肖心怡，張 新，蘇中華*

（1.濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院精神衛(wèi)生學(xué)院，山東 濟(jì)寧 272067；2.山東省戴莊醫(yī)院，山東 濟(jì)寧 272051

朊蛋白病也稱傳染性海綿狀腦病（transmissible spongiform encephalopathy，TES），是由朊病毒引起的可感染人和動物的致死性神經(jīng)退行性疾病[1]，朊蛋白病導(dǎo)致的前驅(qū)癥狀大多沒有特異性，目前尚無治愈該疾病的方法[2]。本案例患者為青年男性，早期表現(xiàn)為抑郁癥狀，起病有一定誘因，實(shí)驗(yàn)室檢查未見明顯異常，難以通過臨床表現(xiàn)和普通實(shí)驗(yàn)室檢查進(jìn)行早期診斷。通過對此案例的解析，以期為臨床早發(fā)現(xiàn)早診斷朊蛋白病提供一定的思路，減少誤診和漏診。

1 病 例

患者，男性，29歲，漢族，已婚，因“心煩、少語、懶動、失眠半年余”于2020年4月首診于我院?；颊甙肽昵耙蚣彝リP(guān)系緊張誘發(fā)亞急性起病，主要表現(xiàn)為心煩，少語，回避與人交流，乏力，懶動，行走稍不穩(wěn)2個月，興趣較前減退，多考慮不開心的事，自覺疲憊，焦慮、緊張，近5個月來記憶力下降，飲食和睡眠差，易醒，體重自發(fā)病后下降50余斤。既往無重大疾病史，無藥物過敏史。病前性格內(nèi)向，家族史陰性。入院后可見行走稍不穩(wěn)，其余軀體及神經(jīng)系統(tǒng)檢查未見明顯異常。精神檢查：意識清，時間、地點(diǎn)、人物及自我定向力準(zhǔn)確。接觸主動，但語音低、語量少。思維遲緩，反應(yīng)遲鈍，思考力下降，對生活厭煩，未查出妄想及其他病理性信念。無感知覺障礙。注意力集中，記憶、智能正常。情緒低落，焦慮、緊張，情感反應(yīng)與外界環(huán)境協(xié)調(diào)，意志活動減退，懶動，工作及學(xué)習(xí)能力在一定程度上受損，自知力部分存在。入院時風(fēng)險評估：自傷、自殺及其他風(fēng)險因素評估量表評分3分（低度風(fēng)險）。入院后完善輔助檢查：心電圖示顯著心電軸右偏；顱腦CT示局限性腦皮質(zhì)萎縮，肝腎功能、心肌酶、血糖血脂、血細(xì)胞分析、血清電解質(zhì)、血沉等化驗(yàn)結(jié)果均正常。漢密爾頓抑郁量表24項(xiàng)版（Hamilton Depression Scale-24 item，HAMD-24）評分20分，漢密爾頓焦慮量表（Hamilton Anxiety Scale，HAMA）評分9分，日常生活能力量表（Activity of Daily Living Scale，ADL）評分16分。結(jié)合病史及輔助檢查，依據(jù)《國際疾病分類（第10版）》（International Classification of Diseases，tenth edition，ICD-10），初步診斷為：中度抑郁發(fā)作，伴軀體癥狀。治療方案：度洛西?。ㄗ畲髣┝?0 mg qd）、米氮平（最大劑量45 mg qn）改善情緒，奧氮平（最大劑量10 mg qn）小劑量改善抑郁癥狀及睡眠，治療18天后患者抑郁癥狀明顯好轉(zhuǎn)，表現(xiàn)為情緒改善，常面帶微笑，主動性增強(qiáng)，積極配合治療。思維聯(lián)想改善，自覺反應(yīng)較前增快，睡眠規(guī)律，飲食增加，無明顯藥物不良反應(yīng)。復(fù)查HAMD-24評分3分，HAMA評分1分，ADL評分14分，副反應(yīng)量表（Treatment Emergent Symptom Scale，TESS）評分 0分。治療第20天時，患者自述全身乏力，走路東倒西歪，行走時身體明顯往前傾斜，情緒較前波動增大，因米氮平缺藥，換為米安色林（30 mg qn）。治療第26天，情緒仍不穩(wěn)定，心情變差，將米安色林加量至30 mg bid聯(lián)合丙戊酸鈉緩釋片（0.25 g bid）治療4天后，抑郁情緒有所好轉(zhuǎn)，走路東倒西歪、身體前傾情況減輕。治療第34天，患者走路不穩(wěn)，身體向前傾斜情況再次加重，考慮可能與奧氮平不良反應(yīng)有關(guān)，故將奧氮平減量至5 mg qn。但上述情況仍繼續(xù)加重，表現(xiàn)為走路東倒西歪，短時記憶減退，說話口齒不清，情緒激動時癥狀突出，將其抗抑郁藥、抗精神病藥逐步減量至停用，復(fù)查肝功谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）為92 U/L，經(jīng)葡醛內(nèi)酯（0.2 g tid）治療10天后肝功能異常指標(biāo)恢復(fù)正常，顱腦MRI示腦皮質(zhì)萎縮，腦電圖示界限性腦電圖，具體為中等波幅β活動分布廣泛或數(shù)量超過40%?