馮一璇，蘇凱奇，丁志敏綜述，馮曉東審校

0 引 言

缺血性卒中是由腦局部血液供應(yīng)不足引起的一種常見腦血管疾病，越來越多的年輕人患有這種疾病，嚴(yán)重危害人類健康，其發(fā)病率約占腦卒中的70%[1]。缺血性腦卒中造成神經(jīng)元損傷的原因復(fù)雜多樣，有氧化應(yīng)激、能量衰竭、興奮性中毒及神經(jīng)炎癥等，其中氧化應(yīng)激及其反應(yīng)產(chǎn)物通過破壞構(gòu)成神經(jīng)細(xì)胞的DNA、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)來引發(fā)細(xì)胞死亡。因此，減少氧化應(yīng)激引起的神經(jīng)損傷是防治缺血性腦卒中的重要方法。

鐵死亡是一種由脂質(zhì)過氧化驅(qū)動(dòng)的鐵依賴性細(xì)胞死亡[2]。研究發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激是鐵死亡發(fā)生的重要原因[3]，抑制鐵死亡能夠減輕腦卒中后的神經(jīng)損傷[4]，但鐵死亡影響腦卒中的深層分子機(jī)制尚不清楚。已有證據(jù)表明，作為機(jī)體抗氧化反應(yīng)的主調(diào)節(jié)因子，核因子E2相關(guān)因子2(nuclear factor-E2-related factor 2，Nrf2)參與鐵死亡級(jí)聯(lián)反應(yīng)的調(diào)控[5]。上述研究提示，Nrf2可能通過調(diào)控鐵死亡發(fā)揮抗氧化作用來減輕缺血性腦卒中后的神經(jīng)損傷。本文以氧化應(yīng)激為紐帶，通過綜述Nrf2、缺血性腦卒中與鐵死亡三者之間的聯(lián)系，深入探討鐵死亡對(duì)缺血性腦卒中的影響機(jī)制，闡述Nrf2對(duì)缺血性腦卒中的神經(jīng)保護(hù)作用，指導(dǎo)缺血性腦卒中的治療。

1 鐵死亡與缺血性腦卒中

1.1 鐵死亡的定義與特點(diǎn)鐵死亡，是一種鐵依賴性脂質(zhì)過氧化驅(qū)動(dòng)的細(xì)胞死亡方式。其發(fā)生機(jī)制為細(xì)胞膜上過度表達(dá)的不飽和脂肪酸(polyunsaturated fatty acid, PUFAs)在二價(jià)鐵或脂氧合酶的催化下發(fā)生脂質(zhì)過氧化，從而引發(fā)細(xì)胞死亡。鐵死亡這種新型細(xì)胞死亡方式，其生化、基因和形態(tài)上均存在獨(dú)特性。從生化方面來看，谷胱甘肽(glutathione,GSH)被耗盡，谷胱甘肽過氧化物酶4(glutathione peroxidase 4 ,GPX4)活性下降不能代謝脂質(zhì)過氧化物，從而導(dǎo)致游離的Fe2+通過芬頓反應(yīng)(Fenton)氧化脂質(zhì)造成活性氧堆積引發(fā)鐵死亡[6]。從基因角度來看，鐵死亡的具體調(diào)控機(jī)制尚不明確，但有研究證明其被調(diào)控的過程主要涉及鐵代謝的異常、脂質(zhì)過氧化物的積累、GPX4 的失活等[7]。從形態(tài)層面來看，主要表現(xiàn)為線粒體萎縮變小、嵴減少甚至消失、膜密度增高[6]。

1.2鐵死亡中的氧化應(yīng)激現(xiàn)象氧化應(yīng)激是人體抗氧化系統(tǒng)不足以清除過多的自由基時(shí)產(chǎn)生的細(xì)胞損傷現(xiàn)象。過剩的活性氧(reactive oxygen species,ROS)化學(xué)性質(zhì)極度活躍，可破壞細(xì)胞DNA、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)分子，從而造成組織損害并引發(fā)多種疾病?，F(xiàn)有研究充分證明，氧化應(yīng)激不僅與很多疾病的發(fā)生有密切關(guān)系，還參與鐵死亡等多種類型的細(xì)胞死亡過程[8]。其中，鐵死亡發(fā)生過程中的關(guān)鍵角色，如胱氨酸/谷氨酸反向轉(zhuǎn)運(yùn)體(System XC-)、鐵離子等可通過促進(jìn)ROS的產(chǎn)生來影響鐵死亡[3]。

