成雪晴， 陳云天， 宋彬

多參數(shù)磁共振成像(multiparametric magnetic resonance imaging，mpMRI)是診斷前列腺癌(prostate cancer,PCa)的最佳影像學(xué)檢查方法，主要包含T2加權(quán)序列(T2weighted imaging,T2WI)、彌散加權(quán)序列(diffusion weighted imaging,DWI)、表觀擴散系數(shù)圖像(apparent diffusion coefficient,ADC)和動態(tài)增強掃描(dynamic contrast enhancement,DCE)，在PCa診斷、分期、療效評價及隨訪中發(fā)揮了重要作用[1-3]。但mpMRI的假陽性率仍較高，且觀察者間一致性較差[4]。影像組學(xué)(radiomics)是從醫(yī)學(xué)影像圖像中挖掘高通量的定量影像特征，使用統(tǒng)計學(xué)方法篩選出能夠提供有用的診斷、預(yù)測或預(yù)后信息等最有價值的影像特征，可用于疾病的定性、療效評估和預(yù)后預(yù)測等研究[5]。自2012年荷蘭學(xué)者Lambin[6]提出“影像組學(xué)”的概念后，影像組學(xué)研究如雨后春筍般出現(xiàn)，成為了醫(yī)學(xué)影像領(lǐng)域的研究熱點。近年來，不斷有學(xué)者探索MRI影像組學(xué)在前列腺診斷與治療中的應(yīng)用價值，拓展了MRI在PCa臨床實踐中的指導(dǎo)價值。本文主要對MRI影像組學(xué)在前列腺癌診斷及預(yù)后評估中的應(yīng)用進展進行綜述。

前列腺影像組學(xué)研究方法概述

影像組學(xué)研究的基本步驟分為圖像采集、圖像分割、特征提取和量化、特征選擇及建立模型[7]。

1.圖像采集

圖像采集是依據(jù)臨床研究問題有針對性的采集影像數(shù)據(jù)，并根據(jù)臨床問題將采集的數(shù)據(jù)匹配上相應(yīng)標簽，目前前列腺MRI影像組學(xué)研究多為回顧性搜集影像數(shù)據(jù)，包括T1WI、T2WI、DWI、ADC、DCE的單一序列或多種組合序列。為避免過擬合，要求樣本量越大越好，一般影像組學(xué)研究的樣本量不能少于100個[7]。由于圖像的采集平臺(不同機型)和參數(shù)(如像素大小、層厚等)的不一致會對圖像特征提取產(chǎn)生明顯影響，因此在特征提取前要利用計算機算法對圖像做標準化處理，當圖像分辨率、層厚等參數(shù)不一致時先對圖像重采樣，然后對像素進行歸一化。

2.圖像分割

前列腺MRI圖像分割主要包含腺體分割和腫瘤分割，即分別以前列腺腺體和腫瘤為感興趣區(qū)(region of interest,ROI)，分為手動分割、自動或半自動分割。手動分割是由影像醫(yī)生手動勾畫ROI，邊緣信息最為準確，但費時費力，且評估者自身的差異和評估者間的差異較大，尤其是當ROI為病灶時差異性較大，經(jīng)驗不足的醫(yī)生由于不能準確識別可疑病灶，則會直接導(dǎo)致ROI錯誤，影響特征提取，因此手動分割時要求由經(jīng)驗較豐富的醫(yī)生完成，不適用于樣本量較大的研究。自動分割是基于算法由計算機輔助分割ROI，其效率高，但受圖像噪聲干擾大，準確度不如手動分割[7,8]。近年來隨著全自動化分割方法的不斷完善，圖像自動分割技術(shù)有望取代手動分割[9]。韓超等[10]利用U-Net算法在前列腺T2WI圖像上實現(xiàn)了前列腺輪廓自動分割及前列腺各徑線自動測量，有助于提高影像科醫(yī)師的工作效率。Zabihollahy等[11]利用U-Net在T2WI和ADC圖像上實現(xiàn)了前列腺全腺體、外周帶及中央帶的全自動分割，且分割準確性不受前列腺體積和有無腫瘤的影響。

