羅可 綜述 趙蓮萍 審校

弱視是指在視覺發(fā)育期內(nèi)，由于單眼斜視、未矯正的屈光參差、高度屈光不正及形覺剝奪引起的單眼或雙眼最佳矯正視力低于相應(yīng)年齡的視力；或雙眼視力相差2行及以上，視力較低眼為弱視眼[1]。弱視分為斜視性、屈光參差性、形覺剝奪性、屈光不正性4種類型。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2019年全球弱視患者人數(shù)已經(jīng)超過9000萬，全球患病率約為1.44%，估計(jì)到2040年將超過2億[2]，弱視將成為全球嚴(yán)重的公共健康問題之一。弱視的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前尚未完全闡明，因此，探明其發(fā)病機(jī)制，制定有效治療方案，是當(dāng)前亟待解決的問題之一。近年來，隨著神經(jīng)影像技術(shù)的快速發(fā)展，研究者從神經(jīng)影像學(xué)角度對(duì)弱視的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了深入的研究。本文從腦結(jié)構(gòu)和功能的角度對(duì)弱視的神經(jīng)影像學(xué)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期提高對(duì)弱視的認(rèn)識(shí)，促進(jìn)弱視早期診斷和治療。

弱視的結(jié)構(gòu)神經(jīng)影像學(xué)研究進(jìn)展

2017年美國眼科學(xué)會(huì)發(fā)布的弱視臨床指南認(rèn)為弱視是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育障礙，弱視的發(fā)生與視覺通路的結(jié)構(gòu)異常有關(guān)[3]。雙側(cè)視網(wǎng)膜、視神經(jīng)、視束、外側(cè)膝狀體、視輻射和視覺皮層組成了視覺傳導(dǎo)通路，其解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜[4]。近年來，研究者采用基于形態(tài)與結(jié)構(gòu)的神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)發(fā)現(xiàn)弱視患者的大腦存在不同程度的結(jié)構(gòu)和形態(tài)學(xué)改變。

基于體素的形態(tài)學(xué)測量(voxel-based morphometry，VBM)技術(shù)對(duì)腦結(jié)構(gòu)的研究顯示成人弱視患者外側(cè)膝狀體灰質(zhì)密度減低[5]，兒童弱視患者額中回、海馬旁回、梭狀回、顳下回、距狀皮層、頂枕葉交界及腹側(cè)顳葉皮層灰質(zhì)密度及體積減低[6-7]，提示視覺通路的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變。另外，研究基于表面的形態(tài)學(xué)測量(surface-based morphometry，SBM)方法發(fā)現(xiàn)屈光參差性弱視患者雙側(cè)初級(jí)視覺皮層(V1)、左側(cè)第二視覺皮層區(qū)(V2)、第三視覺皮層區(qū)(V3)、第四視覺皮層區(qū)(V4)和中顳區(qū)(V5/MT+)皮層厚度均明顯變薄[8]，證明了弱視患者在初、高級(jí)視覺區(qū)域均存在結(jié)構(gòu)異常，為高級(jí)視覺皮層功能缺陷參與弱視的神經(jīng)病理生理機(jī)制提供了影像解剖學(xué)證據(jù)。目前以FreeSurfer自動(dòng)分割技術(shù)對(duì)弱視的研究尚不多見。Lu等[9]研究發(fā)現(xiàn)弱視成人左側(cè)枕葉皮質(zhì)體積減小，雙側(cè)顳下回和左側(cè)中央前回皮質(zhì)厚度減小，進(jìn)一步說明弱視患者視覺皮層存在結(jié)構(gòu)異常。

彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)可無創(chuàng)性地觀察腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)的完整性。學(xué)者將DTI技術(shù)應(yīng)用于屈光參差性弱視患者的腦結(jié)構(gòu)研究中，發(fā)現(xiàn)弱視患者右視輻射、左下縱束/下額枕束和右上縱束的各向異性分?jǐn)?shù)(fractional anisotropy，F(xiàn)A)明顯降低，且其FA值與視力呈正相關(guān)[10]。研究發(fā)現(xiàn)斜視性弱視患者視輻射[11-12]、右垂直枕束、左下縱束的平均彌散率明顯增加[11]，提示弱視患者上述視覺通路存在白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)的異常。下縱束連接顳葉和枕葉，上縱束起自前額區(qū)，終止于顳葉，連接額葉、頂葉、枕葉和顳葉，垂直枕束連接背側(cè)和腹外側(cè)視皮層，其白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)受損可能是弱視的重要神經(jīng)病理生理機(jī)制之一。然而，DTI技術(shù)由于算法和空間分辨率的不足，未考慮多種纖維或纖維交叉可能性，導(dǎo)致不能精確追蹤白質(zhì)內(nèi)的纖維交叉信息。

