiáng)CT、超聲內(nèi)鏡、奧曲肽顯像、68Ga-Exendin4-PET/CT顯像均未見異常。既往史：雙下肢靜脈曲張。個人史：為領(lǐng)養(yǎng)，出生體重不詳?；橛罚?子出生體重分別為2.1 kg、2.7kg。入院查體：血壓124/83 mmHg，心率69次/分，身體質(zhì)量指數(shù) 19.9 kg/m2，腰圍84.5 cm，記憶力、計算力、定向力可。通過指導(dǎo)飲食，定時加餐，監(jiān)測空腹血糖2.9～3.4mmol/L，餐后2 h血糖4.2～6.6mmol/L，患者無明顯心悸、乏力、頭暈等癥狀。

患者1和患者2在出現(xiàn)頭暈、心悸、乏力、出汗等癥狀時，測血糖小于2.8mmol/L，同步胰島素≥3μIU/mL，C肽≥0.6ng/mL (表1)，提示內(nèi)源性高胰島素性低血糖癥，胰腺相關(guān)的影像學(xué)檢查未見異常，無高低血糖交替表現(xiàn)，無含巰基藥物應(yīng)用史，胰島素C肽水平無分離現(xiàn)象，無胰島素自身免疫綜合征證據(jù)，無胰島素抵抗及自身免疫性疾病證據(jù)，不支持其他內(nèi)源性高胰島素性低血糖癥原因。

2.2 基因檢測結(jié)果分析

通過基因檢測(全外顯子測序)分析發(fā)現(xiàn)，患者1基因檢測結(jié)果為:NM_000162.5:c.295T>A, p.W99R，密碼子99上精氨酸取代了色氨酸，為雜合錯義突變，致病性為可能致病。先證者母親Sanger測序檢測到相同位點(diǎn)的突變，先證者父親Sanger測序未檢測到相同的突變位點(diǎn)，提示先證者的突變?yōu)槟赶祦碓?圖1A)?；颊?基因檢測結(jié)果為:NM_000162.5: exon6:c.591G>C, p.M197I，密碼子197上異亮氨酸取代了蛋氨酸，為雜合錯義突變，致病性為可能致病。圖1B為患者2的Sanger測序驗證結(jié)果。表2總結(jié)了該2例患者的突變位點(diǎn)遺傳信息分析。

2.3 治療及隨訪

患者1主要表現(xiàn)為空腹低血糖，在治療上通過調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，避免高碳水化合物攝入，定時加餐，監(jiān)測空腹血糖維持2.9～5.0mmol/L，未再出現(xiàn)明顯心悸、大汗等低血糖癥狀?；颊?同樣主要表現(xiàn)為空腹血糖，通過指導(dǎo)飲食，避免高碳水化合物攝入，定時加餐，監(jiān)測空腹血糖2.9～3.4mmol/L，餐后2 h血糖4.2～6.6mmol/L，患者無明顯心悸、乏力、頭暈等癥狀。

3 討論

早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷CHI有助于避免低血糖事件所引起的神經(jīng)系統(tǒng)損害。發(fā)生低血糖事件時，需要持續(xù)輸注超過8mg/(kg?min)葡萄糖才能維持正常血糖正常以及同步的胰島素分泌增加有助于CHI診斷[7]，然而CHI發(fā)生低血糖時胰島素分泌不增加[8]，容易引起漏診、誤診。通過結(jié)合高胰島素血癥可抑制酮體生成、脂肪酸生成，在低血糖發(fā)作時或進(jìn)行饑餓試驗誘發(fā)低血糖時同步采集葡萄糖、胰島素、β-羥基丁酸，游離脂肪酸，并在血糖小于2.8mmol/L時進(jìn)行胰高血糖素刺激試驗，評價血糖的反應(yīng)性，有利于CHI的診斷[9]。

