熊亞群，周仕海，肖幸華，羅平

1.中南大學(xué)湘雅醫(yī)院，湖南 長沙 410008；2.湘雅常德醫(yī)院，湖南 常德 415000；3.貴航貴陽醫(yī)院，貴州 貴陽 550001

1 病歷資料

女，17 歲，體重45.4 kg，因“皮膚紫癜、腹痛20 余天”于2021 年6 月18 日入中南大學(xué)湘雅醫(yī)院（以下簡稱我院）兒科?；颊?019 年9 月無明顯誘因初次出現(xiàn)“胃腸型過敏性紫癜”，使用甲潑尼龍及白蛋白治療好轉(zhuǎn)出院，出院后3 個月左右復(fù)發(fā)，使用地塞米松沖擊治療5 d 后續(xù)貫潑尼松片治療6 周，此后病情穩(wěn)定1 年余。本次入院前20余天，患者又逐漸出現(xiàn)足部及雙下肢紫癜，伴有劇烈腹痛、出血，于5 月18 日至6 月10 日在我院消化內(nèi)科住院治療，住院期間胃腸鏡檢查示：胃竇炎，腸壁廣泛水腫，回腸末端、十二指腸降部多發(fā)潰瘍，符合紫癜樣改變，給予甲潑尼龍（500 mg/d）靜脈沖擊3 d 后續(xù)貫潑尼松片50 mg/d 口服維持，出院后潑尼松未減量情況下癥狀緩解不足1 周，再次出現(xiàn)劇烈腹痛、解黑便，伴紫癜，轉(zhuǎn)至我院兒科門診就診，門診檢查大便隱血為陽性，遂以“過敏性紫癜”及“消化道出血”收治至我院兒科。患者個人史、家族史無特殊，否認(rèn)個人及家族精神病史，否認(rèn)食物、藥物過敏史。

患者入院體溫36.8 ℃，脈搏56 次/min，呼吸20 次/min，血壓98/66 mm Hg，發(fā)育正常，營養(yǎng)差，精神差，精神行為無異常，查體合作，自主體位，心肺無明顯異常，腹部壓痛明顯，雙側(cè)下肢踝關(guān)節(jié)處及足背部可見對稱性紅色點狀暗紅色紫癜，無凹陷性水腫。入院腹部CT 顯示：回腸盆腔段腸壁仍水腫增厚。實驗室檢查血常規(guī)：白細(xì)胞計數(shù)12.0×109/L，血小板計數(shù)205×109/L，中性粒細(xì)胞計數(shù)10.7×109/L，血沉13.0 mm/h，C 反應(yīng)蛋白（CRP）12.1 mg/L，大便隱血試驗陽性，尿常規(guī)隱血2+，無蛋白尿，白蛋白33.2 g/L，余肝腎功能指標(biāo)未見明顯異常，免疫球蛋白A 未見升高。臨床初始用藥選用地塞米松20 mg/d（馬鞍山豐原制藥有限公司，批號：210301-1）靜脈輸注抗炎抗免疫，輔以阿托品注射液、注射用泮托拉唑鈉、美沙拉秦緩釋顆粒治療過敏性紫癜引起的消化道癥狀，同時予以禁食3 d 靜脈營養(yǎng)支持促進(jìn)腸道功能恢復(fù)。治療5 d 后患者雙下肢皮疹逐漸消退，腹痛癥狀未見明顯緩解，復(fù)查白細(xì)胞、CRP 降至正常，大便隱血仍為陽性，尿常規(guī)隱血3+。醫(yī)師建議加用其他免疫抑制劑或血液灌流聯(lián)合治療，家屬予以拒絕。為緩解患者臨床癥狀，繼續(xù)使用大劑量地塞米松繼續(xù)治療5 d，復(fù)查大便隱血轉(zhuǎn)為弱陽性，尿常規(guī)隱血轉(zhuǎn)為陰性，患者的腹痛癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，但出現(xiàn)乏力，情緒低落、莫名哭泣，伴有睡眠障礙。考慮患者可能為地塞米松引起的中樞興奮入睡困難，或因久病不愈治療花費等因素導(dǎo)致心理壓力過大，遂于6 月28 日下調(diào)地塞米松用量至15 mg/d，心理評估結(jié)果為中度強迫抑郁，予加用舍曲林片抗焦慮抑郁、阿普唑侖片改善睡眠。此后2 d 患者乏力、情緒低落、莫名哭泣、睡眠障礙等癥狀較前進(jìn)一步加重，患者腹痛反復(fù)出現(xiàn)，仍有解黑便，復(fù)查大便隱血為陽性。7 月1 日經(jīng)與家屬多次溝通后加用利妥昔單抗注射液600 mg 靜脈滴注聯(lián)合治療，進(jìn)一步減少地塞米松劑量至10 mg/d?；颊弋?dāng)天白天情緒不佳、睡眠少，夜間第一次出現(xiàn)躁狂發(fā)作，表現(xiàn)為被害妄想、大喊大叫，一過性不認(rèn)人等，持續(xù)約半小時，予以咪達(dá)唑侖鎮(zhèn)靜后安靜入睡。此后3 d 患者未再出現(xiàn)腹痛，精神障礙進(jìn)一步加重，白天夜間均有突然出現(xiàn)大喊大叫，躁動不安，意識不清，攻擊行為，自殘傾向，難以溝通安撫，每次持續(xù)10～30 min 后能自行安靜。安靜時表情淡漠，懶語，對外界無反應(yīng)。在此期間對患者進(jìn)行生命體征監(jiān)護(hù)，血常規(guī)、血壓、血糖、電解質(zhì)、血氣分析等均無明顯異常，自身免疫性腦炎抗體檢測及頭部磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging，MRI）檢查結(jié)果無異常。7 月5日復(fù)查大便隱血轉(zhuǎn)為陰性，血常規(guī)基本正常、白蛋白33.9 g/L，肝腎功能指標(biāo)基本正常，停用地塞米松，改為潑尼松片（30 mg/d）口服，第二次加用利妥昔單抗600 mg 靜脈滴注鞏固治療。7 月5 日夜間至7 月6 日患者未再出現(xiàn)躁狂發(fā)作，安靜時表情較前豐富，但對外界反應(yīng)仍較差，轉(zhuǎn)入精神?？漆t(yī)院繼續(xù)治療。