3.特征提取

特征提取指按照特定的計算機算法從圖像ROI自動的提取出大量的定量化影像特征。影像組學(xué)特征主要包括①一階直方圖特征(強度特征)：反映ROI中體素強度分布特點，包括灰度、能量、熵、峰度、偏度等；②形狀特征：反映ROI的三維大小、空間幾何形狀，如體積、致密度、偏心度、球形度等；③紋理特征：描述體素之間相互的空間位置關(guān)系，主要包括灰度級長矩陣、灰度共生矩陣以及灰度級帶矩陣、鄰域灰度差分矩陣等。研究表明ADC圖像上病灶A(yù)DC均值等以及T2WI圖像上病灶的偏度、峰度、熵、球形度、偏心度、灰度游程矩陣等是PCa的有效影像組學(xué)特征，有助于PCa與良性前列腺增生的鑒別及提高PCa風(fēng)險分層準確性[12-14]。Gugliandolo等[15]發(fā)現(xiàn)前列腺腺體的T2WI紋理特征與PCa的Gleason評分、PI-RADS v2評分和風(fēng)險分層顯著相關(guān)，而強度特征與PCa的T分期、包膜外侵犯評分和風(fēng)險分層顯著相關(guān)。

4.特征選擇及建立模型

特征選擇即特征降維，是從成百上千的高維影像組學(xué)特征中篩選出有效特征，消除高度相關(guān)的特征，保留穩(wěn)定性強、高區(qū)分度的特征，常用方法有LASSO回歸模型、最大相關(guān)最小冗余法、主成分分析法等。隨后，基于最終選擇的特征構(gòu)建研宄問題相關(guān)的影像組學(xué)分類模型，常用的機器學(xué)習(xí)算法有Logistic回歸(logistic Regression,LR)、隨機森林(random Forests,RF)、支持向量機(support vector machine,SVM)、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、聚類分析等。

MRI影像組學(xué)在前列腺癌中的應(yīng)用

1.前列腺癌診斷與鑒別診斷

盡管前列腺影像報告與數(shù)據(jù)系統(tǒng)(prostate imaging reporting and data system,PI-RADS)規(guī)范了前列腺mpMRI采集技術(shù)和評分標準，提高了PCa診斷準確率，但其假陽性率和假陰性率較高，且觀察者間一致性不佳[16]。臨床上一些前列腺良性病變?nèi)玳g質(zhì)增生、炎癥等常常難以和PCa鑒別導(dǎo)致PCa風(fēng)險被高估，因此導(dǎo)致了大量不必要的前列腺穿刺活檢，而一些體積非常小的csPCa可能無法被常規(guī)mpMRI顯示而漏診或延誤治療。

影像組學(xué)在預(yù)測PCa方面具有重要價值，多項研究[17-19]表明基于T2WI、DWI、ADC和DCE的單一序列或者聯(lián)合序列的影像組學(xué)模型都能很好地預(yù)測PCa，提高PCa診斷效能和臨床凈獲益，減少不必要的前列腺穿刺活檢。既往Li等[20]對比mpMRI影像組學(xué)模型和PI-RADS v2.1的PCa診斷效能，發(fā)現(xiàn)mpMRI影像組學(xué)模型的AUC大于PI-RADS v2.1，聯(lián)合影像組學(xué)能提高PI-RADS評分的診斷效能。Hou等[21]基于PI-RADS 3分病灶的T2WI、DWI和ADC組學(xué)特征構(gòu)建機器學(xué)習(xí)模型，能有效預(yù)測PI-RADS 3分病灶是否為csPCa，減少對PI-RADS 3分患者不必要的穿刺活檢。

