梁洛綺，李旭東 介評

(1.西安交通大學啟德書院，陜西西安 710018；2.西安交通大學第一附屬醫(yī)院泌尿外科，陜西西安 710061)

神經(jīng)源性逼尿肌過度活動性尿失禁(neurogenic detrusor overactivity incontinence, NDOI)是一種由中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷如多發(fā)性硬化癥或脊髓損傷引起的慢性疾病。間歇清潔導(dǎo)尿(clean intermittent catheterization, CIC)可實現(xiàn)膀胱完全排空，保持膀胱內(nèi)低壓，無殘留尿液，是預(yù)防尿路感染(urinary tract infections, UTIs)和治療上尿路損傷的關(guān)鍵方法之一。肉毒桿菌毒素A (abobotulinumtoxin A, BoNT-A)是一種被批準用于抗膽堿能治療失敗的NDOI治療方法，能夠有效改善尿失禁癥狀、尿動力學參數(shù)，但BoNT-A可使膀胱殘余尿量增多。BoNT-A聯(lián)合CIC治療NDOI具有一定的臨床意義，但目前對二聯(lián)用的臨床療效及其包括UTI發(fā)生率在內(nèi)的多項指標尚未被全面評估。

KENNELLY等報告了兩項Ⅲ期研究的匯總結(jié)果，評估了BoNT-A膀胱逼尿肌注射聯(lián)合CIC治療脊髓損傷或多發(fā)性硬化導(dǎo)致神經(jīng)源性逼尿肌過度活動患者的有效性和安全性[KENNELLY M, CRUZ F, HERSCHORN S, et al.Efficacy and safety of abobotulinumtoxin A in patients with neurogenic detrusor overactivity incontinence performing regular clean intermittent catheterization: pooled results from two Phase 3 randomized studies (CONTENT1 and CONTENT2).Eur Urol, 2022:S0302-2838(22)01680-3.]。結(jié)果表明，針對口服藥物反應(yīng)不足的定期CIC的NDOI患者，BoNT-A逼尿肌內(nèi)治療是一種可靠的手段。

1 試驗方法

1.1 研究設(shè)計和干預(yù)措施兩項研究均為雙盲、多中心、隨機、平行Ⅲ期研究(CONTENT1研究為北美洲、歐洲和亞洲64個臨床研究中心執(zhí)行；CONTENT2研究為美洲、大洋洲、歐洲和亞洲67個臨床研究中心執(zhí)行)，患者均被1∶1∶1隨機分為接受BoNT-A 600U、800U或安慰劑組，并在滿足再治療標準后接受BoNT-A 600U、800U或安慰劑治療。藥物通過膀胱鏡注入逼尿肌(30個注射部位，每個部位0.5 mL)，注射時避開三角區(qū)。如患者每周尿失禁發(fā)生次數(shù)較研究開始降低<30%，且再治療評估沒有安全問題，則可以在治療后12周要求再治療。

1.2 研究人群符合條件的患者年齡18～80歲；由于脊髓損傷導(dǎo)致的神經(jīng)源性逼尿肌過度活動，在篩查前至少3個月出現(xiàn)尿失禁；平均每天≥2次的尿失禁發(fā)生，無尿失禁發(fā)生≤2 d/周。所有NDOI均影像尿動力學檢查證實；在至少4周接受治療NDOI的口服藥物(如抗膽堿能藥、β3激動劑)后療效不佳；均定期進行CIC超過4周。接受口服藥物(如抗膽堿能藥物)的患者在研究期間繼續(xù)原治療方案。

1.3 研究評估在研究開始和第2、6、12周以及之后每12周記錄患者每7天的NDOI發(fā)作次數(shù)。每24 h記錄一次膀胱容量。為了評估生活質(zhì)量，患者在研究開始、第6周和第12周完成了尿失禁-生活質(zhì)量問卷(Incontinence-QoL, I-QoL)，由3個指標(回避和限制行為、心理社會影響和社會尷尬)的22個項目組成，最高分5分(得分越高代表生活質(zhì)量越好)。通過標準尿動力充盈膀胱測壓法并記錄尿動力學參數(shù)，包括最大膀胱容量(maximum cystometric capacity, MCC)、最大逼尿肌充盈壓力(maximum detrusor filling pressure, MDFP)、第一次不自主逼尿肌收縮容積(volume at first involuntary detrusor contractions, V1stIDC)和逼尿肌順應(yīng)性(detrusor compliance, DC)。

1.4 研究終點主要終點是第6周時每7天尿失禁發(fā)生與研究開始時相比的變化。次要終點包括尿失禁發(fā)生改善水平(包括無尿失禁發(fā)生，即100%減少)；排尿體積的變化(自發(fā)排尿或CIC導(dǎo)出體積)；I-QoL總得分和不同指標得分；將I-QoL總得分提高11分定義為治療有效；MCC、MDFP、V1sTI和DC的變化。

2 結(jié) 果

2.1 患者的基線特征共有485例患者(BoNT-A 600U，n=162；BoNT-A 800U，n=161；安慰劑，n=162)，組間基線特征基本平衡。其中61%的患者為男性，70%的患者因脊髓損傷導(dǎo)致NDOI，30%因多發(fā)性硬化，48%的患者在研究開始時服用抗膽堿能藥物和/或β3激動劑。膀胱功能受損包括有效存儲尿液的能力降低(低MCC和V1stIDC)及膀胱充盈壓升高(高MDFP)，29%的患者以前曾接受過腔內(nèi)BoNT-A治療。

