郝野陸 牛文民

(1.中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九四〇醫(yī)院神經(jīng)外科，甘肅 蘭州 730000；2.陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西 咸陽 712000)

自從2004年美國科學(xué)家Richard Axel和Linda Buck因嗅覺研究成就獲諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎之后[1]，嗅覺研究已成為國內(nèi)外醫(yī)學(xué)界關(guān)注的熱點(diǎn)。其研究焦點(diǎn)之一便是通過嗅覺神經(jīng)通路給藥，以防治中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。揮發(fā)性藥物刺激鼻腔嗅黏膜，在嗅神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)將氣味分子的物理、化學(xué)信號轉(zhuǎn)化為神經(jīng)沖動，再經(jīng)嗅覺神經(jīng)的外周和中樞傳導(dǎo)通路，最終對整個中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生廣泛而持久的影響。所以，具有芳香氣味的揮發(fā)性藥物經(jīng)鼻腔吸嗅給藥，儼然已成為防治中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的有效途徑[2-4]。石菖蒲揮發(fā)油是石菖蒲最主要的藥理作用成分，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病防治方面，展現(xiàn)出了確切的療效和良好的應(yīng)用前景。

本文就石菖蒲揮發(fā)油用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病防治的相關(guān)研究進(jìn)展做一綜述。

1 中藥石菖蒲概述

石菖蒲為天南星科植物石菖蒲(AcoriTatarinowiiSchott)的干燥根莖，其性辛、溫、味苦，歸心、胃經(jīng)，具有開竅豁痰、醒神益智、化濕開胃的功效[5-6]。始載于我國最早的藥學(xué)專著《神農(nóng)本草經(jīng)》，并被列為上品[7]。

現(xiàn)代藥學(xué)研究表明，石菖蒲具有極其廣泛的藥理作用，對多種疾病，尤其是中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病有很好的防治作用，如抗抑郁、抗阿爾茲海默病(alzheimer’s disease,AD)、抗帕金森氏病(parkinson’s disease,PD)、抗癲癇、抗腦缺血再灌注損傷等作用，已逐漸成為國內(nèi)外醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)藥物之一[8-9]。

石菖蒲中含有多種化學(xué)成分，包括揮發(fā)油類、黃酮類、醌類、生物堿類、三萜皂苷類、苯丙素類、有機(jī)酸類、氨基酸類及糖類等多種化合物，其中揮發(fā)油類為石菖蒲的主要藥理有效成分[10]。

2 石菖蒲揮發(fā)油

石菖蒲揮發(fā)油是石菖蒲最主要的藥理作用成分，目前針對石菖蒲的化學(xué)成分及藥理學(xué)研究多集中在其揮發(fā)油成分上。研究者采用色譜法、GC-MS等分析技術(shù)，共測得石菖蒲揮發(fā)油中56種成分，包括水中特有成分41種、油中特有成分4種和油水共有成分11種[11]。其中，α-細(xì)辛醚、β-細(xì)辛醚、γ-細(xì)辛醚、甲基丁香酚、順式甲基異丁香酚、反式甲基異丁香酚等成分在石菖蒲揮發(fā)油中占比較大，屬于鑒別石菖蒲的特征性成分[12-13]。

研究表明，石菖蒲揮發(fā)油中α-細(xì)辛醚、β-細(xì)辛醚含量最高，是石菖蒲最主要的藥物活性成分，發(fā)揮著廣泛而重要的藥理作用[14]。由于α-細(xì)辛醚和β-細(xì)辛醚是石菖蒲的主要藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，并且為石菖蒲所特有，故可作為石菖蒲的中藥質(zhì)量標(biāo)志物(Q-marker)[15-17]。

α-細(xì)辛醚和β-細(xì)辛醚二者互為同分異構(gòu)體，因其揮發(fā)油特性，α-細(xì)辛醚和β-細(xì)辛醚能夠快速通過血腦屏障，從而易于發(fā)揮對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥理作用[18-19]。

3 石菖蒲揮發(fā)油的給藥途徑

3.1經(jīng)口腔給藥 石菖蒲揮發(fā)油經(jīng)口腔給藥后，必須要經(jīng)歷口腔、食道、胃、腸道內(nèi)消化液的消化作用，并透過消化道組織進(jìn)入血液循環(huán)，透過血腦屏障，進(jìn)入腦組織對中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮作用[20]。

3.2經(jīng)腹腔注射給藥 石菖蒲揮發(fā)油經(jīng)腹腔注射給藥后，須經(jīng)腹膜組織吸收后，進(jìn)入血液循環(huán)，透過血腦屏障，進(jìn)入腦組織對中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮作用[21]。