隨著前列腺分割技術(shù)的發(fā)展，出現(xiàn)了很多計算機輔助診斷PCa的算法，Zabihollahy等[22]搭建集成U-Net模型實現(xiàn)了在ADC圖像上自動識別并分割外周PCa。Wu等[13]通過手動分割病灶提取ADC定量特征、T2WI紋理和形狀特征并利用LR和SVM構(gòu)建影像組學(xué)模型，發(fā)現(xiàn)其診斷移行帶PCa的敏感性、特異性和準確率均可達90%以上，對最大徑<15 mm的移行帶PCa與間質(zhì)增生的鑒別診斷準確率也非常高(99.9%)。Han等[9]通過分別在ADC圖像上通過手動分割和自動分割前列腺腺體及病灶構(gòu)建了4個不同的影像組學(xué)模型，以手術(shù)病理結(jié)果為金標準，發(fā)現(xiàn)不論是自動分割還是手動分割，其診斷高級別PCa的效能都與術(shù)前穿刺活檢相當。

2.前列腺癌Gleason評分及風(fēng)險分層

前列腺穿刺病理Gleason評分(GS)及病理分級是PCa風(fēng)險分層的重要參考標準，而準確的風(fēng)險分層是合理制定治療方案的關(guān)鍵。對極低或低風(fēng)險PCa(GS<7分)主要采取主動監(jiān)測(active surveillance,AS)或觀察等待；中風(fēng)險PCa(GS 7分或ISUP 2/3級)則主要采取根治性前列腺切除手術(shù)(radical prostatectomy，RP)；而高危PCa(GS>7分)往往需要聯(lián)合RP和長期抗雄激素治療[23]。研究顯示腫瘤的MRI紋理特征與其GS評分及基因表達水平具有相關(guān)性[24-26]。Nketiah等[24]研究顯示基于腫瘤的T2WI紋理特征能有效將GS 3+4分和GS 4+3分PCa區(qū)分開。張洪濤等[27]基于腫瘤的T2WI和DWI組學(xué)特征構(gòu)建的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)能準確自動區(qū)分低級別PCa(GS≤3+4)和高級別PCa(GS≥4+3)。此外，前列腺腫瘤周圍組織及前列腺腺體的影像組學(xué)特征在評估PCa風(fēng)險分層方面也具有重要價值。Algohary等[28]發(fā)現(xiàn)相比于腫瘤病灶的T2WI和DWI組學(xué)特征，聯(lián)合瘤周組織特征能將其風(fēng)險分層的準確性提高3%～6%。Gong等[17]基于前列腺腺體的T2WI、DWI組學(xué)特征分別構(gòu)建T2WI模型、DWI模型和T2WI-DWI聯(lián)合模型均能有效預(yù)測高危PCa(GS>7分)，T2WI-DWI聯(lián)合模型的AUC大于T2WI模型，但與DWI模型無統(tǒng)計學(xué)差異。此外，影像組學(xué)模型也被用于評估前列腺穿刺病理分級上調(diào)的風(fēng)險[29,30]，以指導(dǎo)個體化治療方案制定。Zhang等[31]基于臨床危險因素、T2WI、ADC和DCE-MRI組學(xué)特征建立不同的模型預(yù)測RP術(shù)后是否發(fā)生病理升級，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合T2WI、ADC和DCE-MRI的mpMRI影像組學(xué)模型預(yù)測效能優(yōu)于任何單一序列模型及單純臨床模型，而同時聯(lián)合臨床危險因素能提高mpMRI影像組學(xué)模型的預(yù)測效能。