2.2 有效性

2.2.1尿失禁發(fā)生和總排尿體積(自發(fā)性或CIC導(dǎo)出體積) 在研究開始時，各治療組患者的每周尿失禁發(fā)生次數(shù)相似。在第2、6周(主要終點)和第12周，與安慰劑相比，BoNT-A 600U和 800U的每周NDOI發(fā)作次數(shù)較開始顯著降低(P<0.001)。與安慰劑相比，BoNT-A組每周尿失禁發(fā)生減少了50%、75%或100%的患者比例顯著更高(P<0.001)。在BoNT-A組中，約有1/3的患者報告沒有尿失禁發(fā)生，而安慰劑組的患者為3%。在第2、6和12周觀察到BoNT-A組到總排尿體積與安慰劑組相比有顯著改善(P<0.001)，但不同劑量之間的差異不顯著。

2.2.2生活質(zhì)量 從研究開始到第6周，治療組的I-QoL總得分和不同指標評分均比安慰劑組有顯著提高(P<0.001)。在BoNT-A組中，>60%的患者在第6周的I-QoL總得分改善了11分(P<0.001)，而安慰劑組為32%。

2.2.3尿動力學 與安慰劑相比，兩種劑量的BoNT-A對所有尿動力學參數(shù)均有顯著改善。除DC外，BoNT-A 800U組的所有評估參數(shù)都大于600U組。從研究開始到第6周，BoNT-A組的MCC和V1stIDC值變化顯著大于安慰劑組(P<0.001)，兩種劑量的BoNT-A組的MDFP值較研究開始顯著降低(P<0.001)。同樣，兩種劑量的BoNT-A組的DC值較研究開始顯著降低(P<0.001)。

2.2.4再治療時間 BoNT-A 600U組(47周，95%CI:36,61)和BoNT-A 800U組(39周，95%CI34～46)的從首次研究治療到再治療的中位治療時間比安慰劑組(22周，95%CI18～25)更長。無論接受BoNT-A治療的劑量如何，>40%的患者在首次接受BoNT-A治療48周后才接受再治療。

2.3 安全性BoNT-A的耐受性良好。癥狀性UTI是各組12周內(nèi)最常見的不良事件，與安慰劑組(17%)相比，BoNT-A 600U(14%)和800U(15%)比例近似；未見嚴重緊急不良事件。安慰劑組與BoNT-A 600U組嚴重尿路感染的發(fā)生率相似，略優(yōu)于BoNT-A 800U組。2例接受BoNT-A 600U的患者和1例接受安慰劑的患者發(fā)生了急性腎盂腎炎。在整個階段中，<3%的患者發(fā)生了嚴重尿路感染。在血液學、生物化學、尿液或生命體征參數(shù)中，未觀察到由BoNT-A引起的有臨床意義的變化。

4 局限性

在兩項研究中，隨機患者的數(shù)量比計劃的更有限，且缺失數(shù)據(jù)高，因此不能排除這些因素對結(jié)果的影響。然而，所有敏感性分析的結(jié)果與主要分析的結(jié)果一致。此研究目的不是為了比較兩種BoNT-A劑量的療效。僅有定期進行CIC的患者被納入，因此結(jié)果可能不適用于未進行CIC的患者。除此之外，需要對接受BoNT-A治療的患者進行更長時間的隨訪，以充分評估再治療的長期療效，并確定隨著時間的推移停止治療的比率和失敗率。

5 結(jié) 論

在定期進行CIC的NDOI患者中，與安慰劑相比，使用BoNT-A 600U和800U進行逼尿肌內(nèi)治療對尿失禁發(fā)生次數(shù)減少、膀胱儲存能力提高及多個尿動力學參數(shù)的改善具有臨床統(tǒng)計學意義。與安慰劑相比，BoNT-A注射耐受性良好，UTI發(fā)生率無臨床相關(guān)差異，疾病相關(guān)生活質(zhì)量有改善。對口服抗膽堿能藥物反應(yīng)不足進行CIC的NDOI患者，逼尿肌內(nèi)BoNT-A治療可被認為是一種有效的治療方法和替代選擇。

點評：神經(jīng)源性膀胱可導(dǎo)致逼尿肌過度活動，這些患者在膀胱充盈過程中，由于IDCs、低膀胱容量、逼尿肌順應(yīng)性差和逼尿肌-括約肌協(xié)同失調(diào)等，NDOI患者會發(fā)生由于高逼尿肌充盈壓而導(dǎo)致的尿失禁，從而導(dǎo)致生活質(zhì)量的下降和社會退縮。肉毒素A可以很好地緩解逼尿肌過度活動，減少尿失禁的發(fā)生，該研究所使用的BoNT-A劑量遠高于我們臨床中所使用的劑量，具有一定的探索性質(zhì)。在研究方法上，兩項研究中隨機患者的數(shù)量有限，且缺失數(shù)據(jù)量相當高，因此不能排除這些因素對結(jié)果的影響。通過該研究也顯示出BoNT-A的膀胱注射更適合于定期進行CIC的患者，對于未進行CIC的患者并不是一個良好的選擇，確切的臨床證據(jù)需要對接受BoNT-A治療的患者進行更長時間的隨訪，以充分評估其長期安全性及有效性。