已知System XC-是細(xì)胞攝取谷氨酸生成GSH以對(duì)抗脂質(zhì)過氧化物的積累并抑制鐵死亡的重要抗氧化途徑。最早在谷氨酸引發(fā)的細(xì)胞死亡中發(fā)現(xiàn)了ROS造成的氧化損傷，而谷氨酸引發(fā)的細(xì)胞損傷可通過抑制System XC-產(chǎn)生[9]。這提示ROS可能是抑制System XC-從而造成GSH水平下降的重要原因。Dixon等[10]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)鐵抑制劑erastin還可抑制System XC-的功能，說明鐵死亡過程中也存在著GSH水平的下降。眾所周知，鐵參與的電子轉(zhuǎn)移是機(jī)體進(jìn)行有氧代謝生成活性氧的重要環(huán)節(jié)，其中Fe2+可以誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)。而鐵離子對(duì)鐵死亡的重要性在于：鐵死亡依靠鐵離子參與構(gòu)成脂氧合酶與催化細(xì)胞內(nèi)的氧化還原反應(yīng)等；細(xì)胞對(duì)鐵離子的攝入、儲(chǔ)存、利用和排出影響著鐵死亡的敏感度。因此，鐵離子可能是氧化應(yīng)激與鐵死亡建立聯(lián)系的橋梁。Luo等[11]在進(jìn)行改進(jìn)青蒿素抑制癌細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)時(shí)觀察到，添加有轉(zhuǎn)鐵蛋白肽的智能納米藥物能升高胞內(nèi)Fe2+的水平，增加活性氧、減少GSH，導(dǎo)致氧化應(yīng)激并殺死癌細(xì)胞。Totsuka等[12]發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激通過反饋性影響鐵穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)相關(guān)基因的表達(dá)調(diào)控胞內(nèi)Fe2+的濃度。氧化應(yīng)激與鐵死亡之間的相關(guān)性讓我們看到了解釋疾病發(fā)生機(jī)制的新方向，也為更多疾病的治療開辟新途徑。

1.3缺血性腦卒中的鐵死亡發(fā)生機(jī)制缺血性腦卒中可導(dǎo)致神經(jīng)元死亡和功能障礙，目前，恢復(fù)腦血管血流再通是臨床上治療這一疾病的主要方式。但腦組織血流再通往往會(huì)通過誘發(fā)氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)等損傷神經(jīng)細(xì)胞。因此，研究者迫切尋求著治療該病更加有效的方法。自2012年鐵死亡被定義至今，越來越多的研究將鐵死亡作為探討不同疾病的發(fā)病機(jī)制的切入點(diǎn)，以期為疾病的預(yù)防和治療尋找新的思路，與缺血性腦卒中相關(guān)的研究也不例外。有研究發(fā)現(xiàn)，鐵死亡發(fā)生的兩個(gè)核心事件即神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)游離鐵的增加和脂質(zhì)過氧化物的積累，與腦缺血再灌注引起的氧化應(yīng)激有著密切聯(lián)系[13-14]，這就為鐵死亡與缺血性腦卒中的關(guān)聯(lián)建立了可能性。因此，我們將從神經(jīng)細(xì)胞的鐵超載與脂質(zhì)過氧化兩個(gè)方面來闡述鐵死亡與缺血性腦卒中之間的關(guān)系。

