馮園，盧祖能

慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經根神經?。╟hronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy，CIDP）是一類由免疫介導的慢性脫髓鞘性神經病，臨床表現(xiàn)主要為慢性進行性四肢無力，深、淺感覺減退，肌張力降低，反射消失等癥狀[1]。CIDP 的一線治療主要包括靜脈注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIg）、血 漿 置 換（plasma exchange，PE）和糖皮質激素治療等[2]。因為副作用小、使用方便、療效迅速，IVIg 被認為是CIDP的首選治療。目前關于IVIg的治療機制尚不確切，本文綜述了IVIg 的作用機制和治療CIDP 的可能機制的相關研究。

1 免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）

Ig 是指由漿細胞（效應B 細胞）分泌的具有抗體活性或化學結構與抗體分子相似的球蛋白，僅存在于血液和B 細胞膜表面。人類體內有IgG、IgA、IgM、IgD和IgE5種類型Ig，主要由蛋白質和碳水化合物組成，因重鏈結構不同而具有不同的功能。其中IgG 約占75%，是先天性免疫系統(tǒng)抵御感染的重要機制，也是IVIg的主要成分[3]。

Fc 受體（Fc Receptor,FcR）是表達于免疫細胞膜上用于識別Ig抗體Fc段的特異性受體。根據(jù)Fc受體表達細胞及識別抗體類型的不同，F(xiàn)cR主要分為FcγR、FcαR和FcεR 3種類型，其中免疫細胞上的FcγR通過與IgG抗體Fc區(qū)域結合啟動免疫細胞應答功能，如炎癥介質的產生、抗原呈遞作用、吞噬作用及細胞毒性作用等[4]。

2 IVIg的作用機制

臨床上使用的IVIg 具有廣譜病毒和細菌的IgG 抗體，靜脈注射后能迅速提高患者血液中IgG水平，具有免疫替代和免疫調節(jié)2 種功能，可增強機體的抗感染能力，被廣泛應用于原發(fā)和繼發(fā)的免疫缺陷疾病、自身免疫疾病和炎癥性疾病的免疫治療[5-7]。IVIg的作用機制復雜多樣，其治療效果是多種機制共同作用的結果。

2.1 免疫替代

對于不同的疾病，IVIg的作用機制不同。在免疫缺陷疾病中，低劑量IVIg 可用作替代治療；對原發(fā)性免疫缺陷病，定期給予低劑量IVIg 可替代抗體；對IgG血漿濃度降低的獲得性免疫缺陷病，IVIg可以為機體提供保護性抗體，直接與細菌或病毒的微粒體和微生物毒素相結合中和病原體[8]。IVIg不僅可以補充抗體，還可以刺激免疫反應，促進機體功能最強的抗原遞呈細胞樹突狀細胞的成熟，有效激活初始T細胞，啟動和調控免疫應答[9]。

2.2 免疫調節(jié)

在自身免疫性疾病和炎癥性疾病中，大劑量的IgG可用于免疫調節(jié)治療。一個IgG抗體在胃蛋白酶的作用下可分解為F（ab'）2 和Fc 兩部分，其免疫調節(jié)作用主要依賴于識別特異性抗原的F（ab'）2片段和與免疫細胞FcγR結合的Fc片段[10]。

2.2.1 F（ab'）2片段的作用機制 F（ab'）2片段的抗原識別區(qū)可與致病性自身抗體結合，中和致病性循環(huán)自身抗體[11]。IVIg制劑來源于人類供體大池，正常人血清中含有獨特型自身抗體，可與致病性自身抗體的抗原結合區(qū)F（ab'）2 結合，阻止其與抗原的相互作用。例如，IVIg 中的F（ab'）2 片段以劑量依賴的方式與抗神經節(jié)苷脂GM1 抗體結合，阻斷其與GM1 的反應，抑制髓鞘脫失，緩解患者癥狀[12]。此外，IVIg可抑制補體級聯(lián)反應。大劑量的IVIg還可通過與靶向相關復合物結合，增加其溶解度使之更易清除，進而抑制補體級聯(lián)反應。IVIg還可以通過Fc部分抑制補體，控制細胞溶解。

