王思飛 齊永帥 李貴平

南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，廣州 510515

腦血流灌注SPECT 是一種通過靜脈注射特定的放射性藥物并觀察其在腦內(nèi)的分布，從而了解大腦血流灌注、能量代謝等功能變化的核醫(yī)學(xué)腦功能顯像方法。其可以在疾病發(fā)生形態(tài)學(xué)改變之前，顯示相應(yīng)部位病理生理學(xué)的異常改變，因此，其在神經(jīng)核醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有重要地位。但由于SPECT 圖像的視覺分析方法存在主觀性依賴性強、重復(fù)性差等問題，使得其結(jié)果的可信度較低。因此，一些計算機統(tǒng)計分析方法應(yīng)運而生，如三維立體定向表面投影（threedimensional stereotactic surface projection，3D-SSP）和統(tǒng)計參數(shù)圖（statistical parametric mapping，SPM），它們可以直接對原始數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，結(jié)果比視覺分析更客觀、靈敏、準(zhǔn)確，因此被廣泛應(yīng)用于核醫(yī)學(xué)腦功能圖像分析中[1-3]。

1 簡易Z 評分成像系統(tǒng) （ easy Z-score imaging system，eZIS ）

eZIS（日本富士生物制品有限公司）是一種基于SPM 和3D-SSP 的輔助腦血流灌注SPECT 圖像自動診斷的統(tǒng)計分析方法，是由日本學(xué)者Matsuda 等[4]在日本神經(jīng)病學(xué)和精神病學(xué)中心開發(fā)的，其在日本已廣泛應(yīng)用于臨床研究中[5]。

eZIS 利用SPM2 將重建后的SPECT 圖像進行校準(zhǔn)，利用12 個最佳參數(shù)仿射轉(zhuǎn)換和非線性估計將所有圖像轉(zhuǎn)換為99Tcm-ECD（锝-99m 標(biāo)記的雙半胱乙酯）的標(biāo)準(zhǔn)腦模板，再進行平滑化處理，用該方法處理不同性別和年齡的健康人的SPECT 圖像，建立正常數(shù)據(jù)庫（即對照）。利用遮罩后計算出的全腦或者小腦半球影像數(shù)據(jù)的平均值將所有體素進行歸一化，再應(yīng)用以下公式比較受檢者與正常數(shù)據(jù)庫中性別及年齡相匹配的健康人的SPECT 圖像，逐個體素進行Z 分數(shù)分析：Z 分數(shù)=（對照平均值-個體值）/對照標(biāo)準(zhǔn)差，獲得Z 分數(shù)分布圖。然后根據(jù)橫斷面影像所形成的Z 分數(shù)分布圖，沿著腦表面計算14 mm 深度的Z 分數(shù)值，得出的數(shù)值即為腦表面值，最后將Z 分數(shù)分布圖疊加顯示在經(jīng)解剖標(biāo)準(zhǔn)化的MRI 橫斷面、矢狀面、冠狀面及三維腦表面圖像上，獲得eZIS 圖像[6-7]。

在建立正常數(shù)據(jù)庫時，理想的情況是各機構(gòu)根據(jù)全國一致的診斷標(biāo)準(zhǔn)進行健康志愿者的招募，建立各機構(gòu)的數(shù)據(jù)庫。但由于各SPECT 儀器參數(shù)和圖像處理方式的不同，其所獲得的影像差異很大，因此無法直接沿用其他機構(gòu)的影像資料。目前已有許多研究者致力于促進正常數(shù)據(jù)庫的建立，但大多數(shù)的研究僅是在不同機構(gòu)間設(shè)置相同的解析度[8]。在正常數(shù)據(jù)庫的通用化方面，eZIS 可通過對從不同SPECT 儀器上獲得的Hoffman 三維腦模體進行歸一化和平滑化處理來獲得校正因子，再進行圖像的校正。這可實現(xiàn)不同機構(gòu)之間的SPECT 圖像的直接比較、數(shù)據(jù)共享以及正常數(shù)據(jù)庫的合并，對不同機構(gòu)的SPECT 圖像進行eZIS 標(biāo)準(zhǔn)化處理有助于未來實現(xiàn)多中心的協(xié)作研究[9]。