；颊哂?020年5月出院，出院后停用所有精神科藥物，由于存在不明確的軀體癥狀（走路東倒西歪、身體前傾、口齒不清等），建議患者至綜合性醫(yī)院進(jìn)一步明確診斷及治療。出院后，患者首先至上海市某三甲綜合醫(yī)院就診，查自身免疫性腦炎抗體、副腫瘤綜合征抗體均為陰性，入院后給予激素沖擊治療，效果不佳。出院后行走不穩(wěn)及言語不清呈進(jìn)行性加重，逐漸不能獨(dú)立行走，短時記憶下降明顯，計(jì)算力、定向力尚可，聽力理解、閱讀寫作能力正常。2020年8月又在北京市某三甲綜合醫(yī)院住院治療，以“失眠14個月，記憶力下降9個月，行走不穩(wěn)6個月”收入院。入院后檢查：短時記憶力下降，右側(cè)眼球輕度水平斜向下眼震，掌頜反應(yīng)陽性，左側(cè)指鼻試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)，雙上肢輪替試驗(yàn)欠靈活，左側(cè)跟膝脛試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)，Romberg征睜眼及閉眼站立欠穩(wěn)，醉酒步態(tài)；其余軀體及神經(jīng)系統(tǒng)檢查未見異常。簡易精神狀態(tài)量表（Mini-Mental State Examination，MMSE）評分25分（輕度認(rèn)知功能障礙）。入院診斷為：認(rèn)知障礙。完善輔助檢查，風(fēng)濕三項(xiàng)-免疫五項(xiàng)：免疫球蛋白M 0.40 g/L，補(bǔ)體C3 0.71 g/L；風(fēng)疹病毒IgG測定：陽性；巨細(xì)胞病毒IgG測定：陽性；腰穿檢查示：壓力正常；腦脊液常規(guī)示：白細(xì)胞計(jì)數(shù)正常，腦脊液蛋白47 mg/dL，腦脊液涂片未找見細(xì)胞、真菌及抗酸桿菌，腦脊液免疫球蛋白IgA 0.42 mg/dL，墨汁染色未找見隱球菌，新型隱球菌莢膜抗原檢測陰性，腦脊液細(xì)胞學(xué)：鏡下見個別淋巴細(xì)胞，14-3-3蛋白陽性。極長鏈脂肪酸結(jié)果正常，朊蛋白基因（PRNP）基因檢測結(jié)果回報：該樣本在PRNP基因1-2號外顯子區(qū)域一代測序未見異常。血清維生素E：5.5 mg/L，維生素B1：175.1 nmol/L；血有機(jī)酸、尿有機(jī)酸未見異常。頸動脈彩超示右椎動脈走形變異；腹部彩超示腹腔脹氣；頭顱平掃+冠薄掃+DW+增強(qiáng)掃描示：左側(cè)側(cè)腦室前角內(nèi)側(cè)缺血灶？磁敏感加權(quán)成像（SWI）未見明顯異常。全身正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（PET-CT）結(jié)果回報：①雙側(cè)額葉、頂葉及顳葉葡萄糖代謝輕中度減低，以左側(cè)為著；②雙側(cè)丘腦代謝中重度減低；③腦萎縮；④右肺上葉小結(jié)節(jié)，代謝未見增高；⑤雙腎小囊腫。睡眠監(jiān)測結(jié)果示：①睡眠效率正常，睡眠潛伏期縮短，睡眠中覺醒時間正常，覺醒次數(shù)增多；②睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，N1期比例增高，N2期比例降低，N3期比例正常，R期比例正常，R期潛伏期延長；③睡眠監(jiān)測中未見異常行為發(fā)作；④睡眠監(jiān)測結(jié)果符合中度睡眠呼吸暫停低通氣事件，睡眠呼吸紊亂指數(shù)（AHI）為25.5次/小時，最低血氧飽和度為82%；⑤睡眠監(jiān)測結(jié)果符合重度周期性腿動事件，周期性肢體運(yùn)動（PLM）指數(shù)為60.3次/小時；⑥R期未見異常肌電活動增高。腦電圖結(jié)果回報：全導(dǎo)較多低幅快波。具體診治不詳，患者于2020年9月出院，結(jié)合其臨床表現(xiàn)、應(yīng)鑒別疾病的相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果均正常、腦電圖示全導(dǎo)較多低幅快波、腦脊液14-3-3蛋白陽性，出院診斷：朊蛋白病，出院后建議胞磷膽堿鈉膠囊（0.2 g tid），甲鈷胺膠囊（0.5 mg tid），維生素B1片（10 mg tid），葉酸片（5 mg qd）治療。后隨訪患者已于2021年5月15日死亡，距首次發(fā)病一年余。