1.3.1神經(jīng)細(xì)胞的鐵超載鐵超載是神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生鐵死亡的關(guān)鍵因素之一。正常情況下，神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的鐵穩(wěn)態(tài)依賴細(xì)胞鐵攝入與排出之間的動(dòng)態(tài)平衡。轉(zhuǎn)鐵蛋白(transferrin,Tf)作為胞外游離鐵的搬運(yùn)者，收集胞外游離的Fe3+后與細(xì)胞膜上的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(transferrin receptor,TfR)結(jié)合。TfR用細(xì)胞膜將Fe3+與Tf包裹成內(nèi)涵體送進(jìn)胞內(nèi)，由此打開Fe3+進(jìn)入細(xì)胞的大門。隨后，前列腺6次跨膜上皮抗原3(six transmembrane epithelial antigen of prostate 3,STEAP3)在內(nèi)涵體內(nèi)將Fe3+轉(zhuǎn)化為Fe2+。最后，F(xiàn)e2+被二價(jià)金屬轉(zhuǎn)運(yùn)體(divalent metal transporter 1,DMT1)轉(zhuǎn)移至細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)。胞質(zhì)內(nèi)游離的Fe2+可作為胞內(nèi)細(xì)胞器的生理代謝原料被消耗；可由膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(ferroportin,FPN)介導(dǎo)排到胞外；可參與Fenton反應(yīng)生成ROS從而對(duì)神經(jīng)細(xì)胞造成氧化損傷；也可與鐵蛋白結(jié)合儲(chǔ)存在胞內(nèi)。有研究發(fā)現(xiàn)，缺血性腦卒中患者大腦中的鐵、Tf和 TfR 水平均出現(xiàn)了不同程度的升高[15-16]，說明神經(jīng)細(xì)胞上調(diào)了Tf和TfR的表達(dá)從而增加了對(duì)鐵的攝入。還有研究發(fā)現(xiàn)，腦缺血再灌注后幫助FPN發(fā)揮正常鐵排出功能的tau蛋白表達(dá)被抑制，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)的游離鐵排出受阻[17]。這提示著神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的鐵穩(wěn)態(tài)被打破，胞內(nèi)鐵超載形成。胞內(nèi)大量找不到出口的游離鐵不僅增強(qiáng)Fenton反應(yīng)進(jìn)而產(chǎn)生大量的ROS來損傷細(xì)胞膜直接引發(fā)鐵死亡，還參與催化脂質(zhì)過氧化物的脂氧合酶的合成間接導(dǎo)致鐵死亡。

1.3.2神經(jīng)細(xì)胞的脂質(zhì)過氧化引發(fā)鐵死亡的另一關(guān)鍵過程是神經(jīng)細(xì)胞的脂質(zhì)過氧化。正常情況下，細(xì)胞膜上的PUFAs如花生四烯酸(arachidonic acid,AA)或腎上腺酸(adrenoic acid,AdAA)與乙酰輔酶A(Acetyl-CoA)和磷脂酰乙醇胺(phosphatidyl ethanolamine,PE)先后反應(yīng)，后分別經(jīng)長(zhǎng)鏈脂酰輔酶A合成酶4(acyl-CoA synthetase long chain family member 4, ACSL4)和溶血卵磷脂?；D(zhuǎn)移酶3(lysophosp-hatidylcholine acyltransferase 3, LPCAT3)的催化生成AA/AdA-PE。但缺血性腦卒中發(fā)生后，胞內(nèi)超載的鐵離子參與合成的脂氧合酶會(huì)將AA/AdA-PE氧化為脂質(zhì)過氧化物，如不及時(shí)清除大量堆積會(huì)干擾和破壞膜的生物功能進(jìn)而引發(fā)鐵死亡。神經(jīng)細(xì)胞的鐵超載與脂質(zhì)過氧化物的形成是引發(fā)鐵死亡的基礎(chǔ)，而System XC-與GPX4的抗脂質(zhì)過氧化的能力不足則會(huì)加速鐵死亡發(fā)生。System XC-是一種受胞內(nèi)高濃度谷氨酸調(diào)控的反向轉(zhuǎn)運(yùn)體，不需要消耗ATP便能等量轉(zhuǎn)入胱氨酸轉(zhuǎn)出谷氨酸。這是細(xì)胞攝取谷氨酸合成GSH的重要途徑，而GSH的合成多少又影響著關(guān)鍵抗氧化酶GPX4 的活性。GPX4通過還原脂質(zhì)過氧化物為脂質(zhì)醇來抵抗細(xì)胞發(fā)生鐵死亡。由此可見，System XC-與GPX4是重要的抗氧化系統(tǒng)，通過對(duì)抗脂質(zhì)過氧化物的積累來抑制鐵死亡。