迄今為止，由于SPECT 圖像的eZIS 分析具有優(yōu)于視覺分析、無需正常數(shù)據(jù)庫、可實現(xiàn)不同機構(gòu)數(shù)據(jù)共享等獨特優(yōu)勢，故其已被國內(nèi)外研究者廣泛地應(yīng)用于癡呆、帕金森病、共濟失調(diào)、運動神經(jīng)元病、其他罕見神經(jīng)系統(tǒng)疾病及腦部病變的診斷和藥物治療后的療效監(jiān)測中[10-12]，尤其是在癡呆診斷領(lǐng)域中的應(yīng)用很廣泛[13-15]。

2 神經(jīng)退行性癡呆

癡呆是一種以獲得性認知功能損害為主要表現(xiàn)，導(dǎo)致患者的日常生活、學(xué)習(xí)、工作和社會交往能力明顯降低的臨床綜合征[16]。2018 年全世界約有5 000 萬例癡呆患者，由于人口老齡化的加速，預(yù)計到2050 年，該數(shù)字將增加到1.52 億[17]，癡呆給患者個人及其家庭和社會帶來了沉重的護理和經(jīng)濟負擔(dān)。癡呆的病因有很多，在老年人群中，神經(jīng)退行性疾病是最常見的病因。神經(jīng)退行性疾病是以神經(jīng)元的功能障礙為特征表現(xiàn)，由大腦和脊髓的神經(jīng)元細胞喪失而引起的一類不可逆轉(zhuǎn)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病[18]，包括阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease，AD）、路易體癡呆（dementia with Lewy bodies，DLB）、額顳葉癡呆（frontotemporal dementia，F(xiàn)TD）、帕金森病、多系統(tǒng)萎縮（multiple system atrophy, MSA）、皮質(zhì)小腦萎縮癥（cortical cerebellar atrophy, CCA）和肌萎縮側(cè)索硬化（amyotrophic lateral sclerosis, ALS）等，其中AD、DLB 和FTD 是臨床上最常見的癡呆類型。

2.1 AD

AD 是老年人最常見的癡呆類型，其占所有癡呆類型的50%～70%[18]，故AD 早期診斷方法的探索越來越受到關(guān)注。eZIS 將早期AD 患者的腦血流降低區(qū)即雙側(cè)扣帶回后部、楔前葉和頂葉聯(lián)合皮質(zhì)區(qū)域[19]標(biāo)識出來，并作為特異性感興趣區(qū)體積（region of interest volume，VOI）。系統(tǒng)會自動計算出可評估該區(qū)域的局部腦血流量（regional cerebral blood flow，rCBF）的3 個指標(biāo)-嚴(yán)重程度、范圍和比值。其中，嚴(yán)重程度是指VOI 中rCBF 降低的嚴(yán)重程度，用平均正Z 分數(shù)表示；范圍是指VOI 中rCBF 降低的范圍，用VOI 中Z 分數(shù)超過閾值2 的百分率表示；比值是VOI 中rCBF 降低的區(qū)域與全腦rCBF 降低區(qū)域的比值，即VOI 中和全腦中Z 分數(shù)超過閾值2 的百分率之比，其表明了與全腦相比，VOI 中rCBF 降低的特異性[4]。研究結(jié)果顯示，當(dāng)Z 分數(shù)的下限值采用標(biāo)準(zhǔn)值2，范圍為2～6 時，eZIS 的自動診斷效能最高，因此，考慮到統(tǒng)計學(xué)中的顯著性，常應(yīng)用以上標(biāo)準(zhǔn)[4,20]。