2.2.2 Fc 片段的作用機制 Fc 部分可以與多種免疫細胞上的FcγR 相結合，包括興奮性受體（FcγRIA，F(xiàn)cγIIA，F(xiàn)cγIIC 和Fcγ IIIA）和抑制性受體（FcγRIIB），進而可激活或抑制多種不同的免疫機制[13]。大劑量IVIg可競爭占據(jù)巨噬細胞的Fc受體，抑制巨噬細胞對抗原抗體復合物的吞噬作用，保護周圍神經的髓鞘損害[14]。此外，IVIg的Fc片段可封閉淋巴細胞、中性粒細胞、巨噬細胞等免疫細胞Fc 受體，避免其與自身抗體相結合，抑制細胞活性，減少各種細胞因子產生和炎癥反應[15]。另有研究表明，IVIg可上調抑制性受體FcγRIIB，降低免疫細胞活性，控制自身免疫反應[16,17]。新生的Fc 受體（neonatal FcR，F(xiàn)cRn）為IgG 的保護性受體，可雙向轉運IgG，延長血漿IgG在循環(huán)中的半衰期，維持血清IgG水平。高劑量的IVIg可飽和FcRn縮短所有IgG半衰期，包括致病性自身抗體[18]。Fc 還可直接抑制補體級聯(lián)反應。補體激活途徑通過活化C3為C3b形成C5轉化酶，促使C5分解為C5a和C5b，C5b與C6、C7、C8、C9形成大分子C5b6789膜攻擊復合物（Membrane attack complex，MAC），破壞靶細胞膜[19,20]。有研究證明，IVIg的Fc段可與C3b特異性結合而使其失去活性，抑制補體活化和補體級聯(lián)反應，阻止補體介導的細胞死亡和組織損傷[21,22]。

3 IVIg對CIDP的作用機制

有臨床研究表明，IVIg、PE 和糖皮質激素在短期內具有相同的治療效果。此外，IVIg 的長期療效顯著，可明顯改善患者的肌電測量結果和生活質量[23]。IVIg 的作用機制復雜多樣，可能包括以下方面。

3.1 IVIg可調節(jié)免疫細胞

Tackenberg B等[24]的研究顯示未經治療的CIDP患者在單核細胞和B細胞上表達較低水平的FccRIIB，經IVIg 治療2～3 周后表達水平顯著上調，部分恢復抑制性FcγRIIB 表達受損的情況。Dyer WB等[25]的研究表明，IVIg可有效控制與CIDP相關的炎性細胞和調節(jié)指標，如炎性CD16+樹突狀細胞的減少和臨床評分的改善相關；IVIg 治療后，卵泡輔助性T 細胞減少，Treg 細胞的循環(huán)和活化增加，幼稚B 細胞的抑制和調節(jié)標記物增加。Dyer WB 等[26]分析了IVIg 治療前后CIDP 患者的T 細胞亞群情況，發(fā)現(xiàn)長期使用IVIg 進行免疫調節(jié)治療可降低針對PMP-22和P2-抗原的自身反應性T 細胞應答。由此可見，在IVIg 對CIDP 的治療過程中，單核細胞，T 淋巴細胞和B 淋巴細胞等免疫細胞均有參與，其作用機制可能涉及抑制T細胞遷移和調節(jié)抗原呈遞能力。

3.2 IVIg可調節(jié)細胞因子等炎癥介質

Créange A 等[25]的研究表明，CIDP 患者輸注IVIg 后，表達ICAM-1的T細胞數(shù)量明顯減少，可能與ICAM-1表達降低后炎癥神經病中免疫細胞的遷移能力隨之降低有關，以抑制炎癥反應。Ritter C等[28]在一項研究中檢測了IVIg使用前后，CIDP患者血清中B細胞活化因子的水平，發(fā)現(xiàn)該細胞因子在CIDP患者中的血清濃度明顯升高，經大劑量IVIg治療后可恢復。Richard A等[29]在研究中對CIDP患者全血細胞進行基因芯片測序，發(fā)現(xiàn)對IVIg 治療有反應的患者在IVIg 治療后ICAD，PAK2 和TNF-α（P=0.039）基因表達減少，這3 個基因均與TNF-α信號通路相關，所以TNF-α途徑可能是CIDP 中IVIg 調節(jié)的主要免疫途徑。此外，IL-17也可作為IVIg對CIDP治療反應的預后指標[30]。

3.3 IVIg可調節(jié)補體

Keller CW等[31]的最新研究表明，對IVIg治療有良好反應的CIDP患者的血清補體激活產物水平不受IVIg的調節(jié)。目前關于IVIg 對CIDP 的作用機制的研究有限，可能是中和致病性抗體、結合抗神經節(jié)苷脂抗體、減少細胞因子和炎癥反應的發(fā)生、中和免疫細胞受體等綜合反應的結果。

4 展望

綜上所述，本文回顧了IVIg 治療免疫疾病的作用機制，并強調了目前與CIDP 相關的機制研究。在不同的疾病中，IVIg的作用機制不盡相同，在免疫缺陷疾病中以免疫替代為主；在自身免疫性疾病和炎性疾病中以免疫調節(jié)為主。目前關于IVIg對CIDP 作用機制的研究較少，后續(xù)更多的治療機制將被發(fā)現(xiàn)和證實，并且在明確作用機制的基礎上提出更合理的治療方案。