2 Nrf2與缺血性腦卒中

2.1 Nrf2的結(jié)構(gòu)和功能Nrf2歸于CNC-bZIP轉(zhuǎn)錄因子家族，其分子量為 66000，是機(jī)體抗氧化的重要角色。正常情況下，在細(xì)胞質(zhì)中Kelch樣ECH關(guān)聯(lián)蛋白1(Kelch-like ECH-associated protein 1, Keap1)負(fù)調(diào)控Nrf2使其發(fā)生泛素化后被蛋白酶體快速降解[18]，故Nrf2在胞質(zhì)內(nèi)的表達(dá)水平較低。氧化應(yīng)激等反應(yīng)發(fā)生時(shí)，Nrf2與Keap1解離并活化，轉(zhuǎn)入細(xì)胞核形成具有共激活因子的復(fù)合物與啟動(dòng)子區(qū)域的抗氧化反應(yīng)元件(antioxidant response element,ARE)結(jié)合，上調(diào)ARE基因，誘導(dǎo)解毒基因的轉(zhuǎn)錄，增強(qiáng)機(jī)體抗氧化應(yīng)激的能力，從而減輕氧化應(yīng)激對(duì)機(jī)體的損傷，達(dá)到保護(hù)機(jī)體的最終目的[19]。

2.2Nrf2在缺血性卒中期間的作用機(jī)制受缺血性腦卒中后氧化應(yīng)激的刺激，Nrf2脫離Keap1的調(diào)控，轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核與ARE結(jié)合，激活下游抗氧化酶和Ⅱ相解毒酶的靶基因表達(dá)，發(fā)揮抗氧化作用，減輕缺血腦組織的損傷。這些酶主要是：過氧化氫酶(catalase,CAT)、血紅素加氧酶1(heme oxygenase 1,HO-1)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)及醌氧化還原酶1(nicotinamide quinone oxidoreductase 1,NQO1)等。宋秋英等[20]研究銀杏葉提取物聯(lián)合麥角林治療急性缺血性腦卒中的療效時(shí)發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合用藥的優(yōu)勢(shì)與銀杏提取物改善異常蛋白在Keap1-Nrf2/ARE信號(hào)通路的表達(dá)有關(guān)。同樣，田琴等[21]對(duì)缺血性腦卒中患者進(jìn)行外周血清檢測(cè)時(shí)觀察到，缺血性腦卒中組患者外周血中Keap1的mRNA表達(dá)比健康對(duì)照組顯著降低，而Nrf2、ARE、HO-1、NQO1的mRNA表達(dá)明顯增高；卒中組患者血清中丙二醇等氧化應(yīng)激的標(biāo)志性分子量也顯著高于對(duì)照組且與Keap1、Nrf2、ARE的mRNA的表達(dá)量呈正相關(guān)。上述研究提示，Nrf2可能通過抑制腦缺血缺氧后誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激反應(yīng)減輕神經(jīng)元損傷。周濤等[22]發(fā)現(xiàn)己酮可可堿提高了局灶性缺血再灌注模型大鼠腦部的Nrf2蛋白水平，從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)層面證明Nrf2的激活能增加其下游靶基因 SOD、GPX4等的表達(dá)，進(jìn)而減輕ROS造成的神經(jīng)損傷。另有研究檢測(cè)神經(jīng)元、小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞時(shí)發(fā)現(xiàn)了Nrf2與HO-1[23]，說明此類抗氧化分子在大腦皮層廣泛存在。目前，Nrf2已被證明是中醫(yī)藥等神經(jīng)保護(hù)藥物減輕缺血性腦卒中后氧化應(yīng)激損傷的重要靶點(diǎn)[20, 22, 24]。

