張文瀾，王雙翠，張 悅，張曉璐，于 斌，楊 琳，蘇金玲，李虎虎

(天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 301617)

據(jù)2019年國際糖尿病聯(lián)盟報(bào)告顯示，全球已有4.63億糖尿病患者，預(yù)計(jì)到2045年將上升至7億[1]。而我國現(xiàn)有1.16億糖尿病患者，居世界首位，其中2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)的患病率最高。T2DM是一種由于胰島素分泌相對缺陷和(或)生物學(xué)作用障礙所引起的以高血糖、高胰島素血癥為特征的代謝性疾病，其可伴有糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病認(rèn)知功能損害(diabetic cognitive impairment，DCI)等諸多并發(fā)癥。近年來，DCI患者日益增多，輕者表現(xiàn)為學(xué)習(xí)記憶能力下降、空間定向困難，重者可發(fā)展為癡呆，因其嚴(yán)重影響患者的健康和生活質(zhì)量而被廣泛關(guān)注[2]，然而現(xiàn)有研究對DCI的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。因此，加快對其機(jī)制的研究，并建立有效的防治措施已迫在眉睫。近幾年，大量研究證實(shí)DCI的發(fā)生與炎癥反應(yīng)關(guān)系密切[3-4]，尤其是腸道菌群在其中扮演了重要角色，故調(diào)節(jié)腸道菌群、改善炎癥反應(yīng)可能成為防治DCI新方向。本文從腸道菌群結(jié)構(gòu)紊亂、腸腦神經(jīng)回路異常、HPA軸功能失調(diào)、神經(jīng)免疫炎癥激活、腸腦屏障破壞5個(gè)方面分別重點(diǎn)闡述DCI的炎癥機(jī)制，以期為糖尿病及其并發(fā)癥的防治提供一定的理論基礎(chǔ)。

1 腸道菌群結(jié)構(gòu)紊亂

諸多研究證實(shí)，糖尿病尤其并發(fā)癥DCI的患者存在腸道菌群結(jié)構(gòu)的紊亂，如革蘭陰性菌(大多數(shù)革蘭陰性菌屬變形菌門)比例上升，厚壁菌門、放線菌門比例下降[5-6]。其中，糖尿病患者腸道內(nèi)革蘭陰性菌如弧菌屬和腸桿菌科的細(xì)菌豐度增加[7]，促使革蘭陰性菌細(xì)胞壁顯著分泌脂多糖(lipopolysaccharides，LPS)，進(jìn)而發(fā)生“代謝性內(nèi)毒素血癥”[8]。研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)毒素血癥的嚴(yán)重程度與腸道滲透性密切相關(guān)[9]。長期高水平的LPS，可引起機(jī)體慢性低水平炎癥反應(yīng)，進(jìn)而促使糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生[10]。LPS通過與Toll樣受體(Toll-like receptors，TLRs)相互作用增加炎癥因子如腫瘤壞死因子(TNF-α)、白細(xì)胞介素-1(IL-1)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)等的表達(dá)，它們可直接造成海馬神經(jīng)元的損傷，誘導(dǎo)認(rèn)知功能損害[11]。Khalili等[12]研究顯示葫蘆巴堿可以通過抑制海馬TLR4/NF-κB炎癥反應(yīng)從而減輕LPS誘導(dǎo)的大鼠認(rèn)知功能損害。

短鏈脂肪酸(short chain fatty acids，SCFAs)主要由未消化吸收的食物經(jīng)腸內(nèi)微生物發(fā)酵而產(chǎn)生[13-14]，主要包括厚壁菌門的瘤胃菌科細(xì)菌產(chǎn)生的乙酸[15]，擬桿菌科的類桿菌屬產(chǎn)生的丙酸[16]，以及梭菌屬的丁酸梭菌、酪丁酸梭菌產(chǎn)生的丁酸等[17]。研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者腸道中擬桿菌門和厚壁菌門比例降低導(dǎo)致SCFAs數(shù)量減少、結(jié)構(gòu)紊亂，進(jìn)而促使TNF-α、IL-6等炎癥因子的產(chǎn)生[18]。其中SCFAs主要通過與G蛋白偶聯(lián)受體43(G protein-coupled receptor，GPR43)結(jié)合參與炎癥反應(yīng)[19]，損傷神經(jīng)元而介導(dǎo)DCI[20]。Liu等[21]研究顯示黃芪多糖可通過調(diào)節(jié)腸道菌群代謝產(chǎn)物SCFAs的結(jié)構(gòu)而改善糖尿病小鼠的認(rèn)知功能。

