姚 濤，群 森，程昭昭，劉天龍，魯亞楠，余 鋒

0 引 言

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR)腦炎是一種與抗NMDAR的GluN1亞基抗體相關(guān)的自身免疫性神經(jīng)疾病[1]。其診斷依據(jù)為患者存在至少1項抗NMDAR腦炎癥狀，包括精神行為異常、語言障礙、癲癇發(fā)作、運動障礙、意識水平下降、自主神經(jīng)功能障礙或中樞性低通氣；且腦脊液經(jīng)間接免疫熒光法檢測確認抗 NMDAR腦炎自身抗體陽性[2]。既往研究發(fā)現(xiàn)，抗NMDAR腦炎疾病分期4個階段包括早期階段(前驅(qū)癥狀和最初的精神癥狀)、進展階段(神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥)、恢復(fù)和復(fù)發(fā)階段、晚期認知和行為后遺癥。在病程早期，使用糖皮質(zhì)激素和免疫球蛋白靜脈注射或血漿置換免疫治療的患者預(yù)后較為理想[3-5]。為進一步總結(jié)抗NMDAR腦炎的不同疾病階段臨床特征，并觀察一線免疫治療的短期預(yù)后，本研究對抗NMDAR腦炎患者的臨床資料和治療預(yù)后情況進行分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2017年3月—2021年6月于我院診斷為抗NMDAR 腦炎的22例患者臨床資料。所有患者腦脊液抗NMDAR抗體陽性，且均符合抗NMDAR腦炎的診斷標準[2]。其中男10例、女12例；年齡15～53歲，平均(25.5±9.1)歲；合并畸胎瘤2例(9.1%)，均為女性，于住院期間行腹腔鏡下切除術(shù)，術(shù)后病理明確。將納入研究患者按臨床表現(xiàn)分為早期階段(n=7)和進展階段(n=15)。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2治療方法所有患者均行一線免疫治療。糖皮質(zhì)激素沖擊治療3例：甲潑尼龍1000 mg/d，連續(xù)靜脈滴注3 d；然后改為500 mg/d，靜脈滴注3 d；而后改為口服潑尼松1 mg/(kg·d)，服用2周。丙種球蛋白靜脈注射治療3例：根據(jù)患者體質(zhì)量，按總量2 g/kg給藥，分3～5 d靜脈滴注。丙種球蛋白靜脈注射聯(lián)合糖皮質(zhì)激素沖擊治療16例。

1.3觀察指標①臨床特征指標：腦脊液白細胞數(shù)、蛋白濃度、氯化物濃度、糖濃度、腦電圖、頭顱磁共振等；②重癥監(jiān)護及一線免疫治療6個月后隨訪的臨床癥狀：精神行為異常、記憶障礙、言語障礙、癲癇發(fā)作、不自主運動、意識障礙的發(fā)生率等；③短期預(yù)后的評估指標：治療6個月后隨訪，進行mRS評分，mRS>2分為預(yù)后不良。

2 結(jié) 果

2.1 抗NMDAR腦炎患者的臨床特征所有患者急性起病，均存在精神行為異常、言語障礙和腦脊液抗NMDAR抗體陽性；其次較常見的癥狀為癲癇發(fā)作(63.6%)、運動障礙(54.5%)、意識障礙(50.0%)、記憶障礙(45.5%)和自主神經(jīng)功能障礙(36.4%)；此外，重癥監(jiān)護(22.7%)、前驅(qū)癥狀(22.7%)、中樞性低通氣(13.6%)、合并腫瘤者(9.1%)。本組抗NMDAR腦炎患者臨床特征見表1。