3 Nrf2與鐵死亡

3.1 Nrf2抑制鐵死亡以往與Nrf2有關(guān)的研究更多關(guān)注其抗氧化能力，隨著人們對(duì)鐵死亡的發(fā)現(xiàn)和深入了解，研究人員開始聚焦Nrf2在不同疾病中抑制鐵死亡的情況。Fan等[25]通過癌細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證明，Nrf2表達(dá)水平的上調(diào)可抑制鐵死亡，減少則促進(jìn)了鐵死亡。鐘桂玲等[26]在探討普羅布考治療大鼠心肌細(xì)胞鐵死亡的機(jī)制時(shí)發(fā)現(xiàn)，相比對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組細(xì)胞Nrf2、GPX4蛋白的表達(dá)水平顯著提高，胞內(nèi)ROS濃度明顯降低，細(xì)胞活性更強(qiáng)。上述研究不僅證實(shí)Nrf2可抑制鐵死亡，還提示其抑制鐵死亡的能力可能與抗氧化有關(guān)。

3.2Nrf2調(diào)控鐵死亡相關(guān)基因的表達(dá)

3.2.1 Nrf2抑制神經(jīng)細(xì)胞的鐵超載鐵蛋白，由其兩種亞基即重鏈(ferritin heavy chain,FTH1)和輕鏈(ferritin light chain,FTL)構(gòu)成，作為胞內(nèi)的儲(chǔ)鐵蛋白，其核心儲(chǔ)備Fe3+的數(shù)量最多能達(dá)到4500個(gè)[27]。研究發(fā)現(xiàn)，Nrf2通過與FTH1 和 FTL 基因的上游中的 ARE 序列結(jié)合來調(diào)控鐵蛋白[28]。鐵蛋白對(duì)于緩解胞內(nèi)鐵超載至關(guān)重要：一項(xiàng)腦缺血患者腦部鐵沉積現(xiàn)象的MRI研究[29]和隨后發(fā)現(xiàn)腦部的鐵、Tf和 TfR 水平在腦缺血后均出現(xiàn)了不同程度的升高的研究[15, 16]共同說明腦缺血后神經(jīng)元上調(diào)Tf和TfR的表達(dá)，增加胞內(nèi)游離鐵含量，鐵蛋白代償性表達(dá)增加以減少游離鐵，于是腦MRI顯示出鐵沉積。Liu等[30]在一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，Nrf2可以通過增加FTH1的表達(dá)來擴(kuò)大鐵的存儲(chǔ)容量，并促進(jìn)與GSH合成相關(guān)的基因表達(dá)來緩解GSH水平的下降，使細(xì)胞增強(qiáng)對(duì)氧化應(yīng)激的耐受性，從而抵抗鐵死亡。同樣，Nrf2通過結(jié)合FPN基因啟動(dòng)子序列中包含的ARE實(shí)現(xiàn)其調(diào)控作用。FPN是胞內(nèi)唯一的鐵輸出蛋白，決定腦血腦屏障和脈絡(luò)叢的鐵輸出，在神經(jīng)元、小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞均有分布[31]。Harada等[32]的小鼠實(shí)驗(yàn)證明，Nrf2 的激活劑diethyl malate和sulforaphane的確能上調(diào)FPN的mRNA水平。總之，Nrf2通過調(diào)控關(guān)鍵的鐵儲(chǔ)存、輸出和運(yùn)輸?shù)鞍?如SLC40A1和BLVRA/B)的轉(zhuǎn)錄來抑制鐵死亡，類似研究證實(shí)了這一點(diǎn)[33]。

