楊智，易燕桃，蒙曉彤

隨著社會(huì)生活的不斷發(fā)展，人們對(duì)婦幼健康水平的要求也在不斷提高，而妊娠期婦女的安全用藥是關(guān)系母嬰健康的重中之重，需要得到臨床的廣泛重視［1］。妊娠造成了很多母體的生理變化，其藥動(dòng)學(xué)特性比其他任何時(shí)間都復(fù)雜，如何保證妊娠過程中用藥安全，避免藥物對(duì)胎兒產(chǎn)生不良影響及結(jié)局，是目前醫(yī)務(wù)人員和患者非常關(guān)注的問題。有相關(guān)研究表明［2］，人類出生缺陷中至少2%~3%可能是由藥物引起的?；诖耍狙芯窟x取本院2018~2019年5個(gè)較為典型的妊娠期婦女用藥咨詢案例進(jìn)行分析，并對(duì)案例進(jìn)行用藥風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

1 妊娠期用藥風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估參考依據(jù)

1.1 五字母系統(tǒng)（five-letter system）

本院參考美國(guó)FDA的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法，對(duì)2018~2019年5個(gè)妊娠期婦女案例進(jìn)行分析。根據(jù)FDA動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床用藥經(jīng)驗(yàn)對(duì)胎兒致畸相關(guān)的影響，制定的妊娠期藥物安全等級(jí)（五字母系統(tǒng)），將藥品安全性分為A、B、C、D和X類5類［3］。

1.2 妊娠和哺乳期最終原則（pregnancy and lactation labeling rule，PLLR）

參考FDA公布的PLLR原則［4］進(jìn)行案例分析。PLLR提供了詳細(xì)的用藥信息，用于評(píng)估妊娠、哺乳和胎兒的受益風(fēng)險(xiǎn)，并于2015年6月30日正式執(zhí)行。

1.3 藥物在母體和胎兒的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)

根據(jù)藥物在母體和胎兒的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行分析：藥物是否能夠通過胎盤屏障，主要受藥物的脂溶性、解離度、分子量、藥物蛋白結(jié)合率等理化性質(zhì)影響。部分藥物用于妊娠期婦女時(shí)能通過胎盤屏障影響胎兒的發(fā)育。如分子量＜600的藥物容易通過胎盤，分子量≥1000的藥物則難以通過［5］。

1.4 妊娠期婦女服用藥物的胎齡

根據(jù)妊娠期婦女服用藥物的胎齡分析：妊娠的周數(shù)（即胎齡）不同，藥物對(duì)胎兒的不良反應(yīng)也不同。只有正確判斷服用藥物時(shí)的胎齡，才能更好地進(jìn)行用藥分析與評(píng)估。

1.5 參考資料

本院參考的資料，發(fā)現(xiàn)藥品說明書通常缺乏關(guān)于妊娠期婦女用藥的標(biāo)注，即使個(gè)別說明書進(jìn)行了標(biāo)注，其內(nèi)容也不夠明確。因此參考依據(jù)一般來源于藥品說明書、臨床用藥須知以及應(yīng)用較多的權(quán)威書籍［6-9］。

2 用藥風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與分析

2.1 案例1

孕婦27歲，平素月經(jīng)規(guī)則，診斷：孕6周+2天，抑郁癥?；颊咦栽V：末次月經(jīng)是2018年3月4日，有服用勞拉西泮片和馬來酸氟伏沙明片3年用藥史；2018年4月17日發(fā)現(xiàn)懷孕，當(dāng)時(shí)已停藥1個(gè)月?；颊咦稍兣R床藥師：孕期服用勞拉西泮片和馬來酸氟伏沙明片對(duì)胚胎的影響。

藥師分析：患者4月17日主訴停藥1個(gè)月，是孕1周+6天左右停藥。此時(shí)為妊娠早期，為不敏感期。此時(shí)期藥物對(duì)孕體的發(fā)育毒性影響是“全或無”［10］，“全”表現(xiàn)為胚胎早期死亡導(dǎo)致流產(chǎn)；“無”則為胚胎繼續(xù)發(fā)育，不出現(xiàn)異常。服用的勞拉西泮在FDA五字母系統(tǒng)歸為D級(jí)，但無證據(jù)表明本類藥物與胎兒致畸有相關(guān)性［10］；氟伏沙明在FDA五字母系統(tǒng)歸為C級(jí)，且大多數(shù)研究并未發(fā)現(xiàn)此類藥物與主要新生兒畸形增加之間的關(guān)系。

藥師建議：孕婦無需過分焦慮，可繼續(xù)妊娠，若出現(xiàn)流產(chǎn)癥狀，不要強(qiáng)行進(jìn)行保胎。但由于在停用抗抑郁藥物后，抑郁癥復(fù)發(fā)率很高，若出現(xiàn)病情復(fù)發(fā)或妊娠期并發(fā)癥時(shí)，建議孕婦到專科就診。