Matsuda 等[20]對40 例遺忘型輕度認知障礙患者（在后期隨訪的2～6 年內(nèi)診斷為AD）進行腦血流灌注SPECT 顯像，對疊加了VOI 的eZIS 計算機數(shù)值分析和無VOI 的診斷醫(yī)師視覺分析結(jié)果進行對比，結(jié)果顯示，后者的AUC 最高值為0.866，低于前者的AUC（0.895）。他們將這40 例早期AD 患者與40 名健康人的eZIS-SPECT 圖像進行分析，當(dāng)嚴(yán)重程度、范圍和比值的最佳臨界值分別為1.19、14.2%和2.22 時，ROC 分析結(jié)果顯示其AUC 分別為0.924、0.934和0.862，該方法對早期AD 患者與健康人的鑒別準(zhǔn)確率分別為85%、86%和80%[4]。為了進一步探究eZIS 對早期AD 的診斷準(zhǔn)確率，有研究者應(yīng)用β 淀粉樣蛋白（amyloid β，Aβ）PET 顯像對其結(jié)果進行驗證。Takemaru 等[6]對23 例遺忘型輕度認知障礙患者進行11C-匹茲堡化合物（Pittsburgh compound B，PIB）PET 和腦血流灌注SPECT 顯像，并根據(jù)PET 顯像結(jié)果將其分為PIB 陽性組和陰性組，再分析這2 組患者eZIS 指標(biāo)的異常情況，結(jié)果顯示，比值正常的患者為PIB 陰性，而包括比值在內(nèi)的2 個或全部3 個指標(biāo)異常的患者均為PIB 陽性，因此，他們認為eZIS 指標(biāo)有助于預(yù)測遺忘型輕度認知障礙患者腦內(nèi)的Aβ 沉積情況。Hayashi等[21]也將eZIS 應(yīng)用于PIB 陽性的AD 患者中，研究結(jié)果顯示，早發(fā)型AD患者的后扣帶回、楔前葉和頂葉的腦血流量減少比晚發(fā)型患者更明顯。

綜上，eZIS 可通過VOI 血流情況的數(shù)值化客觀、靈敏地發(fā)現(xiàn)早期AD 患者腦血流量的降低情況，故其已成為有效評估早期AD 患者腦功能改變的影像學(xué)輔助工具。除此之外，eZIS 還具有正常數(shù)據(jù)庫及多中心數(shù)據(jù)共享的優(yōu)勢，為未來實現(xiàn)多中心、大樣本量的AD 協(xié)作研究提供了可能。

2.2 DLB

DLB 是僅次于AD 的較常見的癡呆類型，其占所有癡呆類型的5%～10%[19]。DLB 的病因和發(fā)病機制目前尚不清楚，其被認為是一種α 突觸核蛋白病，以廣泛分布于大腦皮質(zhì)、皮質(zhì)下及腦干神經(jīng)元中的路易小體為病理特征。同時，DLB 與AD 在病理學(xué)改變上也有相同之處，其也會出現(xiàn)Aβ 沉積。DLB 最典型的臨床表現(xiàn)為波動性認知功能障礙、視幻覺和帕金森綜合征。此外，DLB 患者的腦血流灌注SPECT 圖像顯示特征性的枕葉低灌注，這與專家共識推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)中的支持特征一致[16]，通過這一特征可以將DLB 患者與AD 患者和健康人相鑒別。