表1 2例患者低血糖時同步生化檢查

圖1 2例GCK-CHI及家系的Sanger測序驗證結(jié)果

A ：患者1及直系親屬的Sanger測序結(jié)果；B：患者2的Sanger測序結(jié)果。

本文中所納入的2例患者，在血糖小于2.8 mmol/L時，均存在胰島素分泌增加，C肽水平增加，尿酮體陰性，提示內(nèi)源性高胰島素性低血糖癥，無其他高胰島素性低血糖癥支持依據(jù)，結(jié)合基因檢測考慮GCK-CHI診斷明確?；蛭挥谌巳旧w7p15.3- p15.1，由12個外顯子和11個內(nèi)含子組成[10]?；蛟谝认佟⒏闻K、大腦等組織中具有不同的啟動子，表達(dá)水平具有組織特異性[11]。編碼的葡萄糖激酶將葡萄糖磷酸化為6-磷酸葡萄糖，是葡萄糖代謝的限速酶，調(diào)控葡萄糖刺激胰島素分泌的閾值(glucose-stimulated insulin release, GSIR)。正常情況下，血漿葡萄糖濃度升高增加葡萄糖激酶活性，產(chǎn)生充足的ATP提高ATP/ADP比值，通過調(diào)節(jié)KATP通道促進(jìn)胰腺β細(xì)胞釋放胰島素[12]。發(fā)生突變可以引起截然不同的臨床表現(xiàn)：雜合失活突變引起青少年發(fā)病的成年型糖尿病2型，表現(xiàn)為空腹血糖輕度升高；純合失活突變引起更為嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)，甚至為永久性新生兒糖尿??；而雜合激活突變則是出現(xiàn)反復(fù)性低血糖，不同的激活突變類型可表現(xiàn)為不同程度的的低血糖癥狀[5]。在一項共納入167例遺傳性高胰島素低血糖癥兒童的丹麥和挪威聯(lián)合隊列中，激活突變的發(fā)病率為1.2%。而在無KATP通道基因突變的CHI患者中，GCK-CHI的發(fā)病率為6.9%[13]。因此，CHI患者在進(jìn)行基因檢測時，建議重點(diǎn)篩查是否存在致病性激活突變。

激活突變多集中在酶的變構(gòu)區(qū)，少數(shù)分布于調(diào)節(jié)區(qū)，激活突變后增加了葡萄糖激酶與葡萄糖的親和力，促進(jìn)糖代謝通路進(jìn)而增加胰島素的釋放，引起GCK-CHI[4]。研究迄今已發(fā)現(xiàn)了23種可導(dǎo)致CHI的激活突變, 分別為S64Y、T65I、G68V、V71A、K90R、K90T、V91L、W99R、W99L、T103S、D158A、N180D、M197I、M197V、M197T、Y214A、Y214C、V389L、E442K、V452L、Ins454A、V455M和A456V等[14,15]。本文中患者1攜帶W99R雜合突變，突變基因源于母系，其父親未攜帶致病基因?；颊?攜帶M197I突變，因無法獲得具有血緣關(guān)系的父母標(biāo)本來源，無法明確其突變來源。近期有研究發(fā)現(xiàn)激活突變存在2種形式，其中α突變形式在無配體結(jié)合的情況下，表現(xiàn)為持續(xù)激活的構(gòu)象；而β突變形式則主要表現(xiàn)為增加釋放產(chǎn)物的速度[16]。W99R突變位置位于葡萄糖激酶變構(gòu)區(qū)域[17]，變構(gòu)區(qū)域參與葡萄糖激酶的非活性構(gòu)象和活性構(gòu)象之間的重排，激活變構(gòu)區(qū)域減緩葡萄糖激酶活性構(gòu)象轉(zhuǎn)換為非活性構(gòu)象的速度[18]。而既往研究顯示M197突變后對激活位點(diǎn)的干擾較少[19]，體外實驗證實該位點(diǎn)突變后較少影響與葡萄糖的親和力，反而增加蛋白水解酶活性[20]。當(dāng)外顯子第99位色氨酸突變后，如W99C與葡萄糖的親和指數(shù)增加11倍[21]，W99R和W99L突變釋放胰島素的葡萄糖閾值分別為2.8 mmol/L和2.2 mmol/L[17,19]。M197I突變釋放胰島素的葡萄糖閾值為1.1mmol/L[19]。

表2 2例患者GCK突變位點(diǎn)遺傳信息分析

既往文獻(xiàn)中報道攜帶W99R突變患者共有12例[13,14,17,22,23]，有9例患者分別屬于3個家系，其余3例患者為個案報道。22.2% (2/9例)患者出生體重超過4 kg，為巨大兒；44.4% (4/9例)患者出生體重正常。這些患者的最低血糖介于0.87～2.1 mmol/L，在低血糖發(fā)作時伴有不同程度的內(nèi)源性胰島素水平升高。在應(yīng)用二氮嗪治療的患者中，5/9例患者療效欠佳；1/9例患者部分有效；2/9例患者有效。既往報道的這些病例中共有4例與本文患者的母親情況類似，雖然存在低血糖，但無明顯低血糖癥狀，不需要額外治療。既往文獻(xiàn)曾報道1例M197I突變的患者，為新生突變，出生時為巨大兒，在出生后數(shù)小時內(nèi)即發(fā)生低血糖，二氮嗪治療有效[19]。區(qū)別于本文中攜帶該突變的患者，本文患者發(fā)作低血糖時已成年，且低血糖癥狀輕微，不需要二氮嗪治療，僅通過調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)即可控制。區(qū)別于既往文獻(xiàn)中報道的W99R突變患者，本文中攜帶該突變的先證者發(fā)病年齡較晚，34歲時才出現(xiàn)低血糖癥狀，并且血糖雖然低至2.0 mmol/L，但僅通過調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)即可緩解低血糖發(fā)作，維持空腹血糖大于3.0 mmol/L，本文中先證者母親則主要表現(xiàn)為無癥狀性空腹低血糖。同樣地，本文中攜帶M197I突變的患者2在33歲發(fā)病，其發(fā)病年齡遠(yuǎn)大于既往文章中報道的年齡[19]，并且該患者通過飲食結(jié)構(gòu)調(diào)整也能夠維持血糖水平，避免反復(fù)發(fā)作性低血糖。目前尚不清楚相同的突變造成不同發(fā)病年齡的原因，推測可能是受到環(huán)境因素及表觀遺傳的影響。

