譚玥綜述 畢亞艷審校

心血管疾病一直是危害人類健康的世界衛(wèi)生難題。最新的流行病學(xué)顯示，心血管疾病被確定為我國人群過早死亡的主要原因，占我國人口死因的40%[1]。研究表明，血清尿酸(serum uric acid，SUA)水平的升高與心血管疾病具有很強(qiáng)的相關(guān)性，包括冠心病、高血壓、心力衰竭、心房顫動(dòng)等[2]。其中的病理機(jī)制也在不斷探索中，目前主要認(rèn)為與炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激、胰島素抵抗、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和內(nèi)皮功能障礙等分子信號(hào)機(jī)制相關(guān)[3]?，F(xiàn)就SUA與心血管疾病研究的最新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 尿酸的生物學(xué)特性

尿酸是人體內(nèi)源性和外源性來源的嘌呤核苷酸分解代謝的最終產(chǎn)物。嘌呤的代謝主要在肝臟進(jìn)行，腺嘌呤和鳥嘌呤轉(zhuǎn)化為尿酸的過程中涉及許多酶，而黃嘌呤氧化酶(xanthine oxidase，XO)是該過程的關(guān)鍵限速酶，在嘌呤代謝中所產(chǎn)生的次黃嘌呤可被XO氧化為黃嘌呤，而黃嘌呤再次被XO氧化生成尿酸。尿酸是一種雜環(huán)有機(jī)化合物，主要以尿酸鹽的形式存在；隨著SUA濃度的增加，尿酸鹽晶體的形成也會(huì)增加。正常人體SUA水平:女性為89～357 μmol/L(1.5～6.0 mg/dl)，男性為149～417 μmol/L(2.5～7.0 mg/dl)；人體SUA的平均濃度接近其溶解度限值405 μmol/L(6.8 mg/dl)，當(dāng)濃度高于405 μmol/L時(shí)，形成尿酸鹽結(jié)晶；由于缺乏尿酸酶，人類不能將尿酸轉(zhuǎn)化成更易溶的尿囊素，因此，人體的嘌呤分解代謝在尿酸階段終止。通常情況下，腎臟消除了大約2/3尿酸負(fù)荷，而胃腸道則消除1/3尿酸負(fù)荷[4]。

正常情況下，人體內(nèi)產(chǎn)生及攝入的尿酸與排出的尿酸保持平衡狀態(tài)，當(dāng)存在嘌呤代謝紊亂等原因引起尿酸生成增多和/或排泄減少達(dá)到一定程度時(shí)，會(huì)導(dǎo)致SUA水平升高。而高尿酸血癥通常是指：正常嘌呤飲食狀態(tài)下，男性及絕經(jīng)后女性的SUA水平≥417 μmol/L，或絕經(jīng)前女性SUA水平≥357 μmol/L。

2 SUA與心血管疾病

2.1 SUA與心房顫動(dòng) 心房顫動(dòng)是臨床常見的心律失常，近期一項(xiàng)納入123 238例受試者的前瞻性隊(duì)列研究證實(shí)，隨著SUA水平升高，發(fā)生心房顫動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，而長(zhǎng)期SUA升高可使發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加1.9倍[5]。同時(shí)有研究指出，女性SUA水平升高與心房顫動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)性可能比男性更強(qiáng)[6]。最新研究表明，高尿酸血癥與導(dǎo)管消融后心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[7]。然而，在最近一項(xiàng)涉及1 298例心房顫動(dòng)患者的薈萃分析中，尿酸升高與導(dǎo)管消融后心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)[8]。

除了與心房顫動(dòng)的發(fā)生密切相關(guān)，SUA也是非瓣膜性心房顫動(dòng)患者左心房血栓形成的有效預(yù)測(cè)因子[9]。同時(shí)，Song等[10]納入了233例心房顫動(dòng)合并左心耳血栓或左心房自發(fā)顯影的心源性卒中高?；颊吆?33例年齡、性別、心房顫動(dòng)類型相匹配的對(duì)照人群進(jìn)行病例對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)非瓣膜性心房顫動(dòng)患者SUA的升高與高卒中風(fēng)險(xiǎn)呈顯著正相關(guān)。由此表明，SUA在心房顫動(dòng)的發(fā)生發(fā)展、血栓形成、心源性卒中等風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中具有重要價(jià)值。