然而，并不是所有的DLB 患者都會出現(xiàn)枕葉的低灌注。Waragai 等[13]的一項應(yīng)用eZIS 輔助SPECT 診斷神經(jīng)退行性疾病的研究結(jié)果顯示，DLB 患者枕葉的rCBF 明顯降低，但同時也在楔前葉和后扣帶回出現(xiàn)了rCBF 降低。由于DLB 患者與早期AD 患者的影像學(xué)改變存在相同之處，因此，當(dāng)早期DLB 患者枕葉rCBF 降低不明顯時，尤其要注意與早期AD 相鑒別。文獻報道，與AD 患者相比，DLB患者會出現(xiàn)扣帶回葡萄糖代謝相對正常的情況，即扣帶回島征（cingulate island sign，CIS）[22]。Lim 等[23]的研究結(jié)果也顯示，與AD 患者相比，DLB 患者楔前葉的代謝降低，而中、后扣帶回的代謝正常，其對DLB 的診斷具有高度特異性；他們還報道了CIS 和枕葉分析對AD 與DLB 患者進行鑒別診斷的靈敏度，前者為62%～86%，后者為43%～50%。eZIS 也可應(yīng)用CIS 這一特征，在DLB 與AD 的鑒別診斷中發(fā)揮重要作用。雖然目前大多數(shù)針對CIS 的研究都是采用18F-FDG PET 進行的，但Imabayashi等[24]利用eZIS 優(yōu)化了腦血流灌注SPECT 對CIS 的評估，他們利用eZIS 輔助SPECT 對17 例PIB 陽性的AD 患者和18 例DLB 患者進行分析，結(jié)果表明，早期AD 的特異性VOI 中的后扣帶回與枕葉內(nèi)側(cè)區(qū)的Z 分數(shù)比值可有效鑒別DLB 與AD，其準(zhǔn)確率、靈敏度和特異度分別為85.7%、88.9%和82.4%，優(yōu)于枕葉分析的鑒別能力。之后Imabayashi 等[25]又應(yīng)用eZIS 進行了更細致的研究，他們首先通過DLB 患者和健康人獲得DLB 的VOI，再對13 例DLB 患者和13 例AD 患者行eZIS分析；此次他們將早期AD 患者與DLB 患者的VOI 之差與DLB 患者的VOI 相比，將所得的Z 分數(shù)比值作為診斷指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)其準(zhǔn)確率、靈敏度和特異度分別為84.6%、92.3%和76.9%。

綜上，在對DLB 患者行腦血流灌注SPECT 顯像時，當(dāng)其腦血流改變不典型，特別是與AD 患者的影像鑒別困難時，可通過eZIS 輔助SPECT 對VOI 進行分析以提高診斷的準(zhǔn)確率和鑒別能力，可見eZIS 是DLB 診斷的有效且方便的輔助工具。

2.3 FTD

FTD 是第3 大常見的癡呆類型，其占所有癡呆類型的5%～10%[16]。FTD 與額顳葉變性、萎縮相關(guān)，是以人格改變、社會行為異常及語言表達或命名障礙為最早且最突出的癥狀，同時可以合并其他運動障礙，最終發(fā)展為全面癡呆的一種臨床綜合征[26]。FTD 通常包括2 大類：以人格改變和社會行為異常為主要特征的行為變異型FTD 和以語言功能隱匿性下降為主要特征的原發(fā)性進行性失語（primary progressive aphasia，PPA）。其中，PPA 又可分為進行性非流利性失語（progressive nonfluent aphasia，PNFA）和語義性癡呆（semantic dementia, SD），其臨床表現(xiàn)和病理學(xué)特征均具有明顯的異質(zhì)性[16]。

