張 靜，周亞男，唐于平,2，段金廒 綜述，周桂生△ 審校

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)/江蘇省中藥資源產(chǎn)業(yè)化過程協(xié)同創(chuàng)新中心/江蘇省方劑高技術(shù)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/中藥資源產(chǎn)業(yè)化與方劑創(chuàng)新藥物國(guó)家地方聯(lián)合工程研究中心，江蘇 南京 210023；2.陜西中醫(yī)藥大學(xué)/陜西省中醫(yī)藥管理局中藥配伍重點(diǎn)研究室/秦藥特色資源研究與開發(fā)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(培育)/陜西省中藥基礎(chǔ)與新藥研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/陜西省中藥資源產(chǎn)業(yè)化協(xié)同創(chuàng)新中心，陜西 西安 712046)

阿爾茨海默病(AD)是一種典型的中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性退行性疾病，以認(rèn)知障礙、進(jìn)行性記憶喪失、日常生活不能自理、社交障礙、行為改變和癡呆為特征，其給家庭和社會(huì)帶來了沉重的負(fù)擔(dān)。AD發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，分子機(jī)制假說多樣，如β樣淀粉蛋白(Aβ)的異常增加、tau蛋白的過度磷酸化、Ca2+穩(wěn)態(tài)失衡、線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激、神經(jīng)元凋亡、突觸丟失、神經(jīng)遞質(zhì)失衡、神經(jīng)炎癥伴腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的病理激活等。根據(jù)這些假說開發(fā)的化學(xué)藥物作用靶點(diǎn)單一、作用機(jī)制明確。2021年世界阿爾茨海默病報(bào)告會(huì)指出，已批準(zhǔn)的AD藥物主要是改善癥狀，不可以減緩或阻止AD進(jìn)展。中藥多系統(tǒng)、多途徑、多靶點(diǎn)起效的特征，或可為AD治療提供參考。祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為，AD多因年老體衰、腦萎髓空、腎精虧虛、勞倦傷心，或因七情所傷，導(dǎo)致全身五臟功能失調(diào)，其發(fā)病部位在腦，但與其他臟腑病變有關(guān)，與西醫(yī)認(rèn)為AD是一種病因復(fù)雜、病變涉及多靶點(diǎn)的觀點(diǎn)吻合。中醫(yī)從整體論治AD，使用中藥中多種成分作用于多個(gè)靶點(diǎn)，針對(duì)AD病因復(fù)雜、病變部位多樣的特點(diǎn)，多途徑發(fā)揮治療作用。

臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，中西藥聯(lián)用治療AD的療效顯著，患者認(rèn)知能力和全身功能得到明顯改善，藥物不良反應(yīng)少。因此，中西藥聯(lián)用可能為治療AD提供了可行的思路和方案。但中西藥聯(lián)用治療AD還只停留在部分臨床醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)用藥層面上，對(duì)其聯(lián)合應(yīng)用后的配伍效應(yīng)及作用機(jī)制研究報(bào)道較少見。本文對(duì)中西藥聯(lián)用治療AD的研究進(jìn)行了綜述，旨在為臨床提供參考。

1 中醫(yī)學(xué)對(duì)AD的認(rèn)識(shí)

中醫(yī)大多以癲狂、癡呆來描述一種神志異常的疾病，其癥狀有眩暈、健忘、耳鳴、精神呆滯等，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中AD的臨床癥狀較接近。中醫(yī)認(rèn)為，AD是非某一特定器官的問題，機(jī)體的臟腑功能紊亂、血瘀或痰凝均可導(dǎo)致AD，因此中醫(yī)常采用整體觀對(duì)AD患者進(jìn)行治療[1]。中醫(yī)將AD分為6個(gè)亞型，分別是骨髓缺乏綜合癥、肝腎陰虛癥、脾腎陽虛癥、氣滯血瘀癥、痰阻清竅癥及心火肝火綜合癥。最近，《中醫(yī)臨床研究指南(試用版)》在前期基礎(chǔ)上加入定量描述疾病亞型的嚴(yán)重程度和簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表(MMSE)[2]。