既往研究指出，SUA水平升高可能通過氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)兩大途徑參與心房顫動(dòng)的發(fā)生發(fā)展[11]。高水平SUA會(huì)顯著增加細(xì)胞內(nèi)活性氧的產(chǎn)生，使心肌細(xì)胞內(nèi)磷酸激酶濃度降低，從而阻礙了心房肌纖維的能量供應(yīng)；同時(shí)，SUA參與炎性反應(yīng)過程，SUA水平升高，可引起氧自由基生成增加，進(jìn)而對(duì)心房肌纖維產(chǎn)生氧化修飾作用，這兩種途徑都會(huì)引起心房重構(gòu)，最終導(dǎo)致心房顫動(dòng)的發(fā)生[12]。而Ono等[13]提出，SUA可能同時(shí)通過一種鮮被認(rèn)知的非炎性反應(yīng)途徑參與心房顫動(dòng)的發(fā)生，即SUA通過尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白進(jìn)入心房細(xì)胞，促進(jìn)了蛋白激酶 B(protein kinase B，Akt)和HSF1的磷酸化，從而增加了Hsp70的轉(zhuǎn)錄和翻譯，誘導(dǎo)鉀電壓門控Kv1.5(也稱KCNA5)蛋白的表達(dá)，導(dǎo)致Kv1.5離子活性和通道/IKur電流增加，進(jìn)而縮短心房肌細(xì)胞的動(dòng)作電位時(shí)程，最終高SUA者心房發(fā)生顫動(dòng)而不依賴于UA的炎性反應(yīng)作用，然而這一途徑所涉及的具體機(jī)制，仍未完全明確。近來研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮損傷在心房顫動(dòng)血栓形成中發(fā)揮著重要作用，這與磷脂酰絲氨酸暴露有著密不可分的關(guān)系,而高水平SUA主要通過TMEM16F調(diào)節(jié)磷脂酰絲氨酸暴露和微粒子釋放增強(qiáng)血管內(nèi)皮細(xì)胞促凝血活性[14]。最新研究顯示，尿酸單鈉晶體可通過獨(dú)特的分子途徑產(chǎn)生抗核酸酶的中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)(nuclease-resistant neutrophil extracellular traps，NETs),已知NETs在心房顫動(dòng)血栓形成中發(fā)揮著重要作用[15]。

2.2 SUA與冠心病 Kobayashi等[16]研究急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)患者罪犯病變斑塊的形態(tài)特征與SUA水平升高的關(guān)系，結(jié)果顯示，當(dāng)以357 μmol/L為SUA的分界點(diǎn)時(shí)，高SUA水平與斑塊破裂和紅色血栓的形成有關(guān)，甚至可獨(dú)立預(yù)測(cè)2年內(nèi)心源性死亡的風(fēng)險(xiǎn)；當(dāng)SUA的閾值設(shè)置為476 μmol/L時(shí)，對(duì)心源性死亡的影響更顯著，同時(shí)SUA升高也與ACS患者非罪犯斑塊脂質(zhì)含量增高有關(guān)。除此之外，SUA升高與慢性冠狀動(dòng)脈綜合征患者心血管事件的發(fā)生相關(guān)，這可能是由于SUA對(duì)冠狀動(dòng)脈和心臟功能具有負(fù)性作用，從而影響動(dòng)脈粥樣硬化疾病的嚴(yán)重程度和舒張功能障礙的發(fā)生率[17]。最新研究表明，冠心病患者即使在經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入手術(shù)治療后，高水平SUA仍與未來發(fā)生不良心血管事件的高風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)[18]。

