韓濤，葉青（.天津市人民醫(yī)院，南開大學(xué)人民醫(yī)院， 天津 300；.天津市第三中心醫(yī)院消化（肝?。┛疲旖?30070）

近年來，非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）患病率快速上升，影響了全球超過25%以上的人口，成為巨大的公共衛(wèi)生威脅［1］。鑒于NAFLD 多與代謝因素密切相關(guān)，近年來有國際專家小組建議更名為代謝相關(guān)脂肪性肝?。╩etabolic associated fatty liver disease， MAFLD）。NAFLD 與肝硬化、肝細(xì)胞癌、糖尿病、心腦血管疾病等的發(fā)病率和病死率增加密切相關(guān)。肝移植 （liver transplantation，LT）是NAFLD 相關(guān)晚期肝病患者的主要治療措施，在過去的20 年里，NAFLD 相關(guān)的終末期肝病 （end-stage liver disease，ESLD）一直是肝移植增長最快的適應(yīng)證［2］，預(yù)計(jì)未來將成為肝移植的首位原因［3］。

NAFLD 相關(guān)的肝移植患者在移植前、移植中和移植后都面臨著很大挑戰(zhàn)［4］，因其常同時合并2 型糖尿病、肥胖、高血壓、高脂血癥等［5］。這不僅影響肝移植患者的評估和選擇，而且還會影響患者等待移植期間的預(yù)后以及移植后的生存。鑒于NAFLD 常累及全身多系統(tǒng)多器官，其肝移植涉及的問題很多，臨床上需要采用多學(xué)科團(tuán)隊(duì)模式（如肝移植、麻醉、心血管、內(nèi)分泌代謝、消化肝病、營養(yǎng)、心理、護(hù)理等）進(jìn)行高質(zhì)量的協(xié)作，實(shí)施貫穿肝移植前、移植中、移植后全程管理［6］。本文僅就部分問題進(jìn)行陳述，起到拋磚引玉的作用，以引起大家的重視，從而進(jìn)一步加強(qiáng)脂肪性肝病肝移植的臨床管理，并開展相關(guān)研究。

1 臨床管理

1.1 血糖的管理：血糖控制不佳，不僅會增加肝移植術(shù)后感染、心血管疾患等并發(fā)癥的風(fēng)險，延長住院時間，而且還會降低生存率［7］。有研究表明移植前存在糖尿病是預(yù)測LT 患者死亡的獨(dú)立因素［8］。而LT 術(shù)后，糖尿病的患病率可達(dá)31%～38%，術(shù)后前3 年新發(fā)糖尿病的患病率為13%～28%。糖尿病嚴(yán)重影響肝移植患者的預(yù)后，其10 年病死率、并發(fā)感染率和心血管事件更高［9-10］。因此，肝移植術(shù)前、術(shù)后血糖的管理十分重要［4］?？刂蒲钦Ｊ荓T 術(shù)后管理的主要目標(biāo)之一。生活方式的改變作為一線治療，但它們通常不足以達(dá)到控制良好的血糖水平。胰島素被廣泛用于治療移植后糖尿病，尤其是在術(shù)后即刻［11］。口服藥物如二甲雙胍、吡格列酮等藥物已被研究證明在實(shí)體器官移植后是安全的［11］。新型降糖藥，胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受體激動劑如利拉魯肽和二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）抑制劑如西格列汀已開始常規(guī)用于實(shí)體器官移植，越來越多的研究也在關(guān)注它們對減肥的輔助作用［7］。

1.2 體重的管理：肥胖與并發(fā)心血管疾病密切相關(guān)，同時也給LT 圍術(shù)期帶來了挑戰(zhàn)，包括手術(shù)難度、傷口感染等［12］。當(dāng)飲食和運(yùn)動干預(yù)措施不足以達(dá)到減重目的時，可以考慮選擇藥物如利拉魯肽，它可以促進(jìn)體重減輕和改善非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）［7］。對于外科減重治療，目前尚缺乏減肥手術(shù)的最佳時機(jī)和最佳手術(shù)類型的數(shù)據(jù)［1］。