石菖蒲揮發(fā)油經(jīng)上述兩種途徑在透過血腦屏障進(jìn)入腦組織發(fā)揮作用前，均有一定的損耗，使有效藥量難以達(dá)到，故最終所發(fā)揮的藥效將大打折扣。若不加大劑量，將難以實(shí)現(xiàn)預(yù)期的療效。而加大藥量，不僅增加了藥物成本，同時也會出現(xiàn)或加重藥物的胃腸道毒副作用等。

3.3經(jīng)鼻腔吸嗅給藥 石菖蒲揮發(fā)油經(jīng)鼻腔給藥，藥物經(jīng)嗅黏膜吸收后，在嗅神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)將藥物氣味分子的物理、化學(xué)信號轉(zhuǎn)化為神經(jīng)沖動，再經(jīng)嗅神經(jīng)外周和中樞傳導(dǎo)通路直接傳入中樞神經(jīng)系統(tǒng)[22]。石菖蒲揮發(fā)油通過鼻腔吸入，利用鼻腦連接，是一種最快捷的傳送系統(tǒng)。由此可見，通過鼻腔吸嗅給藥使得藥物更容易透過血腦屏障，從而實(shí)現(xiàn)了藥物腦靶向性[23-24]。“吸嗅入腦”是一種無損性給藥方式，因此嗅覺神經(jīng)通路有可能成為有效防治中樞神經(jīng)系統(tǒng)類疾病的給藥途徑[25-27]。

總之，石菖蒲揮發(fā)油經(jīng)鼻腔吸嗅給藥，不僅消除了藥物的胃腸道毒副作用，更避免了經(jīng)口腔或腹腔注射給藥所造成的藥物損耗，從而提高了藥物的生物利用度，最終增強(qiáng)了藥物療效。所以，石菖蒲揮發(fā)油吸嗅是一條高效、低毒、安全、簡易的給藥途徑。

4 石菖蒲揮發(fā)油對中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的防治作用

4.1抗抑郁 研究發(fā)現(xiàn)，α-細(xì)辛醚能夠通過調(diào)節(jié)抑郁小鼠海馬p-CREB水平而減輕抑郁樣行為，并顯示α-細(xì)辛醚的抗抑郁作用可能是通過調(diào)節(jié)去甲腎上腺素能和5-羥色胺能系統(tǒng)而介導(dǎo)的，而調(diào)節(jié)5-羥色胺能系統(tǒng)正是現(xiàn)今治療抑郁癥藥物的主要作用機(jī)理[28-29]。

研究發(fā)現(xiàn)，β-細(xì)辛醚對抑郁模型大鼠海馬神經(jīng)元發(fā)揮保護(hù)作用，其機(jī)制與增加大鼠海馬Erk1/2和CREB磷酸化水平，促進(jìn)大鼠腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子BDNF的表達(dá)有關(guān)[30]。

研究證實(shí)，β-細(xì)辛醚可改善小鼠抑郁樣行為障礙表現(xiàn)，這與β-細(xì)辛醚能夠增加抑郁模型小鼠大腦皮質(zhì)、紋狀體、中腦以及血清中5-羥色胺和多巴胺的含量相關(guān)[31]。

4.2抗阿爾茲海默病(alzheimer’s disease,AD) 研究證明，β-細(xì)辛醚能改善AD模型小鼠的學(xué)習(xí)、記憶和行為能力，其機(jī)制與上調(diào)自噬基因Beclin-1表達(dá)，從而改善了APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，并降低了乙酰膽堿酯酶和β-淀粉樣蛋白的水平[32]。

研究證實(shí)，α-細(xì)辛醚能夠降低AD模型小鼠海馬神經(jīng)元鈣超載，因此通過調(diào)節(jié)谷氨酸相關(guān)受體蛋白如AMPA受體、GLT-1受體以及NMDA受體的異常表達(dá)，從而降低由于谷氨酸蓄積過多所引發(fā)的興奮性神經(jīng)毒性損傷，最終改善了AD模型小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力[33]。

研究發(fā)現(xiàn)，β-細(xì)辛醚可呈劑量依賴性地下調(diào)AD模型大鼠大腦皮質(zhì)神經(jīng)元GAP-43、PSD-95mRNA表達(dá)水平、降低神經(jīng)元線粒體膜電位水平、并上調(diào)SYP表達(dá)、增加海馬CA1區(qū)突觸數(shù)量，進(jìn)而改善了由Aβ1-42導(dǎo)致的AD模型大鼠的認(rèn)知功能障礙[34]。

4.3抗帕金森氏病(parkinson’s disease,PD) 研究發(fā)現(xiàn)，在6-羥基多巴胺誘導(dǎo)的PD模型大鼠實(shí)驗(yàn)中，β-細(xì)辛醚可改善PD模型大鼠的行為學(xué)缺陷，并且可減少黑質(zhì)神經(jīng)元凋亡，其具體機(jī)制是降低c-Jun氨基末端激酶表達(dá)以及上調(diào)BCL-2基因表達(dá)[35]。

