梁欣，胡才友，江文宇，梁艷麗，黎奕江

1 廣西醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，南寧 530000；2 廣西壯族自治區(qū)江濱醫(yī)院神經(jīng)康復(fù)科；3 寧波諾丁漢大學(xué)理工學(xué)院系

隨著現(xiàn)代醫(yī)療技術(shù)的進步，腦卒中及顱腦外傷重癥至意識障礙的患者可以從昏迷中清醒或發(fā)展成慢性意識障礙，主要包括植物狀態(tài)和微小意識狀態(tài)，植物狀態(tài)患者一般對周圍環(huán)境刺激無反應(yīng)，存在睡眠—覺醒周期及部分自主調(diào)節(jié)功能。微小意識狀態(tài)患者相對植物狀態(tài)患者可波動性、反復(fù)性地表現(xiàn)部分自主的意識行為［1］。由于意識水平的波動性，臨床工作人員檢測出慢性意識障礙患者意識狀態(tài)的準確性不高。即使是目前公認的最常用來評估意識狀態(tài)的修訂版昏迷恢復(fù)量表（CRS-R），其誤差率也高達40%［2］。主要原因是量表評分易受評分者主觀因素影響，此外，部分存在隱匿意識的患者因肢體運動障礙無法通過床邊行為表達。慢性意識障礙患者意識狀態(tài)的誤診將會影響患者后續(xù)的治療決策和醫(yī)療資源的分配，而神經(jīng)成像技術(shù)可以繞過患者行為反應(yīng)性，揭示大腦中隱蔽的意識和認知。目前在意識障礙領(lǐng)域常用的腦功能成像技術(shù)有功能磁共振成像技術(shù)（FMRI）、正電子發(fā)射斷層成像技術(shù)（PET）、腦電圖（EEG）及功能性近紅外光譜技術(shù)（FNIRS）等，每種技術(shù)均存在優(yōu)缺點，慢性意識障礙患者人群特殊，意識水平存在波動性，需多次檢查以正確評估患者意識狀態(tài)。FNIRS作為一種新興技術(shù)，與其他技術(shù)相比擁有著自己獨特的優(yōu)勢。與FMRI及PET相比，F(xiàn)NIRS的時間分辨率較高、造價便宜、易在床邊推廣，可對患者進行多次的隨訪測量，不易受頭部運動及身體內(nèi)的金屬植入物影響。與EEG相比，F(xiàn)NIRS的空間分辨率較高、抗運動干擾性及抗電磁干擾性較強。因此，F(xiàn)NIRS是一項具有巨大前景的腦功能成像技術(shù)，具有時空分辨率適中、易在床邊推廣、造價相對便宜及不易受電磁場影響等優(yōu)點［3］，其在意識障礙研究領(lǐng)域已表現(xiàn)出巨大的潛力，最主要應(yīng)用于評估慢性意識障礙患者的殘余意識，通過檢測命令驅(qū)動任務(wù)時的大腦活動來識別有潛在意識的患者以及在促醒治療中作為監(jiān)測工具，現(xiàn)將FNIRS在上述研究領(lǐng)域中的應(yīng)用進展綜述如下。

1 FNIRS原理及設(shè)備類型

FNIRS是一種非侵入性的光學(xué)技術(shù)，基于人體組織中的氧合血紅蛋白（HbO2）和脫氧血紅蛋白（HbR）在近紅外波段具有不同的吸收光譜特性從而計算兩種蛋白的濃度變化來反映大腦的功能狀態(tài)［4］，其原理與功能磁共振成像一樣均基于神經(jīng)－血管耦合機制，具體來講，當人體大腦皮質(zhì)神經(jīng)元激活時，大腦對氧氣和葡萄糖代謝需求增加，會引起局部氧代謝率和局部腦血流增加，從而消耗血液中的氧氣以產(chǎn)生機體能量［5］，血流動力學(xué)典型表現(xiàn)為HbO2濃度上升和HbR濃度下降；這些過程通過FNIRS測量的光衰減變化估算而來，近紅外光在穿過人體生物組織時會發(fā)生散射，并能穿透組織幾厘米，散射比吸收頻率高，導(dǎo)致光衰減。因此，將光探測器放置在近紅外發(fā)射光源一定距離處可以收集散射光，并測量光衰減的變化，從而可以間接反映出HbO2和HbR濃度變化［6］。FNIRS設(shè)備通過光源—探測器組成一個測量通道獨特分布在頭部不同位置，一般成人研究的光源—探測器間距為30～35 mm，嬰兒為20～25 mm［7］。