LT 術(shù)后的體重增加問題不容小覷。據(jù)報(bào)道，移植后1 年和5 年患者的肥胖率分別為33.7%和40.3%［13］。生活方式的改變和低熱量飲食是LT 后預(yù)防體重增加的基石，同時有監(jiān)督的運(yùn)動被認(rèn)為是安全有效的，并且有利于葡萄糖穩(wěn)態(tài)， 這對于因NAFLD 相關(guān)肝病移植的患者可能特別有益［7］。

1.3 心血管疾病風(fēng)險評估：NAFLD 相關(guān)終末期肝病患者多合并不同程度的心血管疾病，需要在LT 術(shù)前充分進(jìn)行評估，嚴(yán)重心血管疾病可能成為LT 的絕對或相對禁忌證。在LT 術(shù)后，心血管疾病也是導(dǎo)致患者死亡的主要原因之一［14］。NAFLD 相關(guān)的肝移植患者，其心血管并發(fā)癥導(dǎo)致的死亡風(fēng)險高于因其他病因移植的患者［15］。在接受LT 評估的患者中，心臟功能的初步評估（病史、臨床檢查、心電圖和超聲）之后應(yīng)根據(jù)特定的心血管風(fēng)險分層行進(jìn)一步檢查。對于大于50 歲或有超過2 個心血管危險因素（即高血壓、肥胖、血脂異常、糖尿病等）的患者［1，16］，充分的術(shù)前心血管風(fēng)險評估是優(yōu)化管理的重要手段［1］。一項(xiàng)回顧性研究表明，NASH相關(guān)LT 患者術(shù)后5 年的心血管事件發(fā)生率約為40%［17］。因此，對于具有心血管危險因素的患者，在LT 后第6、12 和24 個月時應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)格的心血管隨訪［15］。

1.4 血壓和血脂的管理：LT 前血壓和血脂異常對于心血管風(fēng)險評估有重要指導(dǎo)作用［6］。LT 后出現(xiàn)血壓和血脂的異常也非常常見，可增加NAFLD 的復(fù)發(fā)。LT 術(shù)后30%～50%的患者存在高血壓，長期隨訪發(fā)現(xiàn)術(shù)后高血壓患病率可接近70%［18］。LT 后高血壓的病因不僅與LT 后血流動力學(xué)變化有關(guān)，還與使用免疫抑制劑特別是鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑 （calcineurin inhibitors，CNI）等因素相關(guān)。除改變生活方式、調(diào)整免疫抑制藥物的使用外，通常還需要藥物治療以達(dá)到理想的血壓目標(biāo)〔小于130/80 mmHg（1 mmHg ＝0.133 kPa）〕［7］。

高脂血癥在LT 后患病率在45%～71%［19］。糖尿病、肥胖和遺傳因素是LT 后高脂血癥的主要影響因素，LT 后高脂血癥多需要藥物干預(yù)。鑒于此類患者發(fā)生心血管疾病風(fēng)險高，歐洲心臟病學(xué)會推薦了嚴(yán)格的實(shí)體器官移植患者有關(guān)血脂的管理目標(biāo)［20-21］。他汀類藥物被認(rèn)為是一線選擇，但必須仔細(xì)監(jiān)測可能與免疫抑制治療藥物之間的相互作用［14］。

1.5 營養(yǎng)狀況的管理：終末期肝病患者的營養(yǎng)狀況是影響患者預(yù)后的重要因素［22］。盡管體重和BMI 增加，但許多肥胖個體仍存在營養(yǎng)不足、肌肉萎縮和脂肪肌肉浸潤，導(dǎo)致肌肉減少癥［22］。肌肉減少癥在肝硬化患者中很常見，它與LT 術(shù)后感染、膿毒癥相關(guān)病死率相關(guān)［6］。不論患者BMI 是多少，所有接受肝移植的患者均應(yīng)進(jìn)行營養(yǎng)不良和肌少癥的篩查［22］，并進(jìn)行相應(yīng)的營養(yǎng)干預(yù)［6］。LT 后3 個月，營養(yǎng)不良尤其虛弱狀態(tài)通常會加重。體力活動可以改善虛弱，有監(jiān)督的有氧和阻力訓(xùn)練被證明可以改善肝移植后患者的身體狀況和生活質(zhì)量［23］。