表 1 本組抗NMDAR腦炎患者臨床特征分類

2.2抗NMDAR腦炎不同疾病階段患者的臨床特征早期階段以前驅(qū)癥狀(57.1%)、腦脊液白細胞數(shù)升高(85.7%)為最主要特征；而進展階段則以mRS>2分(60.0%)、腦電圖中-重度異常(40.0%)、頭顱磁共振異常(33.3%)、重癥監(jiān)護(33.3%)為主要特征。腦脊液蛋白濃度在疾病早期階段升高1例，進展階段3例，未發(fā)生糖濃度異常變化，氯化物濃度在上述2個階段亦無明顯異常，早期階段前驅(qū)癥狀與白細胞數(shù)升高情況明顯多于進展階段(P<0.05)。腦電圖中-重度異常者均處于進展階段(彌散性低中幅波3例，彌散性慢波伴delta波1例，散在伴短程性低中幅波伴顳、枕部散在尖慢復(fù)合波2例)；頭顱磁共振異常者也均處于進展階段(以海馬、顳葉長T2信號影，T2WI-FLAIR呈高信號為主要病變，病變部位包括顳葉5例、海馬1例、島葉1例、額葉1例、頂枕葉1例)，進展階段頭顱磁共振檢查情況典型病例見圖1。mRS>2分者均為一線免疫治療6個月后隨訪的患者，均處于進展階段(包括住院期間行腹腔鏡下畸胎瘤切除術(shù)2例)，明顯多于早期階段(P<0.05)，見表2。

a-b：左側(cè)海馬腫脹，可見片狀長T2信號影，T2WI-Flair呈高信號，邊界模糊；c-d：雙側(cè)顳葉見片狀長T2信號影，T2W-Flair呈高信號，邊界模糊

表 2 抗NMDAR腦炎不同疾病階段患者的臨床特征比較

2.3一線免疫治療的短期預(yù)后分析治療6個月后，22例患者的癲癇發(fā)作、不自主運動和意識障礙等癥狀均消失，僅存在精神行為異常、記憶障礙各8例，言語障礙6例。除極記憶障礙外，其他臨床癥狀較急性發(fā)作期明顯改善(P<0.05)。見表3。

表 3 本組抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎患者一線免疫治療的短期預(yù)后分析[n(%)]

3 討 論

抗NMDAR腦炎為最常見的自身免疫性腦炎，臨床主要表現(xiàn)為認知功能障礙、精神行為異常及急性或亞急性起病的癲癇發(fā)作等[6]。該疾患發(fā)病機制復(fù)雜，病因尚未明確，因而易被誤診為“病毒性腦炎”，導(dǎo)致患者錯失免疫治療最佳時機，失去好轉(zhuǎn)及痊愈機會[7]。因此，精確了解抗NMDAR腦炎發(fā)病的臨床特征，對病情準確診斷、治療方案的制定及患者預(yù)后具重要意義。相關(guān)報道表明，抗NMDAR腦炎臨床特征可分為早期和進展2個階段。早期階段主要癥狀為前驅(qū)癥狀和最初的精神癥狀，進展階段主要癥狀為神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥[8]。

3.1患者腦脊液特征22例患者腦脊液檢查未見糖濃度異常變化，氯化物濃度亦無明顯異常，蛋白濃度在疾病早期階段升高1例、進展階段3例，白細胞數(shù)升高10例(45.5%)。本研究早期階段前驅(qū)癥狀與白細胞數(shù)升高情況明顯多于進展階段，這與陳向軍等[9]對63例抗NMDAR腦炎患者的腦脊液特征分析結(jié)論一致。該研究認為，抗NMDAR腦炎在不同臨床階段具有不同的腦脊液異常表現(xiàn)：發(fā)病<1個月腦脊液異常僅為白細胞升高，腦脊液白細胞數(shù)與檢測時的病程時間呈負相關(guān)性。Balu等[10]研究發(fā)現(xiàn)，抗NMDAR腦炎腦脊液白細胞數(shù)增高的病例多出現(xiàn)于發(fā)病早期。以上研究均證實，可根據(jù)腦脊液白細胞數(shù)升高，診斷抗NMDAR腦炎患者處患病早期階段，并可依據(jù)診斷結(jié)果確定相應(yīng)的免疫治療方案。李東景等[11]研究顯示，抗NMDAR腦炎早期階段行免疫抑制治療可以減少淋巴細胞進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，從而減輕甚至阻斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥，避免病情繼續(xù)進展惡化，有利于患者預(yù)后。