3.2.2Nrf2抑制神經(jīng)細(xì)胞的脂質(zhì)過氧化Nrf2能夠正向調(diào)控對(duì)抗鐵死亡中脂質(zhì)過氧化的System XC-與GPX4的關(guān)鍵合成酶基因；此外，膜內(nèi)內(nèi)源性抗脂質(zhì)過氧化關(guān)鍵再生基因即鐵死亡抑制基因(AIFM2/FSP1)也受Nrf2調(diào)控；還有其他下游抗氧化酶基因如HO-1也被Nrf2調(diào)控表現(xiàn)為促進(jìn)編碼轉(zhuǎn)錄。研究證明，Nrf2促進(jìn)構(gòu)成System XC-中的SLC7A11與GPX4的基因轉(zhuǎn)錄。在缺血性腦損傷中，外源性褪黑素上調(diào)Nrf2-GPX4，減少神經(jīng)細(xì)胞鐵死亡，進(jìn)而改善大鼠學(xué)習(xí)、記憶和認(rèn)知能力。近期研究發(fā)現(xiàn)，AIFM2被證實(shí)可抑制FSP1導(dǎo)致的鐵死亡級(jí)聯(lián)反應(yīng)的強(qiáng)大激活[34]。而Nrf2與AIFM2啟動(dòng)子的結(jié)合，說明這種鐵蛋白級(jí)聯(lián)的調(diào)控因子也是Nrf2的靶基因[35]。Nrf2還調(diào)控著重要抗氧化蛋白HO-1[36]。HO-1降解血紅素回收鐵[37]，其降解產(chǎn)物之一膽綠素，可被膽綠素還原酶(BLVRA和BLVRB)還原為膽紅素，Nrf2對(duì)其基因行正調(diào)控[38]。有研究表明，適當(dāng)劑量的HO-1可以使膽紅素清除氧自由基以抵抗脂質(zhì)過氧化[39]。然而有趣的是，HO-1表達(dá)過量會(huì)起到恰好相反的作用，細(xì)胞中的氧化還原系統(tǒng)失衡加劇并進(jìn)一步誘導(dǎo)鐵死亡[40]。除上述調(diào)節(jié)作用，Nrf2還可調(diào)控GSH的合成、還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate hydrogen,NADPH)的再生等，這使Nrf2成為抑制鐵死亡的重要控制器[15]。其中NADPH是鐵死亡的誘導(dǎo)劑FIN56在細(xì)胞系中的敏感標(biāo)志物[41]，可幫助與誘導(dǎo)鐵死亡有關(guān)的蛋白如GR、TXNRD、FSP1、AKR、ALDH發(fā)揮作用[42-45]。這些研究均證實(shí)了Nrf2可靶向調(diào)控NAPDH的再生以抑制鐵死亡。

4 結(jié)語與展望

綜合以上證據(jù)，我們推斷Nrf2可抑制缺血性腦卒中后鐵死亡。通過系統(tǒng)闡述Nrf2與鐵死亡、缺血性腦卒中、氧化應(yīng)激三者之間的關(guān)系，讓我們看到了Nrf2調(diào)控缺血性腦卒中后鐵死亡的可能性。Nrf2靶向調(diào)節(jié)缺血性腦卒中后鐵死亡相關(guān)基因的過程與其發(fā)揮抗氧化作用的過程相似，均上調(diào)了其下游抗氧化酶的表達(dá)。這提示著Nrf2抑制缺血性腦卒中后的鐵死亡可能是其抗氧化的結(jié)果。前人對(duì)缺血性腦卒中的鐵死亡和Nrf2進(jìn)行了細(xì)胞、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等不同層面的探討，但關(guān)于Nrf2在缺血性腦卒中后鐵死亡中的具體作用機(jī)制卻鮮有報(bào)道。本文綜述了Nrf2抑制缺血性腦卒中后鐵死亡及其作用機(jī)制，以Nrf2的抗氧化功能為著眼點(diǎn)，從基因角度進(jìn)一步闡述了鐵死亡對(duì)缺血性腦卒中的影響。然而，本篇文獻(xiàn)還存在著以下局限性：除了Keap1-Nrf2/ARE，Nrf2還存在著其他的激活通路，經(jīng)其他途徑激活的Nrf2是否可以抑制鐵死亡目前尚不清楚；現(xiàn)關(guān)于Nrf2抑制缺血性腦卒中鐵死亡的直接實(shí)驗(yàn)研究和臨床報(bào)道均較鮮有，故本文僅為理論上的合理闡述，缺乏具體實(shí)驗(yàn)研究支持。因此，在未來的臨床研究中，應(yīng)積極探索Nrf2是否可以成為抑制缺血性腦卒中后鐵死亡的突破點(diǎn)，從而為今后缺血性腦卒中的治療提供新的線索。