目前市面上主要存在三種設(shè)備：連續(xù)波設(shè)備（CW-FNIRS）、時域設(shè)備（TD-FNIRS）及頻域設(shè)備（FD-FNIRS）。CW-FNIRS是最常用的儀器，它可發(fā)射連續(xù)的近紅外光，并通過輸入和輸出光的比率來測量組織的光衰減，此計算方法被稱為修正的Beer-Lambert定律，但該設(shè)備無法分離和量化吸收和散射影響，信號易被擾，缺乏大腦皮質(zhì)深度敏感性；另外兩種設(shè)備則可以量化吸收和輻射影響，從而獲得絕對的HbO2和HbR的濃度。TD-FNIRS可以通過快速的時間分辨探測器檢測記錄光子的到達時間（時間擴散函數(shù)），因此可探測更晚到達的光子，而FD-FNIRS則可以通過特質(zhì)的紅外線光發(fā)射至大腦，兩種方式均可提高大腦深度敏感性；FD-FNIRS現(xiàn)有研究仍很少使用；TD-FNIRS系統(tǒng)復(fù)雜、通道數(shù)量少且價格昂貴，主要在實驗室作為科研機使用，目前尚未推廣應(yīng)用［8］；CW-FNIRS設(shè)備因其高采用率、便攜、造價相對便宜等優(yōu)勢成為目前研究應(yīng)用最廣泛的儀器。

2 FNIRS在慢性意識障礙患者殘余意識評估中的應(yīng)用

FNIRS由于近紅外光穿透性好，可直接穿透頭骨觀察大腦皮層活動?，F(xiàn)有FNIRS研究仍處于起步階段，主要運用主動范式（要求患者主動響應(yīng)命令）來檢測大腦相應(yīng)皮層的激活情況，現(xiàn)研究最多的主動范式包括運動想象及心算任務(wù)，受試者在執(zhí)行相關(guān)任務(wù)時如果能檢測到對應(yīng)大腦區(qū)域的血流動力學(xué)反應(yīng)，代表受試者遵循了命令指示，存在殘余意識，執(zhí)行運動想象任務(wù)時，F(xiàn)NIRS探針通道位置通常放置在大腦運動皮層，主要是輔助運動區(qū)（SMA）和雙側(cè)運動前皮層（PMC），執(zhí)行心算任務(wù)時，主要放置在前額葉區(qū)域。

運動想象（MI）是指受試者想象身體在執(zhí)行運動任務(wù)，而軀體肌肉保持不動，相比于運動執(zhí)行（ME），MI不需要受試者存在完整的丘腦皮層束［9］，更適合存在肢體運動障礙的慢性意識障礙患者?，F(xiàn)有的MI實驗范式包括想象打網(wǎng)球、手臂運動［10］、擠壓球［11］及心理繪畫［12］等。MI最早應(yīng)用于慢性意識障礙患者是源于一項FMRI研究，OWEN等［13］首次提出FMRI可以根據(jù)患者在執(zhí)行MI任務(wù)的大腦相關(guān)區(qū)域的激活反應(yīng)來篩查具有隱匿認知的慢性意識障礙患者。鑒于FNIRS與FMRI均基于神經(jīng)—血管耦合機制原理，業(yè)界廣大學(xué)者開始將MI范式應(yīng)用在FNIRS研究中。

最初的一項FNIRS實驗中，MOLTENI等［14］發(fā)現(xiàn)2例微小意識狀態(tài)患者在執(zhí)行MI任務(wù)時（要求想象張開和合上手），大腦運動皮層及其他相關(guān)大腦區(qū)域存在典型血流動力學(xué)反應(yīng)（（HbO2增加，HbR減少），這提示FNIRS可用于檢測微小意識狀態(tài)患者的部分大腦區(qū)域殘余意識。KEMPNY等［11］納入14例慢性意識障礙患者執(zhí)行一項MI任務(wù)（想象用右手捏球），并納入10例健康個體以進行比對驗證，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，慢性意識障礙患者的大腦運動輔助區(qū)和初級運動皮質(zhì)區(qū)存在3種血流動力學(xué)反應(yīng)：5例為典型FNIRS反應(yīng)、6例為倒置FNIRS反應(yīng)（HbO2減少，HbR增加）、3例為其他反應(yīng)，而微小意識狀態(tài)患者的血流動力學(xué)反應(yīng)與健康對照組的fNIRS反應(yīng)更相似，具有較多的典型FNIRS反應(yīng)。