研究證實(shí)，α-細(xì)辛醚作用于MPTP誘導(dǎo)的PD小鼠模型以及脂多糖刺激的BV-2小膠質(zhì)細(xì)胞模型，發(fā)現(xiàn)α-細(xì)辛醚能顯著減輕PD模型小鼠的行為缺陷，其可能的機(jī)制是通過抑制NF-κB而減輕由小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥實(shí)現(xiàn)的[36]。

研究發(fā)現(xiàn)，β-細(xì)辛醚與左旋多巴聯(lián)合用藥后，β-細(xì)辛醚能夠通過調(diào)節(jié)多巴胺降解酶而影響多巴胺代謝，從而促進(jìn)左旋多巴向多巴胺的轉(zhuǎn)化。同時，β-細(xì)辛醚還能夠通過下調(diào)自噬相關(guān)蛋白Beclin-1和LC3B的表達(dá)，上調(diào)P62蛋白表達(dá)從而改善PD模型動物的行為缺陷[37]。

4.4抗癲癇 研究顯示，β-細(xì)辛醚作用于青霉素點(diǎn)燃致癲癇模型大鼠，發(fā)現(xiàn)β-細(xì)辛醚能夠激活模型大鼠額葉皮質(zhì)中c-fos基因，從而明顯提高了FOS的表達(dá)，同時還降低了谷氨酸脫羧酶GAP65的表達(dá)，并且呈明顯的劑量效應(yīng)關(guān)系[38]。

研究發(fā)現(xiàn)，β-細(xì)辛醚可通過降低青霉素點(diǎn)燃癲癇模型大鼠大腦皮質(zhì)內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸受體、GABA的轉(zhuǎn)運(yùn)體、c-Jun、c-Myc的水平，同時升高GABA的受體水平，從而發(fā)揮抗癲癇作用[39]。

研究發(fā)現(xiàn)，在化學(xué)作用(天門冬氨酸、毛果蕓香堿)和電刺激(電休克)誘導(dǎo)的癲癇實(shí)驗(yàn)中，α-細(xì)辛醚能延緩陣攣和強(qiáng)直性發(fā)作，減輕癲癇持續(xù)狀態(tài)，降低實(shí)驗(yàn)動物的死亡率。其作用機(jī)制為α-細(xì)辛醚能有效調(diào)節(jié)模型動物大腦皮質(zhì)內(nèi)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)與抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的含量，使二者維持相對平衡狀態(tài)，從而發(fā)揮抗癲癇作用[40]。

4.5抗腦缺血再灌注損傷 腦缺血再灌注可導(dǎo)致大腦神經(jīng)元鈣超載，由此刺激突觸素蛋白釋放過多的谷氨酸，使神經(jīng)元過度興奮，最終潰變、死亡。研究發(fā)現(xiàn)，α-細(xì)辛醚能夠一直神經(jīng)元鈣超載，從而調(diào)節(jié)突觸素蛋白(SYN1)、谷氨酸受體(AMPA、NMDA)和轉(zhuǎn)運(yùn)體(GLT-1)，以維持谷氨酸適宜濃度，最終消除谷氨酸的興奮性神經(jīng)毒性作用[33]。

研究證實(shí)，在缺血再灌注損傷發(fā)生時，大腦神經(jīng)元線粒體能量代謝異常。β-細(xì)辛醚能夠通過降低JNK磷酸化水平，維持線粒體內(nèi)Cyt C的正常濃度，從而減少Caspase級聯(lián)反應(yīng)誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。由此提高了模型動物的耐缺氧能力，也延長了耐缺氧的時間[41]。

研究證實(shí)，腦缺血再灌注可引發(fā)大腦皮質(zhì)神經(jīng)元劇烈的氧應(yīng)激反應(yīng)。β-細(xì)辛醚能夠有效地恢復(fù)SOD、GSH-Px、LDH、GR、CAT等諸多抗氧化酶以及Na-K-ATP酶的活性，以清除活性氧自由基蓄積，減輕大腦神經(jīng)元的過氧化損傷[42]。

5 結(jié)語與展望

國內(nèi)外諸多研究成果顯示，以α-細(xì)辛醚、β-細(xì)辛醚為主要成分的石菖蒲揮發(fā)油，對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的防治具有確切療效。尤其在抗抑郁、抗AD、抗PD、抗癲癇等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病防治方面，展現(xiàn)了極具希望的應(yīng)用前景。但目前關(guān)于石菖蒲揮發(fā)油的研究大部分采用的是經(jīng)腹腔注射或經(jīng)口腔給藥，經(jīng)鼻腔吸嗅給藥的研究較少。

基于α-細(xì)辛醚、β-細(xì)辛醚的芳香氣味和極易透過血腦屏障的特性，經(jīng)鼻腔吸嗅給藥為石菖蒲揮發(fā)油防治中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，尤其是精神類疾病開辟了一條高效、低毒、安全、簡易的給藥途徑，值得深入研究探索。