近年來，擴(kuò)散光譜成像(diffusion spectrum imaging，DSI)作為新衍生的磁共振成像技術(shù)，其優(yōu)勢是可以解決纖維束走向不均勻的問題，能精確顯示復(fù)雜交叉走行的纖維和精細(xì)的人腦三維白質(zhì)結(jié)構(gòu)，有效彌補(bǔ)了DTI的不足。Tsai等[13]運(yùn)用DSI研究弱視成人患者腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)的變化，發(fā)現(xiàn)左弓狀束、左額斜束、左穹隆、左下額枕束、左側(cè)聽輻射、雙側(cè)視輻射、胼胝體膝部和顳中回的廣義各向異性分?jǐn)?shù)降低，進(jìn)一步證實(shí)弱視患者參與視覺處理的纖維束存在白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)受損。

研究聯(lián)合應(yīng)用DTI技術(shù)與VBM技術(shù)研究兒童單眼弱視灰白質(zhì)的體積變化，結(jié)果顯示雙側(cè)海馬旁回、左側(cè)緣上回和中央后回灰質(zhì)體積減少[14]。緣上回、中央后回位于背側(cè)視覺通路，而海馬旁回位于枕葉和顳葉下方的內(nèi)側(cè)，與背側(cè)視覺通路的腦區(qū)相連，可將外部視覺信息轉(zhuǎn)換為明確的空間特征，提示與空間視覺相關(guān)的皮層即背側(cè)視覺通路區(qū)域的體積減少與弱視患兒視覺缺陷相關(guān)。Qi等[15]運(yùn)用DTI與SBM研究發(fā)現(xiàn)屈光參差性弱視患兒視輻射的FA值降低，顳葉、楔葉、枕葉、頂下小葉皮層變薄，且視輻射的FA值減低與皮質(zhì)厚度降低顯著相關(guān)，表明視輻射的發(fā)育不良與視皮層的結(jié)構(gòu)異常有關(guān)。

盡管以上研究結(jié)果不盡相同，但均表明弱視患者的腦結(jié)構(gòu)和形態(tài)的異常改變主要集中在視覺通路相關(guān)腦區(qū)。結(jié)果的差異可能是由于樣本量的不同或弱視入組的亞型不同所致，需多中心、大樣本研究得出更可靠的結(jié)果。檢索PubMed數(shù)據(jù)庫2000年1月1日-2021年7月1日發(fā)表的文獻(xiàn)，未見擴(kuò)散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)技術(shù)應(yīng)用于弱視的研究報(bào)道。DKI相較于DTI，優(yōu)勢在于不依賴于組織結(jié)構(gòu)的空間方向，對(duì)灰質(zhì)等各向同性組織的敏感性更高，能夠?qū)?、白質(zhì)的完整性做定量評(píng)價(jià)。在未來研究中可嘗試將DKI技術(shù)應(yīng)用于弱視的腦結(jié)構(gòu)改變的研究中，再結(jié)合功能影像學(xué)，對(duì)弱視的神經(jīng)病理機(jī)制行更深入全面的探討。

弱視的功能神經(jīng)影像學(xué)研究

功能神經(jīng)影像技術(shù)主要包括正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(positron emission tomography，PET)、任務(wù)態(tài)功能磁共振成像、靜息態(tài)功能磁共振成像(resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI)、磁共振波譜成像(magnetic resonance spectroscopy，MRS)、磁共振灌注加權(quán)成像(magnetic resonance perfusion weighted imaging，MR-PWI)等。檢索PubMed數(shù)據(jù)庫2000年1月1日-2021年7月1日發(fā)表的文獻(xiàn)，未發(fā)現(xiàn)MR-PWI技術(shù)運(yùn)用于弱視的研究報(bào)道。