出現(xiàn)上述研究現(xiàn)象，可能與SUA參與改變斑塊表型、影響冠狀動(dòng)脈血流、誘導(dǎo)內(nèi)皮功能障礙、氧化應(yīng)激、微血管功能障礙、炎性反應(yīng)、血管收縮等途徑有關(guān)[19]，目前研究較深入的主要是內(nèi)皮功能受損、氧化應(yīng)激及炎性反應(yīng)理論。NO是重要的內(nèi)皮舒張因子，尿酸水平升高會(huì)引起NO減少，導(dǎo)致血管舒張功能障礙，其具體機(jī)制是：一方面尿酸可以直接與NO結(jié)合發(fā)生化學(xué)反應(yīng)消耗大量NO；另一方面尿酸可以通過以下幾種途徑抑制NO的合成：NO通過細(xì)胞膜上的尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體1和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白9進(jìn)入內(nèi)皮細(xì)胞，可以激活蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)，使內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)的抑制位點(diǎn)Thr495發(fā)生磷酸化而失活，致其不能催化L-精氨酸水解產(chǎn)生NO[20]；同時(shí)胰島素能夠通過磷酸肌醇-3-激酶(phosphatidylinositide 3-kinase，PI3K)/Akt/eNOS途徑，促進(jìn)eNOS的磷酸化激活和NO的產(chǎn)生，而尿酸能夠間接抑制胰島素誘導(dǎo)的Akt-eNOS通路，最終引起NO合成減少[21]；尿酸還能直接激活核因子-κB(nuclear factor-κB，NF-κB)，上調(diào)其靶基因miR-155，引起eNOS的mRNA穩(wěn)定性降低和NO產(chǎn)生減少[20]；Zharikov等[22]認(rèn)為,UA誘導(dǎo)的精氨酸酶激活是內(nèi)皮細(xì)胞NO生成減少的一個(gè)潛在機(jī)制，精氨酸酶可能通過改變細(xì)胞內(nèi)L-精氨酸對(duì)eNOS的可獲得性，與eNOS爭(zhēng)奪一個(gè)共同的底物，從而調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞中NO的產(chǎn)生。同時(shí)，尿酸還能促進(jìn)低密度脂蛋白的氧化、脂質(zhì)過氧化及氧自由基的生成增加，進(jìn)而刺激白細(xì)胞黏附在內(nèi)皮細(xì)胞上，啟動(dòng)氧化應(yīng)激反應(yīng)，最終導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化；并且尿酸被內(nèi)皮細(xì)胞攝取后能夠快速誘導(dǎo)NF-κB的核轉(zhuǎn)位激活，刺激趨化因子和黏附因子的產(chǎn)生，促進(jìn)單個(gè)核細(xì)胞向內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和黏附[20]；Li等[23]發(fā)現(xiàn)尿酸通過結(jié)節(jié)樣受體蛋白3(又稱NLRP3)-炎性小體介導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞的增殖而誘導(dǎo)炎性反應(yīng)。這些都參與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的病變過程，因此，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)SUA水平，避免其水平過高有助于改善心血管疾病高危人群和冠心病患者的臨床預(yù)后。

2.3 SUA與心力衰竭 心力衰竭是一個(gè)重大的全球性健康問題，最近一項(xiàng)納入了21 386例受試者的研究表明，SUA升高是所有心力衰竭和致命性心力衰竭的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并確定了預(yù)后臨界值[24]。對(duì)于急性心力衰竭的患者而言，治療過程中SUA水平的升高可獨(dú)立預(yù)測(cè)其全因病死率及死亡或再入院的聯(lián)合終點(diǎn)[25]。在慢性心力衰竭患者中，Mantovani等[26]對(duì)6 683例受試者進(jìn)行平均3.9年的隨訪發(fā)現(xiàn)，SUA水平的升高與患者的全因病死率、心源性病死率及心血管住院風(fēng)險(xiǎn)增加獨(dú)立相關(guān)。SUA可能通過氧化應(yīng)激途徑參與心力衰竭的發(fā)病過程，在嘌呤代謝生成尿酸的過程中，XO是其中的關(guān)鍵限速酶，同時(shí)也是上調(diào)心肌細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵因素，即XO通過干擾心臟的一氧化氮信號(hào)通路來阻礙心臟的機(jī)械—能量解偶聯(lián)，從而使心力衰竭病情惡化。另外，心力衰竭會(huì)反過來促進(jìn)SUA水平升高，最終導(dǎo)致心功能的進(jìn)一步下降[27]。

同時(shí)Fujihashi等[28]提出，對(duì)于慢性心力衰竭的患者，SUA向高水平或低水平的異常轉(zhuǎn)變均提示預(yù)后不良，雖然低水平SUA是否參與慢性心力衰竭患者不良預(yù)后并不明確，但這至少進(jìn)一步提示了SUA水平對(duì)于心力衰竭的發(fā)生及預(yù)后具有預(yù)測(cè)價(jià)值，而對(duì)心力衰竭患者SUA需要控制在何種水平最佳，未來則需要更多研究。