2 腸-腦神經(jīng)回路異常

腸-腦神經(jīng)回路是以中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)和腸神經(jīng)系統(tǒng)(enteric nervous system，ENS)之間的雙向關(guān)聯(lián)而存在，它可以將大腦的情感和認(rèn)知功能區(qū)與周圍腸道功能聯(lián)系在一起[22]。腸道不僅從CNS接收調(diào)節(jié)信號，還能夠向大腦發(fā)送信號[23]，主要通過腸壁的ENS與脊髓的自主神經(jīng)系統(tǒng)和迷走神經(jīng)之間的雙向通信，完成腸道與大腦之間的溝通[24]。具體而言，腸道通過迷走神經(jīng)和脊柱傳入纖維將腸道與大腦連接，而大腦則通過交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)纖維傳遞到腸道[25]。其中迷走神經(jīng)作為腸道菌群與大腦間的聯(lián)結(jié)，廣泛分布于腸壁中，在腸-腦互動(dòng)中發(fā)揮重要作用[26]。據(jù)研究，腸道菌群可以直接激活ENS[27]，并通過迷走神經(jīng)末梢表達(dá)多種炎癥因子受體，而這些受體可以被TNF-α、IL-1、IL-6等多種腸源性炎癥因子直接激活而導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的發(fā)生[28]。諸多研究證實(shí)T2DM患者血清升高的炎癥因子水平與腸道菌群紊亂密切相關(guān)，并且這些升高的炎癥因子可以影響大腦的認(rèn)知功能[29-32]。近期研究表明，通過切除小鼠隔下迷走神經(jīng)可增加小鼠的胰島素抵抗水平，而增加腸道菌群代謝產(chǎn)物丁酸鹽的攝入可降低其血脂水平，增加胰島素敏感性，說明膈下迷走神經(jīng)作為腸-腦之間的信使，其損傷和功能異常是促進(jìn)糖尿病及其并發(fā)癥發(fā)生的關(guān)鍵[33-34]。

此外，SCFAs具有神經(jīng)活性特性，其結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定和數(shù)量的豐富可促進(jìn)神經(jīng)的發(fā)育，維持大腦神經(jīng)元功能的正常，具體可通過調(diào)節(jié)神經(jīng)肽的分泌而刺激交感神經(jīng)[35-36]，促進(jìn)一系列神經(jīng)遞質(zhì)如γ-氨基丁酸(GABA)、5-羥色胺(5-TH)和多巴胺的釋放，進(jìn)而影響大腦血管和神經(jīng)的生成，最終影響學(xué)習(xí)、記憶等認(rèn)知功能[37-38]。同時(shí)，正常水平的SCFAs還可以增加胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)的產(chǎn)生，增高的GLP-1不僅可以改善葡萄糖代謝水平，還可以通過海馬神經(jīng)元可塑性而改善大腦記憶功能，使感覺和行為發(fā)生改變[39]。由此推測腸道菌群結(jié)構(gòu)的正常在維護(hù)腸腦神經(jīng)回路以改善認(rèn)知功能方面而發(fā)揮重要作用。

3 下丘腦-垂體-腎上腺(the hypothalamic pituitary adrenal axis，HPA )軸功能失調(diào)

HPA軸屬于神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，是腸-腦軸的一個(gè)重要通路[40]。正常情況下，活化的HPA軸發(fā)揮調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝、抗炎和免疫抑制等生物學(xué)功能，維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)[41]，尤其是HPA軸活化后所釋放的糖皮質(zhì)激素可激活大腦海馬區(qū)域的谷氨酸能，進(jìn)而參與學(xué)習(xí)和記憶功能[42]；但是當(dāng)HPA軸功能異常時(shí)，則可促進(jìn)糖尿病及其并發(fā)癥DCI的發(fā)生[43]。研究顯示，長期患有糖尿病的人群伴有不同程度的認(rèn)知功能損害，其可能與HPA軸有關(guān)[44]，其中糖尿病患者升高的炎癥因子IL-6和TNF-α等可活化HPA軸，促進(jìn)糖皮質(zhì)激素的合成，進(jìn)一步加劇HPA軸活化[45]。而在這個(gè)回路中，腸道菌群扮演著重要角色，一方面HPA軸可以影響腸道菌群[46]，另一方面缺乏腸道菌群會(huì)使HPA軸發(fā)育異常[47]，腸道菌群對于HPA軸的發(fā)育和功能的發(fā)揮亦至關(guān)重要。Wang等[48]研究發(fā)現(xiàn)通過增加腸道益生菌可以改善HPA軸功能，從而恢復(fù)抗生素所誘導(dǎo)的大鼠認(rèn)知功能。有研究指出，腸道菌群結(jié)構(gòu)紊亂所驅(qū)動(dòng)的機(jī)體促炎狀態(tài)可激活HPA軸；而糖尿病狀態(tài)下HPA軸功能紊亂可引起皮質(zhì)醇分泌過多，導(dǎo)致腸道菌群的特定結(jié)構(gòu)和組成的轉(zhuǎn)變，進(jìn)一步加重認(rèn)知功能損害[49]。