有研究顯示，銀杏葉提取物具有血管改善和神經(jīng)保護(hù)作用，其水提物可以抑制且中和Aβ誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性，并通過調(diào)控相關(guān)蛋白的表達(dá)來降低腦部Aβ的沉積，從而達(dá)到防治AD的效果[3]。有研究指出，黃芪多糖不僅可改善小鼠海馬神經(jīng)元形態(tài)結(jié)構(gòu)，對(duì)模型大鼠病變的海馬區(qū)也有顯著改善作用，可提高模型動(dòng)物學(xué)習(xí)記憶能力，發(fā)揮抗癡呆療效[4]。補(bǔ)益類中藥可改善癡呆鼠學(xué)習(xí)記憶能力，人參皂苷類成分可減輕模型大鼠海馬區(qū)損傷，從而對(duì)損傷的神經(jīng)起保護(hù)作用[5]。除了單味中藥外，還有復(fù)方或中西藥聯(lián)用制劑可通過調(diào)節(jié)Aβ和神經(jīng)遞質(zhì)釋放等方式，進(jìn)而改善AD癥狀[6]。補(bǔ)益脾胃元?dú)夥綇钠⒄撝蜛D，脾胃健運(yùn)則神機(jī)清靈；醒腦益智組方通過抗顱內(nèi)氧化應(yīng)激來改善癡呆模型大鼠記憶能力[7]；加味開心散通過抑制腦部乙酰膽堿酯酶活性來改善癡呆小鼠的癥狀[8]。此外，黃連解毒湯、八味地黃丸、鉤藤散、腎氣丸等對(duì)AD也有較好的治療效果。

2 西醫(yī)學(xué)對(duì)AD的認(rèn)識(shí)

AD的發(fā)病機(jī)制尚未形成定論，通常認(rèn)為與神經(jīng)內(nèi)分泌、免疫、遺傳等因素相關(guān)[9]。一般認(rèn)為AD是一種復(fù)雜的異質(zhì)性疾病，Aβ的異常增加、tau蛋白的過度磷酸化、氧化應(yīng)激、神經(jīng)元凋亡、突觸丟失、神經(jīng)遞質(zhì)失衡等，一定程度上均能參與AD的發(fā)生和發(fā)展[10]。

美國(guó)食品和藥品管理局(FDA)已批準(zhǔn)5種藥用于提高AD患者認(rèn)知功能。已批準(zhǔn)的抗AD藥物被分為兩大類，即乙酰膽堿酯酶(AChE)抑制劑和N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDARs)。他克林是首個(gè)獲批的AChE抑制劑，但由于其肝毒性特別嚴(yán)重，目前治療中已不再使用。其余3種AChE抑制劑(多奈哌齊、利斯的明和加蘭他敏)可用于患有不同程度學(xué)習(xí)、記憶和行動(dòng)能力障礙的AD患者[11]。AChE抑制劑通過抑制AChE活性，減少乙酰膽堿(ACh)水解，起到保護(hù)神經(jīng)元的作用。NMDARS是谷氨酸激活的離子通道之一，大量的谷氨酸會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)毒性，損傷膽堿能系統(tǒng)。美金剛是NMDARS的拮抗劑，對(duì)AD患者有一定治療作用[12]。上述藥物作用靶點(diǎn)單一，單獨(dú)使用效果并不理想。

盡管上述4種藥物可用于緩解AD的癥狀，但并不能很好改善Aβ過度積累的現(xiàn)狀。根據(jù)Aβ假說，或許可通過某些藥物來抑制Aβ的過量積累來治療AD。有研究發(fā)現(xiàn)，增強(qiáng)α-分泌酶的活性或抑制γ-分泌酶有助于治療AD[10-12]。如semagacestat和tarenflurbil都是γ-分泌酶的抑制劑，在體內(nèi)、體外均可阻止Aβ形成。但semagacestat不是特異性抑制劑，有引起免疫系統(tǒng)破壞的風(fēng)險(xiǎn)[10-12]。此外，還有一些研究從其他角度來治療AD，如維生素E通過降低氧化應(yīng)激來發(fā)揮保護(hù)神經(jīng)元的效果[13]。

3 中西藥聯(lián)用治療AD

中藥的多靶點(diǎn)、多途徑優(yōu)勢(shì)，結(jié)合西藥的針對(duì)性、靶向性特點(diǎn)，使得中西藥聯(lián)合應(yīng)用治療AD時(shí)取得了顯著效果。采用中西醫(yī)結(jié)合的方法治療AD，療效確切、安全可靠。

3.1中藥與AChE抑制劑聯(lián)用 AChE抑制劑是目前常用于治療AD的西藥，其與中藥聯(lián)用治療AD具有較好效果。臨床研究發(fā)現(xiàn)，天智顆粒與多奈哌齊聯(lián)合治療AD的總有效率顯著高于單用多奈哌齊，兩藥聯(lián)用不僅可抑制AChE活性，還可改善患者腦部能量代謝、降低氧化應(yīng)激能力等[14]。有研究采用多奈哌齊聯(lián)合天麻鉤藤顆粒治療AD時(shí)發(fā)現(xiàn)，中西藥聯(lián)用組各項(xiàng)評(píng)分均優(yōu)于單用多奈哌齊組，此外，中西藥聯(lián)用組患者生活能力得到明顯改善，提示采用中西醫(yī)結(jié)合方式治療AD在療效和安全性方面具有一定優(yōu)勢(shì)[15]。