2.4 SUA與高血壓 高血壓是臨床常見的心血管病，在一項(xiàng)納入7 639例健康受試者的縱向研究中，即使調(diào)整了混雜因素，SUA濃度的增加與收縮壓和舒張壓的升高仍呈正比[29]。最新一項(xiàng)納入33 785例中國成人高血壓患者的研究表明，SUA水平每增加59.5 μmol/L，患高血壓的風(fēng)險(xiǎn)就增加13%，這種趨勢(shì)在女性和年輕人中更為明顯，同時(shí)研究進(jìn)一步提出，早期高血壓可通過降低尿酸逆轉(zhuǎn)，但長(zhǎng)期的高尿酸血癥會(huì)導(dǎo)致不可逆的鈉敏感型高血壓，將不再依賴于尿酸水平[30]。這意味著，在面對(duì)SUA升高的高血壓患者時(shí)，需要采取更加積極的干預(yù)措施。

關(guān)于SUA在高血壓中的作用機(jī)制、病理生理機(jī)制仍未研究明確，目前有幾種主流觀點(diǎn)，包括SUA介導(dǎo)的內(nèi)皮功能障礙、氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)、血管平滑肌細(xì)胞增殖、胰島素抵抗、RAAS系統(tǒng)激活和腎微循環(huán)病變等機(jī)制[31]。

2.5 SUA與血栓相關(guān)性疾病 靜脈血栓栓塞(venous thrombus embolism，VTE)是心血管系統(tǒng)中常見的血栓相關(guān)性疾病，其中包括深靜脈血栓形成(deep vein thrombosis，DVT)和肺栓塞(pulmonary embolism，PE)。在ARIC研究中，首次報(bào)告了SUA水平升高與VTE風(fēng)險(xiǎn)增加之間的關(guān)聯(lián)[32]。最新的前瞻性研究表明，對(duì)于VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，在調(diào)整相關(guān)因素后，SUA每增加59.5 μmol/L(1 mg/dl)，VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加30%[33]，因此，SUA水平升高與VTE發(fā)生及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加均相關(guān)，并且SUA水平也可用于VTE患者的預(yù)后和風(fēng)險(xiǎn)分層。

眾多實(shí)驗(yàn)研究將SUA水平升高與內(nèi)皮功能障礙、炎性反應(yīng)和血栓前狀態(tài)聯(lián)系起來。在生成SUA時(shí)產(chǎn)生的活性氧誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的炎性反應(yīng)激活，可以觸發(fā)導(dǎo)致內(nèi)皮損傷的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，這是凝血形成的初始觸發(fā)因素之一。由此可見，SUA在血栓相關(guān)性疾病的預(yù)測(cè)及診療中具有重要價(jià)值。

2.6 SUA與肺動(dòng)脈高壓 在成人和兒童的肺動(dòng)脈高壓橫斷面研究中，已證實(shí)基線SUA值與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。另外，在針對(duì)肺動(dòng)脈高壓患兒的縱向研究中發(fā)現(xiàn)，在整個(gè)病程中，SUA水平升高與肺動(dòng)脈高壓患兒的病情嚴(yán)重程度和病死率也有關(guān)[34]。因此，監(jiān)測(cè)SUA及其變化可提供有價(jià)值的信息，有助于指導(dǎo)肺動(dòng)脈高壓的治療決策，但因相關(guān)研究尚少，SUA在肺動(dòng)脈高壓中發(fā)揮的具體機(jī)制尚不明確，因此SUA可能是未來對(duì)于肺動(dòng)脈高壓診療的新靶點(diǎn)。

3 小結(jié)和展望

SUA在心血管疾病中的重要作用仍是熱議的話題。雖然SUA升高與上述疾病風(fēng)險(xiǎn)增加的相關(guān)性已得到初步驗(yàn)證，但目前尚不能確定SUA是否是致病因子，即SUA與心血管疾病之間的因果關(guān)系尚無定論。因此，需要進(jìn)一步探索SUA在心血管疾病中所發(fā)揮的具體作用及相關(guān)機(jī)制。而對(duì)于降低SUA能否成為改善心血管功能狀態(tài)和延緩心血管疾病進(jìn)展的重要手段，還需依賴于更多的臨床和基礎(chǔ)研究。未來仍需深入研究SUA，以期為臨床心血管疾病的預(yù)防、診斷及治療提供新的可靠靶點(diǎn)。