不同類型的FTD 的腦血流灌注改變也存在差異，最具特征性的是，行為變異型FTD 表現(xiàn)為額葉和（或）前顳葉血流的低灌注，PNFA 的左側(cè)額葉后部和島葉以及SD 的前顳葉出現(xiàn)血流灌注降低。一項對29 例FTD 患者的18F-FDG PET 圖像的體素分析結(jié)果顯示，額葉、前顳區(qū)、扣帶回、海馬旁回鉤突、島葉和皮質(zhì)下區(qū)域，包括基底節(jié)（殼核和蒼白球）和丘腦內(nèi)側(cè)區(qū)，存在廣泛的皮質(zhì)低代謝[27]。也有研究者發(fā)現(xiàn)行為變異型FTD 患者的額葉、內(nèi)側(cè)顳葉、顳葉前部、紋狀體和丘腦均可出現(xiàn)葡萄糖代謝降低[28]。Waragai等[13]采用eZIS 輔助SPECT 顯像時發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)TD 患者存在更廣泛的血流異常區(qū)域，即從右側(cè)額葉到右側(cè)島葉、右顳葉尖端和眶額皮質(zhì)等區(qū)域。這也與其他研究者的研究結(jié)果一致[29]。AD 患者后扣帶回rCBF 降低，而FTD 患者無此現(xiàn)象，據(jù)此可鑒別兩者。Bonte 等[30]通過對比FTD 和AD 患者的SPECT 圖像，發(fā)現(xiàn)CIS 可用于兩者的鑒別診斷。此外，Waragai 等[14]的另一項采用eZIS 鑒別癡呆類型的研究對比了不同類型癡呆患者的eZIS 中的3 個指標(biāo)，結(jié)果顯示，AD 患者的嚴(yán)重程度、范圍和比值均高于FTD 患者，比值的增高程度更顯著，因此他們提出eZIS 的指標(biāo)均有助于早期AD 與FTD 的鑒別診斷，其中比值的診斷靈敏度最高。另外，有研究者報道了eZIS 在1 例被誤診為早期AD的PNFA 患者早期診斷中的價值，通過eZIS 顯示PNFA 的VOI 排除了早期AD 的診斷，并經(jīng)過后期檢查和隨訪，患者最終診斷為PNFA[5]。

eZIS 通過將SPECT 圖像疊加到MRI 圖像上，可獲得更精準(zhǔn)的解剖學(xué)定位，從而實現(xiàn)FTD 血流改變模式的探索，也可通過eZIS 指標(biāo)進行FTD 與AD 的鑒別診斷。

3 小結(jié)與展望

綜上所述，eZIS 作為一種輔助性的影像分析方法，除了具有所有統(tǒng)計分析軟件客觀、重復(fù)性好的優(yōu)點，還具有一些獨特的優(yōu)勢。首先，eZIS 最大的優(yōu)點是軟件自帶的正常數(shù)據(jù)庫，通過對比分析可作出最客觀的診斷。很多研究者利用其輔助腦血流灌注SPECT 檢查，發(fā)現(xiàn)了多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的特異性rCBF 改變模式和疾病之間的鑒別要點，這在腦功能疾病的日常臨床實踐和科研發(fā)展方面具有較高的應(yīng)用價值。其次，eZIS 中VOI 的設(shè)定和指標(biāo)進一步提高了早期AD 的診斷效能，是eZIS 在臨床上最廣泛的應(yīng)用。除此之外，eZIS 還具有其他分析軟件沒有的轉(zhuǎn)換系統(tǒng)，這實現(xiàn)了不同機構(gòu)、不同機器之間的數(shù)據(jù)共享，可在未來通過多中心、大數(shù)據(jù)的分析，對影像學(xué)表現(xiàn)多變、臨床診斷困難的神經(jīng)系統(tǒng)疾病建立特異的影像模型和數(shù)據(jù)庫，其在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的診斷中具有不可估量的應(yīng)用價值。

目前，eZIS 主要應(yīng)用于國外，尤其是在日本的醫(yī)療系統(tǒng)中應(yīng)用廣泛，但由于其建立的是亞洲人群的數(shù)據(jù)庫，這必將有利于其未來在我國醫(yī)療系統(tǒng)中的推廣應(yīng)用。然而，eZIS 對不同SPECT 儀器影像間差異的校正很可能不夠精確，未來需要進一步改良[10]；同時，針對eZIS 診斷價值的臨床研究中的樣本量偏少，未來需要進行大樣本量、多中心的研究來進一步驗證。

利益沖突所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明王思飛負責(zé)文獻的收集與整理、綜述的撰寫；齊永帥負責(zé)綜述的修改與審閱；李貴平負責(zé)命題的提出、綜述的修改與審閱