3.2中藥與NMDARs受體拮抗劑聯(lián)用 NMDARs受體拮抗劑中的美金剛是常用來治療中、重度AD的西藥，其聯(lián)合中藥治療AD取得了較好療效。臨床研究發(fā)現(xiàn)，采用美金剛聯(lián)合銀杏葉片治療AD，不僅可改善患者精神狀態(tài)和自理能力，同時(shí)聯(lián)用組行為學(xué)相關(guān)評(píng)定量表評(píng)分也優(yōu)于單用組[16]。有研究采用美金剛聯(lián)合血塞通滴丸治療AD，結(jié)果顯示，聯(lián)用組各項(xiàng)評(píng)分均優(yōu)于單用組，且不良反應(yīng)較少[17]。上述研究表明，中藥與西藥聯(lián)用不僅可提高療效，還可降低不良反應(yīng)發(fā)生率。

3.3其他 由于每例患者癥狀不一，臨床醫(yī)生常根據(jù)患者情況，采用不同藥物優(yōu)化治療，包括抗抑郁、抗精神病、改善腦循環(huán)等。采用西藥與中藥補(bǔ)腎益髓養(yǎng)腦化痰湯聯(lián)合治療AD患者時(shí)，患者行動(dòng)自理能力、語言表達(dá)能力等均有明顯改善，且療效優(yōu)于單用西藥治療組[18]。

4 銀杏酮酯-多奈哌齊聯(lián)用治療AD

4.1單用銀杏酮酯的優(yōu)劣勢(shì) 銀杏葉提取物是一種含有黃酮、萜內(nèi)酯和有機(jī)酸的混合物。銀杏酮酯片由銀杏葉提取物制備而成，其中至少含有24%的黃酮苷類和6%的萜內(nèi)酯類成分(銀杏內(nèi)酯A、B、C、J和白果內(nèi)酯)，常用于治療冠狀動(dòng)脈硬化、心絞痛等[6,9]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，銀杏酮酯不僅對(duì)AD患者認(rèn)知功能、精神狀態(tài)、語言表達(dá)和生活自理方面有改善作用，還可保護(hù)AD患者大腦免受氧化應(yīng)激和Aβ誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的影響[19]。此外，銀杏酮酯還可以調(diào)節(jié)腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)傳遞、增加腦膽堿能神經(jīng)元活性，并使海馬區(qū)的Ach受體正?；痆6,9,19-20]。臨床雙盲試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，銀杏酮酯不僅有治療輕、中度AD患者的作用，還能有效改善大腦機(jī)能[6,9,19-20]。銀杏葉提取物可以阻止或減緩癡呆或輕度認(rèn)知功能障礙患者的認(rèn)知惡化。目前，銀杏葉標(biāo)準(zhǔn)化提取物已在全球70多個(gè)國(guó)家注冊(cè)和銷售，其既可作為植物藥物，又可作為保健食品[21]。然而，該藥物尚未得到FDA批準(zhǔn)，不能作為抗AD的主流藥物使用。

4.2單用多奈哌齊的優(yōu)劣勢(shì) 多奈哌齊是一種有效的可逆性AChE抑制劑，可改善輕、中度AD患者認(rèn)知功能[22]。與未經(jīng)過治療的AD患者相比，多奈哌齊可減緩患者海馬萎縮[22]。多奈哌齊具有多種優(yōu)點(diǎn)，如半衰期長(zhǎng)、藥物體內(nèi)過程不受進(jìn)食影響、口服吸收相對(duì)較好等[23]。多奈哌齊最常見的不良反應(yīng)為惡心、腹瀉、嘔吐、失眠、肌肉痙攣、水腫、疲勞、厭食等[23-25]。