基于FNIRS的MI范式可用于評估部分慢性意識障礙患者的殘余意識，但現(xiàn)有研究仍處于起步階段，樣本量小，且MI范式存在一定局限性，首先，MI激活的大腦相關(guān)信號變化幅度通常弱于ME［15］，；再者MI激活的大腦血流動力學(xué)反應(yīng)模式易受通道探針放置位置影響，一項右手敲擊任務(wù)中，發(fā)現(xiàn)左側(cè)初級運動皮層的HbO2濃度隨著時間的推移而下降，而輔助運動皮層HbO2濃度在增加，若FNIRS研究的探針通道位置覆蓋面廣，所有通道信號數(shù)據(jù)平均分析，從而出現(xiàn)倒置FNIRS反應(yīng)［16］，因此通道探針的準確放置是十分關(guān)鍵的。此外，一項FMRI研究［17］表明，由于現(xiàn)有成像模式的敏感性及部分人無法可靠地執(zhí)行MI任務(wù)，約接近20%的健康人無法被FMRI檢測到大腦激活。未來仍需進一步擴展研究及尋找敏感性更強的實驗范式。

心算是可替代MI的一種實驗范式，它主要激活大腦前額區(qū)域，具有避免頭皮干擾的優(yōu)勢。研究［18］表明，通過心算獲得的信號質(zhì)量通常比MI要好。EVA-MARIA等［19］應(yīng)用連續(xù)心算任務(wù)在注意條件及忽視條件下評估1例微小意識狀態(tài)患者的潛在意識，方案為在3 d內(nèi)進行10次序列減法試驗，遺憾的是只有1次實驗有激活，總體而言無統(tǒng)計學(xué)意義。心算對于受試者的主動意識程度要求高，實驗結(jié)果能得出陽性結(jié)果可能性相對低，目前相關(guān)研究偏少，需擴大樣本研究以進一步驗證。

3 FNIRS在具有隱匿意識的慢性意識障礙患者簡單交流中的應(yīng)用

慢性意識障礙患者可遵循主動命令代表其存在一定的意識，后續(xù)研究中，研究人員將每個圖像任務(wù)分配到“是”或“否”答案的交流輸出信號中，如提出選擇性問題，如果患者的答案是“是”就要想象執(zhí)行任務(wù)，如果答案是“否”則保持放松，通過觀察相應(yīng)大腦區(qū)域的FNIRS反應(yīng)來實現(xiàn)簡單交流。這暗示了腦機接口（BCI））未來實現(xiàn)慢性意識障礙患者床邊溝通的巨大潛力。

BCI是一種在大腦和外部設(shè)備之間建立通信及交流路徑的設(shè)備，其可以繞過周圍神經(jīng)系統(tǒng)，為嚴重運動障礙疾病的患者或慢性意識障礙患者提供一種交流替代方式。BCI分為腦信號收集、數(shù)據(jù)預(yù)處理、腦信號特征提取、特征選擇及分類五個階段，腦信號的收集儀器可以是各種腦功能成像技術(shù)，F(xiàn)NIRS具有適中的時空分辨率，成為有前景的成像設(shè)備。FNIRS-BCI首先從相關(guān)大腦區(qū)域收集信號，隨后對提取的數(shù)據(jù)進行預(yù)處理，獲取原始數(shù)據(jù)后，利用時域、頻域和時頻域方法對相關(guān)特征進行過濾和提取，其中最常用的是實用時頻域進行特征提取，包括小波變換和希爾伯特變換。后將數(shù)據(jù)進行分類學(xué)習(xí)，包括有線性判別分析、支持向量機、隱馬爾可夫模型和人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等，最后分類后的數(shù)據(jù)信號被發(fā)送到外部設(shè)備以產(chǎn)生控制命令［20］。