4 神經(jīng)免疫炎癥反應(yīng)

諸多研究表明，腸道菌群和神經(jīng)免疫系統(tǒng)之間關(guān)系密切[50-51]。當(dāng)發(fā)生DM時(shí)，腸神經(jīng)免疫系統(tǒng)的吞噬細(xì)胞活化后產(chǎn)生的炎癥因子可隨著血液循環(huán)進(jìn)入大腦，激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的小膠質(zhì)細(xì)胞，進(jìn)一步引發(fā)神經(jīng)炎癥反應(yīng)[50]。其中，Erny等[52]考慮到LPS為腸道革蘭陰性菌的主要裂解產(chǎn)物，通過在SPF小鼠和GF小鼠腦內(nèi)及腹膜內(nèi)分別注入LPS，發(fā)現(xiàn)均激活了CNS免疫應(yīng)答，證明了腸道菌群的缺乏會(huì)降低小膠質(zhì)細(xì)胞的免疫反應(yīng)。而通過增加益生菌能夠降低血漿內(nèi)炎癥因子的水平，進(jìn)而改善認(rèn)知功能損害，說明腸道益生菌可抑制機(jī)體神經(jīng)免疫炎癥反應(yīng)[11]。此外，正常比例的腸道菌群代謝產(chǎn)物SCFAs一方面可作用于小膠質(zhì)細(xì)胞，促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞的發(fā)育和生長，增強(qiáng)大腦免疫防御功能，從而調(diào)節(jié)大腦發(fā)育和神經(jīng)細(xì)胞代謝[52]；另一方面，SCFAs具有神經(jīng)活性，可維護(hù)大腦的正常功能[53]。因此，SCFAs比例失調(diào)，可發(fā)生神經(jīng)免疫炎癥反應(yīng)。Li等[54]研究顯示正常比例的SCFAs可通過抑制果糖誘導(dǎo)的大腦海馬神經(jīng)炎癥反應(yīng)而延緩神經(jīng)退行性病變。SCFAs還可通過調(diào)節(jié)神經(jīng)肽的分泌來影響大腦功能。

5 腸-腦屏障通透性改變

腸-腦屏障的完整性對維持外周及中樞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。腸黏液屏障可稀釋并清除腸道病原體，上皮屏障可阻止毒素及外源有害物質(zhì)等的跨膜擴(kuò)散。血腦屏障可控制循環(huán)系統(tǒng)和腦之間的物質(zhì)進(jìn)出及分子、營養(yǎng)物質(zhì)交換，保障了CNS內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。研究表明，高糖狀態(tài)發(fā)生的腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致腸黏液-上皮屏障通透性升高，使部分微生物穿過屏障進(jìn)入血液，引發(fā)機(jī)體慢性低度炎癥的發(fā)生[55-56]。腸道代謝產(chǎn)物SCFAs具有增加腸黏液層分泌、營養(yǎng)腸上皮細(xì)胞、維持緊密連接完整性等增強(qiáng)腸機(jī)械屏障作用[57-58]。研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者腸道菌群失調(diào)，尤其是乳酸桿菌、雙歧桿菌等益生菌豐度的降低，可引起SCFAs含量下降、LPS水平升高，導(dǎo)致腸黏膜屏障的破壞及機(jī)體炎癥反應(yīng)的發(fā)生，進(jìn)而增加BBB通透性促進(jìn)DCI的發(fā)展[59]。

6 小 結(jié)

近年來，醫(yī)學(xué)界十分重視對DCI的治療。越來越多研究認(rèn)為，基于DCI患者存在明顯的炎癥反應(yīng)，可分別通過改善腸道菌群結(jié)構(gòu)、維護(hù)腸-腦神經(jīng)回路、維持HPA軸穩(wěn)態(tài)、降低神經(jīng)免疫反應(yīng)以及保護(hù)腸-腦屏障5個(gè)方面達(dá)到降低炎癥防治DCI，給予DCI機(jī)制研究及藥物研發(fā)一定的理論支持，為糖尿病防治工作提供一個(gè)全新的思路。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。