后續(xù)追蹤：該孕婦孕期未再服用抗抑郁藥物，在本院正常產(chǎn)檢，在預(yù)產(chǎn)期內(nèi)順產(chǎn)1名健康女嬰。

2.2 案例2

孕婦24歲，平素月經(jīng)規(guī)則，診斷：孕5周+3天?；颊咦栽V：末次月經(jīng)時(shí)間為2018年6月18日；2018年7月3日同房后服用左炔諾孕酮片緊急避孕，按照左炔諾孕酮片（規(guī)格0.75mg/片）的藥品使用說明書用藥，房事后72h內(nèi)服第1片，隔12h后服第2片；2018年7月25日發(fā)現(xiàn)懷孕?；颊咦稍兣R床藥師：服用緊急避孕藥左炔諾孕酮片對(duì)胚胎有無影響，以及此胚胎能否保留。

藥師分析：左炔諾孕酮片在FDA五字母系統(tǒng)歸為X級(jí)，雖然屬于妊娠期禁用級(jí)藥物，但是患者服藥時(shí)間在精子與卵子尚未結(jié)合或者剛剛結(jié)合的階段，胚胎尚未到達(dá)器官發(fā)育的階段，且有研究表明［11］，左炔諾孕酮緊急避孕失敗不會(huì)增加胎兒先天性畸形、妊娠期并發(fā)癥和不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)，也不影響后代的體格和智力發(fā)育?！毒o急避孕藥國(guó)際協(xié)作組的指南》（Emergency contraceptive pills：medical and service delivery guidelines）［12］中指出，目前尚無任何證據(jù)表明緊急避孕失敗會(huì)給胎兒帶來不利影響，不管是選擇繼續(xù)妊娠還是流產(chǎn)，均無須針對(duì)緊急避孕藥的影響做出任何舉措。

藥師建議：告知患者不用過分焦慮，可繼續(xù)妊娠，但應(yīng)定時(shí)進(jìn)行產(chǎn)檢。

后續(xù)追蹤：該孕婦在本院正常產(chǎn)檢并在預(yù)產(chǎn)期內(nèi)剖宮產(chǎn)1名健康男嬰。

2.3 案例3

孕婦26歲，平素月經(jīng)規(guī)則，診斷：孕6周+5天?；颊咦栽V：末次月經(jīng)時(shí)間為2019年2月8日；3月13日曾服用依托考昔片、奧美拉唑腸溶膠囊和潑尼松龍片3種藥物；3月20日發(fā)現(xiàn)懷孕，患者咨詢藥師妊娠期服用以上幾種藥物是否影響胚胎發(fā)育。

藥師分析：3月13日按末次月經(jīng)第1天進(jìn)行推算是孕第37天，孕37天（停經(jīng)后28~70天）屬于胚胎期，也是致畸敏感期，該階段主要評(píng)估藥物致畸風(fēng)險(xiǎn)［13］。①依托考昔與其他已知可抑制前列腺素合成的藥物一樣，可引起動(dòng)脈導(dǎo)管提前閉合，到目前為止未有證據(jù)表明其在人體中有致畸性。②奧美拉唑根據(jù)現(xiàn)有資料，妊娠前3個(gè)月應(yīng)用本品與主要畸形風(fēng)險(xiǎn)的增高沒有關(guān)聯(lián)性，結(jié)合多個(gè)前瞻性研究，此類藥品不會(huì)帶來主要畸形的風(fēng)險(xiǎn)。③潑尼松龍：妊娠前3個(gè)月接受皮質(zhì)激素全身用藥治療時(shí)，無需終止妊娠或進(jìn)行侵入診斷，此類藥品在人體中暫無有力證據(jù)證明會(huì)導(dǎo)致畸胎。

藥師建議：鑒于查找的資料，孕婦此前服用的3種藥物的致畸性風(fēng)險(xiǎn)不大，建議定期孕檢，對(duì)胎兒進(jìn)行詳細(xì)檢測(cè)。

后續(xù)追蹤：該孕婦后期由于個(gè)人原因放棄繼續(xù)妊娠。

2.4 案例4

孕婦32歲，平素月經(jīng)規(guī)則。患者自訴：末次月經(jīng)2018年2月6日；2月底至3月1日曾因感冒靜脈滴注利巴韋林注射液，口服酚麻美敏口服液、克拉霉素片，共用藥3天；4月2日月經(jīng)推遲28天，查孕結(jié)果顯示陽性。因此，來咨詢所服用的藥品是否對(duì)胎兒有影響。