2 有待研究的問題

NAFLD 患者肝移植后，雖然解決了肝臟本身病變的問題，但患者代謝綜合征、肝外合并癥仍會存在，肝移植術(shù)后仍有很高的NAFLD 復(fù)發(fā)風(fēng)險［7，24-25］。Saeed 等［26］發(fā)現(xiàn)，LT 術(shù)后平均1 年、3 年和≥5 年NAFLD 復(fù)發(fā)率分別為59%、57% 和82%。與移植后NAFLD 復(fù)發(fā)相關(guān)的因素可能與受者因素、環(huán)境因素、遺傳因素和免疫抑制因素等有關(guān)，對于LT 術(shù)后復(fù)發(fā)的機(jī)制及防治仍需要進(jìn)一步加強(qiáng)研究。目前尚無療效確切的藥物可用于治療移植后發(fā)生的肝臟脂肪病變，移植后代謝因素的管理應(yīng)從預(yù)防開始［25］。盡管避免體重異常增加對減少高血壓、高脂血癥、糖尿病、心血管疾病、腎功能障礙和脂肪肝具有長期益處。然而，LT 術(shù)后NAFLD 復(fù)發(fā)患者中實(shí)施生活方式干預(yù)的時機(jī)與具體策略尚需進(jìn)一步明確。通常最大體重增加發(fā)生在LT 后的第一年，有學(xué)者認(rèn)為早期干預(yù)以防止LT 第1 年體重增加可能是預(yù)防肝脂肪變性的最佳時機(jī)［27］。移植前和移植后，生活方式的干預(yù)應(yīng)該是強(qiáng)制性的［28］。有氧訓(xùn)練和阻力訓(xùn)練可能有利于減少術(shù)后NAFLD，改變患者的代謝風(fēng)險因素并制定有效的篩查和干預(yù)策略至關(guān)重要［29］。肝移植后患者需長期服用CNI、類固醇、抗增殖劑等不同類型的免疫抑制劑，需要結(jié)合方案對代謝的影響、不良反應(yīng)以及患者病情特點(diǎn)，進(jìn)行綜合評估與調(diào)整。有研究發(fā)現(xiàn)他克莫司作為基礎(chǔ)免疫抑制方案是肝移植后NAFLD 復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險因素之一；類固醇使用的總劑量與糖尿病、高血壓、肥胖和高脂血癥等密切相關(guān)；嗎替麥考酚酯和西羅莫司可應(yīng)用于存在慢性腎病或腎損傷風(fēng)險高的患者［30-32］。因此，臨床上需要更加精準(zhǔn)制定此類患者肝移植后的抗排斥反應(yīng)方案，從而有助于實(shí)現(xiàn)既可減少移植后排斥反應(yīng)，又可減少代謝綜合征、心血管疾患、新發(fā)腎功能異常及非酒精性脂肪肝復(fù)發(fā)等目標(biāo)。

總之，非酒精性脂肪性肝病患者肝移植的臨床管理非常重要，其綜合管理應(yīng)貫穿移植前、圍術(shù)期及術(shù)后長期規(guī)范隨訪全程，涉及患者肝臟及肝外多系統(tǒng)臟器功能的評估、生活方式的改變以及移植后相關(guān)藥物與免疫抑制方案的調(diào)整等多個方面。因此，需要多學(xué)科團(tuán)隊(duì)高質(zhì)量的協(xié)作，從而保障患者移植成功率及術(shù)后長期生存。目前尚有不少待解決的問題，需要進(jìn)一步加強(qiáng)高質(zhì)量的臨床與基礎(chǔ)研究，從而進(jìn)一步提升此類群體肝移植術(shù)后的生存期及生活質(zhì)量。