1 個月后回訪，患者出院后使用舍曲林片（100 mg，1 次/d）、奧氮平片（10 mg，1 次/d）及艾司唑侖片（2 mg，每晚1 次）聯(lián)合治療，8 d 后患者精神癥狀明顯好轉(zhuǎn)，20 d 后完全好轉(zhuǎn)出院?；颊呶丛俪霈F(xiàn)腹痛發(fā)作，潑尼松片已由30 mg/次，每天1次逐漸減量至每次8 mg，隔日1 次。

2 討論

2.1 地塞米松與精神障礙不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性評價

患者診斷為過敏性紫癜，表現(xiàn)為雙下肢皮膚紫癜，伴劇烈腹痛及消化道出血。指南推薦［1-3］使用糖皮質(zhì)激素治療可較快緩解急性過敏性紫癜的胃腸道癥狀，縮短腹痛持續(xù)時間。本例中使用地塞米松的治療，一方面是根據(jù)2013 年《兒童過敏性紫癜循證診治建議》［1］對于消化道癥狀較重者推薦可使用靜脈使用地塞米松0.3 mg·kg-1·d-1后續(xù)貫口服糖皮質(zhì)激素治療2～4 周；另一方面是考慮2019 年患者第二次復(fù)發(fā)后使用地塞米松治療病情穩(wěn)定一年余，本次發(fā)病使用甲潑尼龍治療一周內(nèi)復(fù)發(fā)。

說明書及文獻(xiàn)報道［4-5］地塞米松致精神障礙的可能性大。在本病例中地塞米松與精神障礙的出現(xiàn)與轉(zhuǎn)歸存在合理的時間相關(guān)性。患者住院期間持續(xù)使用大劑量地塞米松靜脈輸注抗炎抗免疫治療，逐漸出現(xiàn)情緒低落，莫名哭泣、睡眠障礙等癥狀，且呈逐漸加重，2 周后患者出現(xiàn)躁狂發(fā)作，意識不清等嚴(yán)重精神障礙，停用地塞米松后出院轉(zhuǎn)至精神?？漆t(yī)院，經(jīng)抗精神病藥物治療，患者精神障礙在20 d 內(nèi)逐漸恢復(fù)至完全正常?？梢刹⒂盟幤窞槔孜魡慰?，其說明書提示聯(lián)用其他免疫抑制劑時罕見進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病，但患者頭部MRI 未見異常，在使用利妥昔單抗前已有情緒低落、抑郁、睡眠障礙癥狀的進(jìn)行性加重，因此利妥昔單抗的相關(guān)性可基本排除。此外，患者無精神病史及相關(guān)家族史，在患者出現(xiàn)精神癥狀時血壓、血糖、電解質(zhì)、血氣分析等無明顯異常，無疾病進(jìn)展累及大腦典型臨床表現(xiàn)，免疫性腦炎抗體檢測及頭顱MRI 檢查未見異常，經(jīng)抗精神病藥物治療后完全恢復(fù)正常，疾病進(jìn)展累及大腦的可能性亦可排除。綜上，地塞米松與精神障礙不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性評價為很可能。

2.2 糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致精神障礙的機制及影響因素

糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致精神障礙的機制目前尚不明確。文獻(xiàn)報道［6］比較契合實際的理論是“糖皮質(zhì)激素級聯(lián)”機制假說，包括（1）非基因機制：在數(shù)秒到數(shù)分鐘迅速發(fā)生，為糖皮質(zhì)激素對中樞神經(jīng)遞質(zhì)受體的直接調(diào)節(jié)所致；（2）基因機制：可在幾分鐘到幾小時或幾天之內(nèi)發(fā)生，是糖皮質(zhì)激素通過調(diào)節(jié)基因表達(dá)、改變蛋白質(zhì)合成發(fā)揮作用；（3）神經(jīng)毒性機制：出現(xiàn)時間取決于暴露的濃度和治療持續(xù)時間，是糖皮質(zhì)激素對樹突軸突及海馬神經(jīng)元等的可逆或永久性作用。