FNIR-BCI在意識障礙領(lǐng)域的研究里最常用的實驗仍是MI范式（想象自己打網(wǎng)球），實驗過程中主要運用CW-FNIRS及TR-FNIRS兩種設(shè)備進行研究。李夢等［21-22］應(yīng)用CW-FNIRS發(fā)現(xiàn)，6例健康對照者執(zhí)行MI范式時，對于回答基本事實“是”問題，大腦前額葉及運動皮層區(qū)域血流動力學(xué)反應(yīng)激活明顯，回答“否”答案時則無明顯反應(yīng)，在5例微小意識狀態(tài)群體中，3例患者有著類似的血流動力學(xué)反應(yīng)，另外在健康人群體中，支持向量分類器的分類精確度明顯高于線性判別分析（91%比62%），而微小意識狀態(tài)群體中兩種分類器精確度相當。部分學(xué)者則是運用TR-FNIRS來對慢性意識障礙患者進行研究，鑒于閉鎖綜合征患者與慢性意識障礙患者十分相似，ABDALMALAK等［23］基于FNIRS-BCI MI范式（想象自己打網(wǎng)球）要求1例閉鎖綜合征患者回答一系列開放問題，最后通過患者眼球運動（用垂直運動代表“是”、水平運動代表“否”）驗證其答案全部準確。后續(xù)TR-FNIRS BCI研究中，ABDALMALAK等［24］開始要求21例健康受試者執(zhí)行MI范式回答相關(guān)問題，并使用線性判別分析和支持向量機分類的準確性為75%和76%；另一項研究［25］中，對1例閉鎖綜合征和5例慢性意識障礙患者同樣采取MI范式，并采用一般線性建模以及支持向量機器學(xué)習(xí)對大腦次級運動區(qū)進行數(shù)據(jù)分析，其中一般線性建模可檢測到3例患者大腦活動，而支持向量機可檢測到4例患者的大腦活動，而兩種方法都顯示激活的兩例患者同時也能通過FMRI檢測到激活。部分慢性意識障礙患者可基于不同系統(tǒng)FNIRS-BCI的MI范式來刺激大腦相關(guān)區(qū)域活動回答簡單的“是或否”問題；但現(xiàn)有研究數(shù)量及樣本量過少，尚無法確定哪種FNIRS系統(tǒng)更適用于BCI，但在不同系統(tǒng)設(shè)備的分類算法間，均支持向量機器分類率稍高于一般線性建模；但也均存在部分患者無法在MI范式中觀察到相應(yīng)的FNIRS反應(yīng)，有研究［21-22］認為，可能是缺少具體任務(wù)刺激來回答“否”的答案，即不清楚缺乏FNIRS反應(yīng)是真的在回答“否”或是缺少意識，從而導(dǎo)致假陽性產(chǎn)生。未來研究應(yīng)考慮添加意象任務(wù)來回答“否”，以增加其準確性。

FNIRS-BCI的出現(xiàn)為具有隱匿意識的慢性意識障礙患者未來實現(xiàn)床邊交流及通訊提供了新的手段，但目前也僅能回答簡單問題，要實現(xiàn)床邊日常溝通仍需克服許多技術(shù)挑戰(zhàn)，最大問題是FNIRS的血流動力學(xué)反應(yīng)延遲，其收集的信號一般在任務(wù)刺激后5～6 s達到峰值，這阻礙了實時通信［26］。研究者認為EEG的高時間分辨性可以彌補這個缺點，采用聯(lián)合的FNIRS-EEG BCI結(jié)合了兩種腦功能成像技術(shù)的優(yōu)點，可以提高機器學(xué)習(xí)分類的精確度。OTHMAN等［27］應(yīng)用靜息態(tài)FNIRS-EEG評估慢性意識障礙患者和清醒對照組大腦雙側(cè)額葉區(qū)域的神經(jīng)血管耦合，應(yīng)用AMICA模型分析腦電數(shù)據(jù)，并從中提取特征數(shù)據(jù)采用K-近鄰分類機器學(xué)習(xí)進行分類，發(fā)現(xiàn)慢性意識障礙患者和清醒對照組的鑒別陽性預(yù)測值為93%，識別后期無法恢復(fù)意識患者的準確率達99%以上，其準確率均高于單獨FNIRS和EEG的機器學(xué)習(xí)的準確率。FNIRS-EEG BCI在慢性意識障礙患者中的鑒別意識水平及預(yù)后預(yù)測作用，預(yù)示著FNIRS-EEG未來在意識障礙領(lǐng)域作為多模式神經(jīng)監(jiān)測手段的巨大潛力。