3.前列腺癌包膜外侵犯

前列腺癌有無包膜外侵犯(extraprostatic extension，EPE)對前列腺癌的臨床分期及手術(shù)方案的制定具有重要意義。對于EPE陰性患者，前列腺根治手術(shù)時可保留神經(jīng)血管束；而EPE陽性患者，則需切除雙側(cè)神經(jīng)血管束以減少手術(shù)切緣陽性的發(fā)生。mpMRI可用于術(shù)前評估前列腺癌有無包膜侵犯，但敏感性和觀察者間一致性較低，一項Meta分析結(jié)果顯示mpMRI評估前列腺癌包膜侵犯的準確率僅為57%[32]。Stanzione等[33]基于腫瘤T2WI和ADC紋理分析和機器學(xué)習(xí)構(gòu)建bpMRI模型，其預(yù)測前列腺癌EPE的AUC為0.88。Ma等[34]聯(lián)合腫瘤T2WI、ADC和DCE影像組學(xué)特征構(gòu)建mpMRI組學(xué)模型能有效預(yù)測前列腺癌有無包膜外侵犯，訓(xùn)練集和測試集AUC分別為0.902和0.883，其敏感性明顯高于影像醫(yī)師(75% vs 46.88%～50%)，特異性無顯著差異。Xu等[35]研究表明基于前列腺癌的mpMRI影像組學(xué)模型在預(yù)測EPE方面明顯優(yōu)于臨床模型(AUC：0.865 vs 0.658，P=0.02)。

4.前列腺癌轉(zhuǎn)移和生化復(fù)發(fā)

前列腺癌轉(zhuǎn)移和生化復(fù)發(fā)是前列腺癌治療失敗的主要原因，骨是前列腺癌轉(zhuǎn)移的常見部位，在臨床中很常見，影響患者生活質(zhì)量且患者預(yù)后較差，準確預(yù)測前列腺癌骨轉(zhuǎn)移有助于指導(dǎo)臨床合理制定治療方法，提高療效、改善預(yù)后。王悅?cè)说萚36,37]發(fā)現(xiàn)前列腺癌原發(fā)灶T2WI和DCE的紋理特征獨立于臨床、血清前列腺特異性抗原(prostate specific antigen,PSA)水平及Gleason評分等臨床風(fēng)險因素，是PCa骨轉(zhuǎn)移的重要預(yù)測指標。前列腺癌根治性手術(shù)切除和根治性放療后分別有20%～40%和30%～50%的患者在10年內(nèi)發(fā)生生化復(fù)發(fā)(biochemical recurrence，BCR)[38,39]，尋找前列腺癌BCR的預(yù)測因子對于治療復(fù)發(fā)風(fēng)險高的PCa非常重要。Fernandes等[40]分析了120例高風(fēng)險PCa患者放療前的前列腺腺體及邊緣的T2WI影像組學(xué)特征，可用于預(yù)測PCa放療后5年內(nèi)是否發(fā)生BCR，其AUC高于臨床預(yù)測因子(0.63 vs 0.51)。Gnep等[41]分析了74例外周帶局限性PCa患者放療前的腫瘤T2WI和ADC影像組學(xué)特征，發(fā)現(xiàn)了28個T2WI紋理特征和4個形狀特征與BCR有顯著相關(guān)性。Shiradkar等[42]聯(lián)合腫瘤T2WI和ADC影像組學(xué)特征及機器學(xué)習(xí)算法預(yù)測前列腺癌根治性手術(shù)或根治性放療后是否發(fā)生BCR，其在訓(xùn)練集和驗證集預(yù)測BCR的AUC分別為0.84和0.73，優(yōu)于GS、PSA和 PI-RADS v2評分。

問題與展望

盡管MRI影像組學(xué)在PCa診斷與鑒別診斷、PCa侵襲性評估、骨轉(zhuǎn)移及生化復(fù)發(fā)預(yù)測方面突顯出重要價值，但其臨床應(yīng)用仍存在諸多問題。一方面，目前的研究多為單中心回顧性研究，樣本量較小，多數(shù)影像組學(xué)模型缺乏多中心大樣本研究來驗證模型的可靠性和魯棒性；另一方面，對模型的理解和解釋不夠，影像組學(xué)特征缺乏具體的臨床意義，多數(shù)研究著力于如何提升模型的預(yù)測效能，少有研究將各影像組學(xué)特征與前列腺癌生物學(xué)行為特征、病理特征等關(guān)聯(lián)，使得影像組學(xué)在臨床應(yīng)用中可解釋性受限。