以上機制假說提示精神障礙的發(fā)生與治療時間具有不確定性，可能與給藥劑量相關(guān)。波士頓藥物監(jiān)測計劃報告［7］對667 例接受糖皮質(zhì)激素治療患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，潑尼松導(dǎo)致的精神癥狀在＞80 mg/d 組、41～80 mg/d 組及＜40 mg/d 組發(fā)生率分別為18.6%、4.6%、1.3%，王育琴等［8］在嚴(yán)重急性呼吸綜合征（Severe Acute Respiratory Syndromes，SARS）患者的≥320 mg/d 及＜320 mg/d 甲潑尼龍治療劑量組發(fā)生率分別為29.3%及17.2%，證實糖皮質(zhì)激素的劑量是患者發(fā)生精神障礙的危險因素。英國醫(yī)學(xué)研究委員會對1 600 名患有急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋcute Lymphoblastic Leukemia，ALL）兒童的隨機對照試驗中地塞米松組與等效劑量潑尼松組精神行為異常發(fā)生率分別為6%和1%［9］，國內(nèi)鐘古華等［10］對560 名糖皮質(zhì)激素治療免疫性疾病患者的研究中發(fā)現(xiàn)地塞米松組精神癥狀發(fā)生率最高，達(dá)30.5%，證實使用地塞米松的患者發(fā)生精神障礙的風(fēng)險更高。另外，在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的前瞻性隊列研究［11］中發(fā)現(xiàn)合并低白蛋白血癥可能是發(fā)生糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)性精神障礙的危險因素。本病例患者合并了以上提及的三個危險因素——高劑量、長療程治療方案，選用激素品種為地塞米松，合并白蛋白偏低（持續(xù)＜35 g/L），因此其發(fā)生精神障礙不良反應(yīng)的概率大。

2.3 糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致精神障礙的對癥治療藥物及預(yù)后

對于糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致精神障礙處理應(yīng)加強觀察，早期識別，發(fā)現(xiàn)精神障礙后可停用、減量、換用其他短效糖皮質(zhì)激素，對合并的低蛋白血癥予以糾正，嚴(yán)重精神障礙的患者需使用對癥藥物治療。目前糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致的精神障礙藥物治療暫無相關(guān)指南推薦，大都來自一些成功的個案或病例系統(tǒng)報道。綜述相關(guān)報道得出以下治療建議：第一，糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致的精神障礙可選擇的對癥治療藥物包括非典型抗精神病藥物如利培酮、奧氮平、阿立哌唑，典型抗精神病藥物如氟哌啶醇、氯丙嗪，心境穩(wěn)定藥物如丙戊酸鈉、拉莫三嗪，抗躁狂藥物如碳酸鋰，抗抑郁藥物如氟西汀、舍曲林，文拉法辛，苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥物如地西泮等［5,12］；第二，碳酸鋰可治療或預(yù)防類固醇引起的精神癥狀，由于藥物可能的不良反應(yīng)，不作一線推薦，且不建議應(yīng)用于兒童［13］；第三，三環(huán)類抗抑郁藥如多塞平、丙咪嗪、阿米替林有報告指出可能會加重精神病癥狀及躁狂發(fā)作，應(yīng)在該類患者中避免使用［13-14］；第四，奧氮平、利培酮等非典型抗精神病藥較少引起肌張力障礙反應(yīng)和錐體外系癥狀，通常被推薦為一線治療［14］，對于合并高脂血癥的患者可選擇對體重和代謝影響更小的非典型抗精神病藥阿立哌唑［15］。

糖皮質(zhì)激素所致嚴(yán)重精神障礙經(jīng)抗精神病藥物治療后通常預(yù)后良好。國外文獻(xiàn)報道糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致的譫妄常在停藥或減量后的幾天內(nèi)恢復(fù)，精神病癥狀常在1 周后恢復(fù)，而抑郁、躁狂或混合型情感障礙常在停藥6 周內(nèi)可恢復(fù)［16］。本例患者表現(xiàn)為妄想、躁狂、抑郁的混合型精神障礙，使用了舍曲林、奧氮平及艾司唑侖三藥聯(lián)合治療方案，停藥20 d 患者即完全恢復(fù)，除對躁狂發(fā)作期間行為不能回憶，無明顯遺留不良反應(yīng)。

3 結(jié)論

糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致的精神障礙并不罕見，我們應(yīng)提高警惕，增強認(rèn)識，加強用藥宣教與監(jiān)護(hù)。藥師須掌握及時正確處置反應(yīng)的方法，切實幫助臨床解決問題，避免延長患者住院時間，甚至降低患者生活質(zhì)量。