藥師分析：4月2日按末次月經(jīng)第1天進(jìn)行推算是孕第58天，屬于胚胎期，也是致畸的敏感期。在孕婦服用的3個(gè)藥品中，利巴韋林在FDA五字母系統(tǒng)歸為X級(jí)，對(duì)胎兒有致畸或明顯毒性作用。一項(xiàng)來自美國(guó)關(guān)于利巴韋林的妊娠登記處數(shù)據(jù)［14］，收集了2003~2016年妊娠期婦女接觸利巴韋林的情況，結(jié)果顯示85例直接接觸利巴韋林藥物的婦女中，有7例婦女產(chǎn)下的嬰兒存在身體缺陷；95例間接利巴韋林藥物暴露的婦女中，有4例婦女產(chǎn)下的嬰兒存在身體缺陷。酚麻美敏口服液為復(fù)方制劑，含對(duì)乙酰氨基酚、右美沙芬、氯苯那敏、偽麻黃堿等組份，其中對(duì)乙酰氨基酚、氯苯那敏對(duì)于孕婦使用是安全的。右美沙芬在FDA五字母系統(tǒng)歸為C級(jí)，資料顯示本品在妊娠期使用被認(rèn)為是安全的，未發(fā)現(xiàn)先天性畸形發(fā)生率的增加或出現(xiàn)其他不良妊娠結(jié)果［13］；偽麻黃堿的致畸風(fēng)險(xiǎn)目前未有明確的定論。國(guó)內(nèi)個(gè)別指南則提到酚麻美敏混懸液禁用于孕婦［15］，結(jié)合上述資料筆者認(rèn)為偶然服用酚麻美敏混懸液無須終止妊娠?？死顾卦贔DA五字母系統(tǒng)歸為C級(jí)，一項(xiàng)關(guān)于克拉霉素妊娠結(jié)果的資料顯示克拉霉素與胎兒致畸性沒有相關(guān)性［16］。

藥師建議：告知孕婦用藥評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)，胚胎期是胚胎大多數(shù)器官分化、發(fā)育、形成的階段，最易受藥物影響而發(fā)生嚴(yán)重畸形，患者用藥期間處于胚胎器官致畸最敏感時(shí)期，其所用的藥物利巴韋林有致畸風(fēng)險(xiǎn)。讓該孕婦慎重考慮是否繼續(xù)妊娠。

后續(xù)跟蹤：該孕婦慎重考慮后在醫(yī)生建議下放棄繼續(xù)妊娠。

2.5 案例5

孕婦29歲，平素月經(jīng)規(guī)則，孕39周，因不規(guī)則腹痛2h入院。醫(yī)囑靜脈推注地西泮注射液用于鎮(zhèn)靜，醫(yī)師提出疑問：地西泮說明書禁用于分娩前及分娩，但《婦產(chǎn)科學(xué)》［10］卻推薦本品用藥。

藥師分析：地西泮在FDA五字母系統(tǒng)歸為D級(jí)，根據(jù)《馬丁代爾藥物大典》［17］，地西泮禁用于妊娠婦女的原因有以下幾點(diǎn)：①在一項(xiàng)對(duì)妊娠前3個(gè)月使用苯二氮?類藥物且嬰兒安全出生的薈萃分析中，多項(xiàng)隊(duì)列研究的混合數(shù)據(jù)并未顯示本類藥物的使用與單獨(dú)嚴(yán)重畸形或唇裂之間存在關(guān)聯(lián)。②在妊娠后3個(gè)月和分娩時(shí)使用苯二氮?類藥物可能與某些嬰兒出現(xiàn)在新生兒戒斷綜合征或嬰兒肌肉松弛綜合征有關(guān)。③一項(xiàng)1979例在妊娠早期及401例在妊娠晚期暴露于苯二氮?類藥物和/或催眠藥扎來普隆、唑吡坦、佐匹克隆產(chǎn)婦產(chǎn)下嬰兒的研究中，嬰兒早產(chǎn)和低體重風(fēng)險(xiǎn)升高，暴露組嬰兒口裂風(fēng)險(xiǎn)雖然并沒有增高，但存在幽門狹窄和小腸閉鎖相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。但是，地西泮用于妊娠婦女可存在以下情況［10］：妊娠高血壓、前置胎盤、異常分娩（子宮收縮乏力）、異常分娩（胎位異常）。

藥師建議：患者孕39周，使用地西泮時(shí)需要對(duì)其用藥風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，充分權(quán)衡用藥與不用藥的風(fēng)險(xiǎn)與獲益；同時(shí)要告知醫(yī)生做好知情同意書簽名，完善超說明書用藥備案。