1.PET研究

PET通過將正電子核素示蹤劑引入體內(nèi)，可了解組織的代謝與功能狀態(tài)，根據(jù)示蹤劑在腦內(nèi)的濃度變化可用來計(jì)算腦血流量。但因其有輻射且價(jià)格昂貴，極少應(yīng)用于弱視的研究。Mizoguchi等[16]應(yīng)用該技術(shù)研究弱視患者V1對(duì)低頻和高頻刺激的腦血流變化，發(fā)現(xiàn)低頻刺激下V1血流量減少，提示弱視患者V1功能受損。

2.任務(wù)態(tài)功能磁共振研究

早期多采用基于任務(wù)態(tài)的功能磁共振研究弱視患者的腦功能改變，任務(wù)形式以正弦光柵刺激或棋盤任務(wù)為主。采用棋盤任務(wù)時(shí)研究者發(fā)現(xiàn)弱視患者Brodmann17區(qū)、18區(qū)、19區(qū)[17]、枕葉[18]和外側(cè)膝狀體[19-20]激活減弱，弱視患者在正弦光柵刺激下枕葉[21]、內(nèi)側(cè)顳葉皮層[22]的激活減弱，可能提示弱視患者視覺通路的功能障礙。然而近年來少有學(xué)者運(yùn)用任務(wù)態(tài)功能磁共振對(duì)弱視患者的腦功能變化進(jìn)行研究，可能是由于任務(wù)態(tài)功能磁共振研究設(shè)計(jì)復(fù)雜且高度依賴于患者的配合度。

3.靜息態(tài)功能磁共振研究

相較于任務(wù)態(tài)研究，靜息態(tài)功能磁共振對(duì)被試者要求低、具有簡便、易實(shí)施的優(yōu)點(diǎn)，近年來越來越多的研究者將其應(yīng)用于弱視的研究中?；诜N子點(diǎn)的功能連接(functional connectivity，F(xiàn)C)分析技術(shù)可通過選取感興趣的種子腦區(qū)，分析該腦區(qū)與其他腦區(qū)的功能連接改變。學(xué)者以初級(jí)視皮層為種子點(diǎn)行全腦功能連接分析發(fā)現(xiàn)，弱視者的初級(jí)視皮層與小腦[23]、頂下小葉[23]、額葉[24]和角回[24]的功能連接減低。頂下小葉屬于背側(cè)視覺通路，而小腦在功能上與額葉眼動(dòng)區(qū)相互作用，也參與眼球運(yùn)動(dòng)的控制，提示背側(cè)視覺通路功能受損與弱視的視覺損害相關(guān)。Mendola等[25]運(yùn)用靜息態(tài)功能磁共振技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)弱視患者V1、V2之間與V2、V3之間的功能連接均減低?；隗w素的鏡像同倫連接(voxel-mirrored homotopic connectivity，VMHC)分析可以反映兩側(cè)大腦半球間的協(xié)同性，研究者[26]以該技術(shù)對(duì)屈光參差性和斜視性弱視患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)兩組患者在舌回的VMHC值均增高，且舌回的VMHC值與立體視呈正相關(guān)。

度中心度(degree centrality，DC)是度量網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)的指標(biāo)，反映腦區(qū)與整個(gè)大腦間的信息傳遞能力。研究發(fā)現(xiàn)成人斜視性弱視患者主要表現(xiàn)為左側(cè)額中回和雙側(cè)角回的DC值降低[27]，提示斜視性弱視患者部分腦區(qū)在全腦網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)中的中心程度減低。研究通過計(jì)算功能連接密度(functional connectivity density，F(xiàn)CD)發(fā)現(xiàn)顳葉和頂枕葉的短程FCD顯著降低[28]，表明弱視患者腹側(cè)和背側(cè)視覺通路區(qū)域內(nèi)功能連接性受損。