目前CHI長期治療方式主要包含調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)、藥物治療及手術(shù)治療。二氮嗪是一線藥物治療，通過結(jié)合胰腺β細(xì)胞的KATP通道的磺脲受體亞基，使通道持續(xù)開放處于極化狀態(tài)，抑制胰島素分泌，通常起始劑量為5mg/(kg?d)，可逐漸增量，最大劑量為20mg/(kg?d)。GCK-CHI對二氮嗪藥物治療反應(yīng)不一，少于1/3患者對二氮嗪治療反應(yīng)敏感[24]。二氮嗪存在體液潴留、多毛等不良反應(yīng)，可聯(lián)合氫氯噻嗪發(fā)揮協(xié)同作用[25]。當(dāng)二氮嗪治療無效時，可選擇其他治療方案，如生長抑素類似物奧曲肽[26]，鈣離子通道拮抗劑硝苯地平[27]，持續(xù)皮下輸注胰高血糖素[28]。此外，一些新型藥物如哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑西羅莫司在二氮嗪和奧曲肽無效的CHI中具有治療作用[29]。在上述治療方法無效的情況下，胰腺部分切除術(shù)有助于控制癥狀。術(shù)前完善18F-DOPA PET/CT檢查有助于明確術(shù)式及切除范圍，該項檢查是通過神經(jīng)內(nèi)分泌組織特異性攝取18F-DOPA鑒別局灶性和彌漫性胰腺病灶。局灶性CHI通過手術(shù)切除病灶有望治愈，彌漫性CHI手術(shù)則有助于緩解癥狀[30]。

綜上所述，結(jié)合2例患者的臨床表現(xiàn)、實驗室及影像學(xué)檢查，支持內(nèi)源性高胰島素低血糖癥，基因檢測證實診斷為GCK-CHI。因此，對于反復(fù)發(fā)作持續(xù)性低血糖，低血糖發(fā)作期間胰島素分泌增加，排除器質(zhì)性疾病、胰島素及外源性藥物等原因引起的低血糖，需要考慮單基因突變引起的先天性高胰島素血癥，進(jìn)行基因檢測以明確診斷，盡早進(jìn)行干預(yù)及治療，減少低血糖引起的神經(jīng)系統(tǒng)損害。

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Diagnosis, treatment and genetic analysis of two cases of congenitalhyperinsulinemic hypoglycemia caused bygene mutation

Ruizhi Jiajue, Cheng Xiao, Yiwen Liu, Ran Li, Huabing Zhang, Miao Yu

Congenital hyperinsulinemia (CHI) is a heterogeneous disorder characterized by persistent hypoglycemia due to inappropriate insulin secretion. A total of 15 gene mutations have already been reported to be associated with CHI. Among them, CHI caused by themutation is named GCK-CHI, which is considered to be a rare form of CHI. Here, we reported two cases of GCK-CHI diagnosed by genetic testing and summarized the clinical characteristics. In patients with recurrent or persistent hypoglycemia, CHI should be taken into consideration. Genetic testing should be perfomed in these patients to avoid misdiagnosis and provide accurate intervention, thus to improve prognosis.

congenital hyperinsulinemic; hypoglycemia;gene mutation

2022-06-30;

2022-09-06;

2022-09-29

國家自然科學(xué)基金項目(編號：82170855)和科技部國家重點(diǎn)研發(fā)計劃項目(編號：2020YFC2004505，2018YFC2001105)資助[Supported by the National Natural Science Foundation of China (No. 82170855) and the National Key Research and Development Program (Nos. 2020YFC2004505, 2018YFC2001105)]

賈覺睿智，博士，主治醫(yī)師，研究方向：內(nèi)分泌與代謝病方向。E-mail: jjrz@pumch.cn

肖誠，在讀博士研究生，專業(yè)方向：內(nèi)分泌與代謝病方向。E-mail: jz_xiaocheng@163.com

賈覺睿智和肖誠并列第一作者。

于淼，博士，教授，研究方向：內(nèi)分泌與代謝病方向。E-mail: yumiaoxh@163.com

10.16288/j.yczz.22-226

(責(zé)任編委：周紅文)