3 討論

妊娠期用藥風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估參考資料較多，各有利弊。FDA五字母系統(tǒng)雖然能將各藥物進(jìn)行分類，便于查詢與識(shí)別，但是該系統(tǒng)只提供了藥物安全性等級(jí)，未有效地傳遞妊娠期及潛在備孕男女的用藥風(fēng)險(xiǎn)信息。同時(shí)，五字母系統(tǒng)在用藥劑量或時(shí)機(jī)方面并沒有提供任何信息，也沒有說明不同安全等級(jí)之間在風(fēng)險(xiǎn)方面存在怎樣的差異，且更新不夠及時(shí)。PLLR原則要求說明書或標(biāo)簽中關(guān)于妊娠、哺乳期和生殖潛能這3項(xiàng)應(yīng)采用敘述性的語言進(jìn)行說明，提供更加細(xì)化的風(fēng)險(xiǎn)信息，但由于藥品說明書更新需要時(shí)間，個(gè)別藥品未能具備上述信息。藥物在母體和胎兒的藥動(dòng)學(xué)過程，是妊娠期用藥安全的理論基礎(chǔ)和研究方向，但由于偏于生理學(xué)知識(shí)，也是用藥案例分析最易忽略的因素之一。

筆者認(rèn)為掌握服用藥物的胎齡是用藥風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估最重要的原因之一。孕周從末次月經(jīng)第1日開始計(jì)算，通常比排卵或受精時(shí)間提前2周［18］，一般可以分為以下4個(gè)階段：①胚胎早期：受精后2周內(nèi)或月經(jīng)周期的14~28天。受精后1周內(nèi)，受精卵尚未種植于子宮內(nèi)膜，一般不受母體用藥的影響；受精后8~14天內(nèi)，受精卵剛種植于子宮內(nèi)膜，胚層尚未分化或分化程度不高，以細(xì)胞分裂為主，對(duì)藥物高度敏感，極易受到藥物的損傷，故胚胎或不受藥物的影響或胚胎因藥物損傷而死亡。②胚胎期：受精后3~8周或月經(jīng)周期的28~70天，是大多數(shù)器官分化、發(fā)育、形成的階段，最易受藥物影響，發(fā)生嚴(yán)重畸形。③胎兒期：分2個(gè)階段，一是孕12~16周，仍有一些結(jié)構(gòu)和器官未完全形成，會(huì)造成某些畸形（如腭、生殖器）；二是孕17~36周，主要表現(xiàn)為功能異常及出生后不良。④足月：孕37周~分娩時(shí)，神經(jīng)系統(tǒng)在整個(gè)妊娠期間持續(xù)分化發(fā)育，藥物對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)影響可以一直存在，還表現(xiàn)為分娩期用藥對(duì)即將出生的新生兒有無影響。

臨床藥師對(duì)妊娠期婦女用藥風(fēng)險(xiǎn)判斷時(shí)，要從三方面來評(píng)估：①要評(píng)估用藥時(shí)間的危險(xiǎn)性，即要明確胎齡，對(duì)應(yīng)胚胎或胎兒的發(fā)育期合理選擇藥物。②評(píng)估藥物本身的危險(xiǎn)性，可通過查閱藥品說明書、FDA五字母系統(tǒng)、用藥指南等資料。③綜合危險(xiǎn)性評(píng)價(jià)，結(jié)合患者自身情況、合并疾病等因素，提供合理的用藥建議。目前，在妊娠期應(yīng)用較多的權(quán)威書籍有《孕期和哺乳期用藥指南》（Drugs During Pregnancy and Lactation）［13］、《妊娠期與哺乳期用藥》（Drugs in Pregnancy and Lactation）［18］等，查閱較為方便，實(shí)用性強(qiáng)。妊娠合并其他疾?。ㄈ绾喜⒏哐獕?、癲癇、糖尿病等），可參照國(guó)內(nèi)外妊娠期合并癥用藥指南及循證醫(yī)學(xué)，篩選對(duì)胎兒致畸風(fēng)險(xiǎn)較低的藥物，指導(dǎo)臨床實(shí)踐用藥。數(shù)據(jù)庫(kù)可選擇MICROMEDEX和TOXNET，涵蓋內(nèi)容廣、數(shù)據(jù)權(quán)威可靠，是國(guó)內(nèi)外醫(yī)學(xué)、藥學(xué)工作者常用的數(shù)據(jù)庫(kù)。與此同時(shí)，臨床藥師在回答患者的問題時(shí)，要注意恰當(dāng)?shù)恼f話及措辭，懂得防范醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)。

隨著臨床藥師的專業(yè)化，患者咨詢藥師的次數(shù)不斷增多，對(duì)臨床藥師的信賴度越來越高，這也促使臨床藥師不斷提高自身的專業(yè)水平。妊娠期婦女是一類特殊人群，在該類人群進(jìn)行用藥咨詢時(shí)，要對(duì)其進(jìn)行全面綜合危險(xiǎn)性評(píng)價(jià)，分析用藥風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)并與其進(jìn)行用藥風(fēng)險(xiǎn)溝通，向患者提出有證據(jù)支持的專業(yè)建議。