低頻振幅(amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF)是反映腦自發(fā)神經(jīng)活動(dòng)的一種rs-fMRI分析方法。基于計(jì)算全腦靜息態(tài)ALFF分析方法的研究[29]發(fā)現(xiàn)成年斜視性弱視患者右側(cè)楔前葉、左側(cè)楔葉和雙側(cè)中央前回的ALFF值升高。楔葉位于視覺皮層所在的枕葉，中央前回是運(yùn)動(dòng)皮層的一部分，結(jié)果提示弱視患者在視覺和運(yùn)動(dòng)相關(guān)區(qū)域的內(nèi)在腦活動(dòng)存在異常。研究者[30]進(jìn)一步將弱視患者分為兒童組和成人組，發(fā)現(xiàn)成人組雙側(cè)楔前葉的ALFF值降低，而兒童組楔前葉ALFF值未見升高或降低。楔前葉屬于Brodmann7區(qū)，該區(qū)作為體感聯(lián)合皮層，在視覺運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)中起著重要作用。成人組中楔前葉ALFF值降低表明成人弱視的視覺運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)能力受損，兒童與成人楔前葉ALFF值的差異可能提示隨著疾病的進(jìn)展，視覺運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)處理能力將從正常轉(zhuǎn)變?yōu)楣δ苷系K。

局部一致性(regional homogeneity，ReHo)是反應(yīng)局部腦區(qū)神經(jīng)元活動(dòng)同步性的參數(shù)。研究者運(yùn)用該技術(shù)[31]研究發(fā)現(xiàn)屈光參差性弱視患者右側(cè)楔前葉、左側(cè)額下回的ReHo值降低，中央后回和中央前回的兩側(cè)交界區(qū)和右枕中回交界區(qū)的ReHo值增加。而斜視性弱視患者楔前葉、額上回和額中回的ReHo值增加，舌回、楔葉和枕上回的ReHo值減低[32]。另有學(xué)者采用同樣的方法對(duì)斜視性弱視患者研究[33]的結(jié)果又與前述不同，研究發(fā)現(xiàn)患者舌回ReHo值增加。推測弱視的類型及樣本量的不同均可能影響研究結(jié)果。

弱視的多模態(tài)神經(jīng)影像學(xué)研究進(jìn)展

采用單一的功能影像學(xué)或結(jié)構(gòu)影像學(xué)得到的結(jié)果可能具有片面性，因此，有研究者嘗試聯(lián)合結(jié)構(gòu)和功能磁共振對(duì)弱視進(jìn)行研究，進(jìn)一步了解弱視的神經(jīng)病理生理機(jī)制。聯(lián)合運(yùn)用VBM和ReHo技術(shù)的研究[34]發(fā)現(xiàn)屈光參差性弱視兒童右側(cè)顳上回和右側(cè)額中回的ReHo值降低，右側(cè)小腦Ⅳ、Ⅴ小葉的灰質(zhì)體積明顯增加，且右側(cè)小腦Ⅳ、Ⅴ小葉的灰質(zhì)體積與右側(cè)額中回的ReHo值呈負(fù)相關(guān)，提示小腦灰質(zhì)體積的增加可能是右側(cè)額中回腦活動(dòng)時(shí)間同步性降低的補(bǔ)償機(jī)制。利用多模態(tài)影像技術(shù)可以更全面地闡明弱視的神經(jīng)病理生理機(jī)制，但目前此類研究尚不多見，這可能可作為今后研究弱視的重要手段。

總結(jié)與展望

綜上所述，大量的神經(jīng)影像學(xué)研究顯示弱視患者視覺通路相關(guān)腦區(qū)的結(jié)構(gòu)和功能存在異常。結(jié)構(gòu)和功能神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)能夠無創(chuàng)地發(fā)現(xiàn)大腦的異常改變，有利于揭示弱視的神經(jīng)病理生理機(jī)制。由于當(dāng)前的研究樣本量較小、技術(shù)手段較單一、研究對(duì)象入組標(biāo)準(zhǔn)不完全相同，缺乏同質(zhì)性，可能導(dǎo)致結(jié)果不完全一致，且當(dāng)前研究多為橫斷面研究，因此今后應(yīng)搜集大樣本同質(zhì)的多模態(tài)神經(jīng)影像數(shù)據(jù)，采取縱向設(shè)計(jì)，在關(guān)注大腦結(jié)構(gòu)和功能影像學(xué)改變的同時(shí)，探索影像改變與臨床癥狀及預(yù)后的關(guān)系，獲得更趨于穩(wěn)定和可靠的結(jié)果，或?qū)⒂兄谶M(jìn)一步探明弱視的神經(jīng)病理生理機(jī)制及康復(fù)機(jī)制，為弱視早期診治提供客觀的影像依據(jù)。