4 FNIRS在慢性意識障礙患者意識恢復(fù)監(jiān)測中的應(yīng)用

慢性意識障礙患者的促醒康復(fù)一直是業(yè)界人士重點關(guān)注的問題，其中神經(jīng)調(diào)控技術(shù)因療效顯著從而在意識障礙領(lǐng)域應(yīng)用廣泛，現(xiàn)有階段FNIRS研究主要集中在脊髓刺激（SCS）。SCS對慢性意識障礙患者的意識恢復(fù)有促進作用，其主要通過外科手術(shù)在患者的硬膜外間隙（c2-c4）植入電極，刺激上行網(wǎng)狀激活系統(tǒng)和調(diào)節(jié)感知回路來喚醒意識系統(tǒng)［28］。

ZHANG等［29］通過八通道的FNIRS監(jiān)測在SCS術(shù)中的慢性意識障礙患者大腦額枕區(qū)域的HbT濃度的變化評估腦血容量的變化，刺激間期為30 s時，前額葉皮層的腦血容量顯著增加。SI等［30］運用四通道FNIRS同樣監(jiān)測術(shù)中的SCS不同頻率的慢性意識障礙患者大腦額枕區(qū)域血流動力學(xué)反應(yīng)，選擇高頻率70 Hz和100 Hz時前額葉區(qū)大腦血流動力學(xué)反應(yīng)明顯增強，前額葉和枕葉之間的功能連接性變強。

FNIRS可監(jiān)測SCS不同刺激參數(shù)（刺激間期、刺激頻率）對慢性意識障礙患者大腦實時反應(yīng)來獲取最佳的SCS刺激參數(shù)，但現(xiàn)有研究主要局限在大腦額枕葉區(qū)域，后續(xù)研究仍需覆蓋其他大腦區(qū)域，為慢性意識障礙患者制定SCS最佳刺激方案，以提高康復(fù)成功機會。此外，目前尚無FNIRS與其他神經(jīng)調(diào)控技術(shù)相結(jié)合的研究，未來仍需擴展研究。

總之，在意識障礙相關(guān)研究中，F(xiàn)NIRS優(yōu)勢明顯，具有適中的時空分辨率、便捷性好，低成本、對身體及環(huán)境條件要求低等優(yōu)點，可動態(tài)監(jiān)測慢性意識障礙患者執(zhí)行命令指示時的相關(guān)大腦區(qū)域的血流動力學(xué)變化。從最初的簡單評估慢性意識障礙患者的殘余意識，到后期發(fā)展至與多學(xué)科相互協(xié)作，將人工智能與FNIRS相結(jié)合，挖掘FNIRS-BCI未來成為慢性意識障礙患者床邊交流工具的潛力，并擴展至神經(jīng)康復(fù)領(lǐng)域，為意識障礙的研究提供新的方向。但是現(xiàn)有FNIRS研究處于起步階段，存在一定局限性，首先是FNIRS缺乏解剖特異性及優(yōu)秀的時間分辨率，而增加通道數(shù)量可提高解剖特異性，與EEG相結(jié)合可提高時間分辨率；其次FNIRS大腦深度敏感性弱，無法測量到大腦深層結(jié)構(gòu)，現(xiàn)有的TD-FNIRS及FD-FNIRS已被證明可提高大腦深度敏感性，但其繁瑣系統(tǒng)及昂貴價格限制其應(yīng)用，未來應(yīng)致力優(yōu)化設(shè)備克服儀器本身局限性并優(yōu)化信息處理質(zhì)量；最后，F(xiàn)NIRS的信號處理及數(shù)據(jù)分析算法仍缺乏統(tǒng)一標準，這會使許多新用戶感到困惑，未來應(yīng)建立分析FNIRS數(shù)據(jù)相關(guān)指南以實現(xiàn)FNIRS推廣應(yīng)用。盡管存在許多不足，F(xiàn)NIRS在意識障礙領(lǐng)域仍具有相當大的潛力，未來FNIRS-BCI可考慮與其他技術(shù)（如EEG、FMRI、PET）相結(jié)合實現(xiàn)多模式神經(jīng)監(jiān)測以獲得更準確及全面的評估，相信隨著信息處理分析和硬件的進步，關(guān)鍵技術(shù)的突破，F(xiàn)NIRS多模式神經(jīng)監(jiān)測將會在臨床實踐中廣泛應(yīng)用。