4.3兩藥聯(lián)用的優(yōu)劣勢(shì) 隨機(jī)的臨床雙盲試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，銀杏酮酯和多奈哌齊聯(lián)用組治療效果明顯優(yōu)于單用組[26]。一項(xiàng)針對(duì)80歲以上患者的臨床試驗(yàn)顯示，銀杏酮酯和多奈哌齊聯(lián)用可顯著改善患者認(rèn)知功能[27]。有研究顯示，銀杏酮酯和多奈哌齊聯(lián)用組MMSE評(píng)分逐漸升高，提示兩藥聯(lián)用后彌補(bǔ)了單藥在治療上的不足，對(duì)患者認(rèn)知、行為能力的改善效果趨優(yōu)[28]。動(dòng)物試驗(yàn)研究表明，在提高ACh水平、降低AChE活性方面，聯(lián)用組優(yōu)于單藥組，且單用多奈哌齊組優(yōu)于單用銀杏酮酯組[19]。銀杏酮酯和多奈哌齊聯(lián)用可通過提高膽堿能功能，達(dá)到改善患者AD癥狀的效果。此外，體外抗膽堿酯酶活性試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，聯(lián)用組半數(shù)抑制濃度(IC50)顯著低于單用多奈哌齊組，印證了銀杏酮酯和多奈哌齊聯(lián)用后抗膽堿酯酶活性增強(qiáng)的結(jié)論[6,9,20]。研究表明，腦組織特別容易受到氧化應(yīng)激的影響，而腦部氧化損傷會(huì)進(jìn)一步損害腦部神經(jīng)元，抗氧化劑可以保護(hù)人體免受自由基對(duì)腦部的氧化損傷，從而起到改善AD患者認(rèn)知功能的作用[9,20]。有學(xué)者對(duì)銀杏酮酯和多奈哌齊聯(lián)用的體外、體內(nèi)抗氧化作用進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，兩藥聯(lián)用后IC50值顯著低于單用銀杏酮酯，且兩藥聯(lián)用可顯著改善小鼠腦中超氧化物歧化酶和丙二醛的異常表達(dá)，提示兩藥聯(lián)用可能會(huì)增強(qiáng)銀杏酮酯抗氧化作用[6,9,20]。

有研究發(fā)現(xiàn)，銀杏酮酯相較于多奈哌齊而言作用更溫和，服用多奈哌齊患者停藥后常會(huì)出現(xiàn)不良反應(yīng)，而服用銀杏酮酯患者則較少出現(xiàn)不良反應(yīng)。一項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，與單獨(dú)服用多奈哌齊相比，銀杏酮酯和多奈哌齊聯(lián)用可減低不良反應(yīng)事件發(fā)生率[22-23]。提示，兩藥聯(lián)用時(shí)可有效降低單獨(dú)使用多奈哌齊時(shí)產(chǎn)生的不良反應(yīng)發(fā)生率。因此，銀杏酮酯和多奈哌齊聯(lián)用不僅可獲得更好的治療效果，且降低了不良反應(yīng)發(fā)生率，使得臨床用藥更為安全。

5 小結(jié)與展望

盡管目前對(duì)AD的發(fā)病機(jī)制、臨床用藥研究頗多，但批準(zhǔn)用于治療AD的藥物卻很少，更是缺乏特效治療藥物。西藥成分明確、作用靶點(diǎn)明確，但其不良反應(yīng)較大，長(zhǎng)期服用可產(chǎn)生較大依賴性且不能減緩病程發(fā)展，在臨床上單獨(dú)使用時(shí)的療效并不理想。中藥具有多成分、多靶點(diǎn)作用、不良反應(yīng)小的特點(diǎn)，可長(zhǎng)期服用，但中藥通常起效較慢。基于中、西醫(yī)各自的優(yōu)缺點(diǎn)，中西醫(yī)結(jié)合治療可以兼顧二者特有的優(yōu)勢(shì)，起到良好的增效治療作用。因此，中西醫(yī)聯(lián)合用藥治療AD有著較大的發(fā)展?jié)摿?，值得臨床進(jìn)一步研究與推廣。

銀杏酮酯和多奈哌齊常用于治療AD，其中銀杏酮酯發(fā)揮著中藥多靶點(diǎn)、多途徑的優(yōu)勢(shì)，而多奈哌齊發(fā)揮著治療特異性、靶向性的優(yōu)勢(shì)，二者聯(lián)合使用減少了多奈哌齊的不良反應(yīng)，同時(shí)又促進(jìn)了銀杏酮酯中有效成分對(duì)于AD的作用。目前，關(guān)于兩藥聯(lián)用增效的量比范圍、程度與相關(guān)機(jī)制等尚不清楚。在未來的研究中，可將先進(jìn)的分析技術(shù)和研究方法運(yùn)用到兩藥聯(lián)用增效的量效關(guān)系與相關(guān)機(jī)制研究中，為臨床合理用藥提供科學(xué)依據(jù)。