3.2患者腦電圖和頭顱磁共振特征本研究結(jié)果顯示，16例患者的視頻腦電圖輕度異常；6例患者的視頻腦電圖中-重度異常，彌散性低中幅波3例，彌散性慢波伴delta波1例，散在伴短程性低中幅波伴顳、枕部散在尖慢復(fù)合波2例，均出現(xiàn)在進展階段?！吨袊陨砻庖咝阅X炎診治專家共識》也指出，抗NMDAR腦炎患者的腦電圖呈彌散或多灶慢波，偶爾可見癲癇波，delta波是該病較特異性的腦電圖改變，多見于重癥[12]。本研究結(jié)果與以上共識相對一致。Delangle等[13]研究顯示，抗NMDAR腦炎腦電圖全面性節(jié)律性 δ 活動(generalized rhythmicdelta activity，GRDA)圖像主要在疾病高峰與好轉(zhuǎn)期，極度δ刷(extreme delta brush，EDB)僅在疾病高峰期出現(xiàn)，GRDA與EDB均出現(xiàn)表示疾病處重癥期。以上研究均證實，可依據(jù)腦電圖特征診斷抗NMDAR腦炎患者處疾病進展階段。由于本研究樣本量較少，抗NMDAR腦炎較特異性的腦電圖delta波僅1例在進展階段出現(xiàn)。

5例頭顱磁共振異常者的病變部位包括顳葉5例、海馬1例、島葉1例、額葉1例、頂枕葉1例。姚東陂等[14]回顧分析12例抗NMDAR腦炎影像學(xué)資料，8例頭顱磁共振異常，部位主要為顳葉、島葉，其結(jié)論與本研究相對一致。本研究中頭顱磁共振異常的5例患者均在進展階段，提示抗NMDAR腦炎頭顱磁共振異常與疾病分期相關(guān)，其異常部位以顳葉為主的特征與其癲癇發(fā)作頻率、強度和持續(xù)存在的精神癥狀相關(guān)。

3.3一線免疫治療的短期預(yù)后分析所有患者均使用一線免疫治療，治療6個月后隨訪發(fā)現(xiàn)，無癲癇發(fā)作、不自主運動、意識障礙；精神行為異常、言語障礙發(fā)生率也明顯下降，治療后臨床癥狀較急性發(fā)作期明顯改善。這與既往文獻報道早期免疫治療可改善抗NMDAR腦炎患者的預(yù)后結(jié)果一致[15]。但有關(guān)研究顯示，一線免疫治療主要作用為清除抗NMDAR腦炎患者機體抗體，其降低鞘內(nèi)抗體滴度效果并不理想；因而治療過程需根據(jù)患者病情及復(fù)發(fā)情況確定是否需要采用其他免疫治療[16-17]。

本研究結(jié)果顯示，治療6個月后隨訪mRS>2分者9例，均為進展階段者，且行一線免疫治療后，進展階段mRS>2分患者明顯多于早期階段，表明在進展階段行治療不利于抗NMDAR腦炎患者預(yù)后，早期實施一線免疫治療效果更佳。Wang等[18]研究顯示，患病早期階段接受一線免疫治療的抗NMDAR腦炎患者在1個月內(nèi)，臨床癥狀可得到有效改善；且經(jīng)1年隨訪，絕大多數(shù)患者預(yù)后良好。但在治療過程，中斷或未在早期治療的患者易出現(xiàn)復(fù)發(fā)，這與本研究結(jié)果具相似性。Staley 等[19]研究表明早期實施畸胎瘤切除可以提高治療的有效性，但對抗NMDAR腦炎病程演變的影響尚未得到證實。本研究mRS>2分的9例患者包括住院期間行腹腔鏡下畸胎瘤切除術(shù)2例，畸胎瘤的存在可能是自身免疫反應(yīng)的起源，手術(shù)切除是必要的。應(yīng)注意的是，手術(shù)麻醉期間若使用異丙酚，可通過磷酸化抑制NMDA的NR1亞基而加重自主神經(jīng)異常癥狀惡化[20]。目前，關(guān)于抗NMDAR腦炎發(fā)病急性期進行畸胎瘤手術(shù)的時機尚不明確，需要大樣本量研究進一步提供證據(jù)。

本研究對抗NMDAR腦炎不同臨床分期的臨床特征分析，有助于臨床進一步認識抗NMDAR腦炎的疾病分期特征及其早期診斷?？筃MDAR腦炎早期階段的患者，及時一線免疫治療可抑制病情進展和改善短期預(yù)后。但由于研究納入樣本量有限，且隨訪時間較短，故尚需大樣本、長期隨訪觀察分析。