2 討 論

朊蛋白病是一種罕見的、致命性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，根據(jù)人類朊蛋白病的流行病學(xué)特點(diǎn)，可分為散發(fā)性、遺傳性和獲得性三種類型[2]。在人類朊蛋白病中，80%～95%為散發(fā)性，10%～15%為遺傳性（通常是家族性的），不到1%為獲得性[3]。通常，朊蛋白病患者從確診到死亡只有6個月的時間[4]。朊蛋白病既是傳染性疾病，也是遺傳性疾病，可經(jīng)口或多種醫(yī)療操作等途徑進(jìn)行傳播，且朊蛋白病可跨種屬屏障傳播，如瘋牛病可從牛傳染給人，即人海綿狀腦病[5]。在獲得性朊病毒疾病中，感染通常由口腔接觸引起，即食用受朊病毒污染的食品[6]。朊蛋白病可引起多變的臨床癥狀，這給早期診斷帶來了困難。其首發(fā)癥狀包括快速進(jìn)展性癡呆、緩慢進(jìn)行性加重的癡呆、精神癥狀、視覺障礙、小腦癥狀和錐體外系癥狀等[7]，這些癥狀大多沒有特異性，并且同種類型和不同類型的朊蛋白病的臨床表現(xiàn)也不同[8]。朊蛋白病導(dǎo)致的與軀體相關(guān)的臨床癥狀多數(shù)是由大腦功能不可逆的損傷所致，并且一旦出現(xiàn)就不會消失，相比之下，朊蛋白病的精神癥狀會產(chǎn)生波動并有所改善，但患者常出現(xiàn)的一些思維聯(lián)想障礙（如思維貧乏、思維破裂等），會限制其表達(dá)自身精神狀態(tài)[9]。抑郁癥患者也常出現(xiàn)一些復(fù)雜多樣的軀體化癥狀，與大多軀體疾病的臨床癥狀類似，最常見的主訴癥狀為睡眠障礙、疲勞（或虛弱）和慢性疼痛，但在給予抗抑郁藥物治療后，患者的軀體癥狀往往會隨著抑郁情緒改善而減輕，也有很多患者在恢復(fù)期或慢性化過程中，有軀體癥狀的殘留[10]，這就給鑒別朊蛋白病與伴軀體癥狀的抑郁發(fā)作帶來了困難，需要通過實(shí)驗(yàn)室檢查來進(jìn)一步鑒別。既往研究表明，一些常見的人類朊蛋白病臨床檢測方法包括人的腦組織、外周組織、體液（如腦脊液、血液、尿液等）中異常朊蛋白（Pr PSc）的檢測，還可通過檢測腦脊液中14-3-3蛋白來協(xié)助診斷；腦組織病理學(xué)檢查可見腦組織廣泛海綿樣的改變，淀粉樣蛋白沉積以及神經(jīng)退行性改變；頭部影像學(xué)檢查，典型的變化是雙側(cè)沿皮層溝回走行的改變和基底節(jié)區(qū)的異常高信號；腦電圖檢查，其特征性表現(xiàn)是周期性尖慢復(fù)合波[11]。朊蛋白病臨床表現(xiàn)的非特異性容易讓臨床醫(yī)生放松警惕，所以臨床醫(yī)生必須擁有一個敏感的思維去捕捉朊蛋白病的特征，并針對性地完善相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查。

綜上所述，此病例早期表現(xiàn)類似于伴軀體癥狀的抑郁發(fā)作，在病程進(jìn)展中，出現(xiàn)了持續(xù)無法緩解的軀體癥狀（包括身體前傾、行走不穩(wěn)）以及記憶減退，這些癥狀在抑郁發(fā)作患者中也常見，但當(dāng)無法緩解的軀體癥狀與好轉(zhuǎn)的抑郁癥狀分離，就應(yīng)引起臨床醫(yī)生的警惕。雖然朊蛋白病至今尚無有效的治愈方法，但早期和準(zhǔn)確的診斷，可讓患者及其家屬為預(yù)期的結(jié)局做好準(zhǔn)備[12]，對于一些可引起類似朊蛋白病癥狀和體征的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦炎、腦膜炎、急性缺血性腦病、多發(fā)性梗死性癡呆、腦腫瘤、副腫瘤性神經(jīng)系統(tǒng)疾病、阿爾茨海默病等[13]，及早的鑒別可以幫助臨床醫(yī)生采取更及時有效的治療。在此案例中，患者2020年4月在我院住院治療時主訴為心煩、少語、懶動、失眠，對于其中一些容易被忽略的癥狀未引起重視，臨床醫(yī)生往往容易產(chǎn)生先入為主的觀點(diǎn)，側(cè)重于診斷患者的抑郁情緒，而忽略這些異常癥狀，將之歸于患者抑郁情緒引起的軀體化癥狀，隨著疾病的進(jìn)展，行走不穩(wěn)、口齒不清、短時記憶障礙進(jìn)行性加重時，再考慮到與朊蛋白病相鑒別。故此案例提示臨床醫(yī)生應(yīng)更敏銳地關(guān)注到此患者不同于典型抑郁發(fā)作的異常，縱向比較患者的異常情況，在排除神經(jīng)系統(tǒng)疾病導(dǎo)致的精神癥狀后，再考慮診斷精神疾病。