蔣麗云

青海省婦女兒童醫(yī)院 青海 西寧 810000

近年來隨著子宮內(nèi)膜癌（endometrialcancer，EC)發(fā)病年齡的逐漸年輕化，現(xiàn)代女性結(jié)婚、生育年齡的延遲及EC患者多合并不孕，越來越多患者尚未完成生育或有生育要求，這對EC保留生育功能治療療效的關(guān)注日漸增多，也對EC保留生育功能治療提出更高的要求?，F(xiàn)結(jié)合近年來取得的研究進展，探討了以大劑量孕激素治療為基礎(chǔ)，聯(lián)合宮腔鏡下病灶切除術(shù)、LNG-IUD、GnRH-a、AIs等EC保留生育功能治療方案的療效及預(yù)后，以及復(fù)發(fā)后二次保守治療的療效及超適應(yīng)證患者的臨床處理爭議等問題，作出綜述如下。

1 EC保留生育功能治療的必要性與可行性

EC是指發(fā)生于子宮內(nèi)膜上皮的惡性腫瘤，是婦科常見且多發(fā)的疾病。手術(shù)治療是目前EC的主要治療方式，罹患EC者若無生育要求，均需行傳統(tǒng)全面分期手術(shù)，即腹水/腹腔沖洗液細(xì)胞學(xué)檢查+全子宮+雙側(cè)附件切除+淋巴結(jié)評估+子宮外累及和病變的評估，進一步的治療基于手術(shù)方式及病理分期。但手術(shù)使患者永久的失去了生育功能。隨著越來越多育齡期者尚未完成生育或有生育要求，保留生育功能治療的必要性日漸顯現(xiàn)。根據(jù)EC發(fā)病機制，長期雌激素刺激無孕激素抵抗是導(dǎo)致子宮內(nèi)膜細(xì)胞癌變的主要原因之一。且生育年齡發(fā)生的EC大部分為早期高分化、雌激素和孕激素，生結(jié)的1%～2%，合并卵巢惡性腫瘤或卵巢轉(zhuǎn)移的風(fēng)險約為1%，若未合并高危因素，5年生存率近100%[1]。Gonthiei?等分析了1284例IA期EC臨床特征顯示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率:G1無心梗0.5%、G2/G3無心梗2.1%、G1伴心梗1.6%、G2/G3伴心梗4.3%[2]，這為EC保留生育功能治療提供了可行性依據(jù)，采用保留器官、重塑功能的逆轉(zhuǎn)腫瘤機制理念[3]。通過大劑量孕激素拮抗雌激素的作用而抑制內(nèi)膜生長、阻礙內(nèi)膜細(xì)胞有絲分裂，使病變內(nèi)膜發(fā)生萎縮、向分泌期轉(zhuǎn)化，達(dá)到抗腫瘤的目的。

2 EC保留生育功能治療方案

2.1 單獨口服孕激素:持續(xù)高劑量孕激素是EC保留生育功能的基礎(chǔ)治療，口服孕激素常用藥包括醋酸甲輕孕酮（MPA)或甲地孕酮（MA)。文獻(xiàn)報道EC保留生育功能治療的完全緩解（CR)率約為60.17%～84.4.0%，妊娠率30.4%～52.0%，復(fù)發(fā)率26.0%～36.7%[4]。CR率在不問治療方案和研允中存在差異，Ohyagi等指出單獨使用MPA復(fù)發(fā)率較高約56.25%，建議聯(lián)合使用[5]。一項研究隨訪了30例早期EC患者，口服孕激素治療6個月后CR20%，部分緩解（PR)率73.7%，臨床有效率93.3%，復(fù)發(fā)率6.7%，隨訪12～28個月，36.7%成功妊娠，36.67%治療6個月后體質(zhì)量增加8～14kg，余無明顯不適[6]。表明單獨口服孕激素治療療效尚可。有個案報道1例14歲日本女孩G1IA期EC，單獨口服MPA治療26周后組織病理學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)病灶，后予以小劑量雌激素-孕激素貫續(xù)療法保護內(nèi)膜治療，定期隨訪均未顯示疾病復(fù)發(fā)[7]，提示單獨口服孕激素治療可用于青春期女患者。Andress等研究了14例EC患者顯示治療后CR78.57%，21.42%復(fù)發(fā)。僅1位自然妊娠到10周流產(chǎn)[8]。一項研究回顧了30例子宮內(nèi)膜病變患者，包括子宮內(nèi)膜不典型增生（AEH)24例、早期EC6例，結(jié)果顯示單獨口服孕激素治療AEH療效和妊娠結(jié)局優(yōu)于早期EC[9]。魏靜等回顧性分析了AEH25例及早期EC20例患者，采用單獨口服孕激素治療后CR82.2%(AEH組為92%，EC組為70%)，6.7%部分緩解，1例EC持續(xù)存在行手術(shù)治療（病理提示子宮內(nèi)膜樣腺癌G33B期），1例EC患者進展為子宮內(nèi)膜樣腺癌G1-期。AEH組妊娠率為36.4%，EC組為22.2%[10]。提示早期EC及AEH口服孕激素保留生育功能的治療是有效的，但妊娠率較低且存在病情進展的風(fēng)險。

2.2 宮腔鏡下病灶切除聯(lián)合口服孕激素:近年來，國內(nèi)外不少關(guān)于宮腔鏡病灶切除聯(lián)合口服孕激素治療成功的報道。在宮腔鏡直視下可選擇性切除病灶，減輕腫瘤負(fù)荷，對切除的病變組織進行病理分期，排除非適應(yīng)癥患者[11]。Falcone等分析了28例G1級早期EC患者予該方案治療，85.7%達(dá)到了持久的CR，中位持續(xù)緩解時間95個月（9～175個月），妊娠率93.3%，活產(chǎn)率86.6%，顯示了宮腔鏡聯(lián)合孕激素治療具有顯著的療效及完全緩解持續(xù)時間長[12]。胡家萱等研究者對比分析了70例宮腔鏡電切術(shù)聯(lián)合口服MA，以及單純口服MA治療的患者療效，結(jié)果顯示聯(lián)合治療組CR率為80%、復(fù)發(fā)率17.86%、足月分娩率85.19%，均顯著優(yōu)于單純口服MA治療組的54.29%、68.42%、46.15%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（2<0.05)[13]。一項Meta分析顯示試驗組的49例患者，總有效率81.63%，妊娠率48.98%，活產(chǎn)率42.86%。顯著高于49例單純口服孕激素組：總有效率61.22%，妊娠率24.49%，活產(chǎn)率16.33%[14]。均證實宮腔鏡下病灶切除術(shù)聯(lián)合口服孕激素療效優(yōu)于單純口服孕激素，可最大限度保護患者的生育能力，提高妊娠成功率，是一種安全、可靠且新穎的替代方法。

2.3 宮腔鏡下病灶切除聯(lián)合LNG-IUD:因左訣諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)（LNG-IUD)可局部釋放高效孕激素，避免了口服孕激素的全身副反應(yīng)且依從性高，臨床使用逐漸增多。NCCN2019年指南將LNG-IUS納入EC保留生育力治療方案，但是否能單獨應(yīng)用作為高效口服孕激素的替代尚需進一步臨床研究證實。有文獻(xiàn)報道單用LNG-IUS治療的復(fù)發(fā)率較高，也有學(xué)者指出LNG-IUD不能完全阻止非典型子宮內(nèi)膜增生發(fā)展為腺癌。2019年CRHA專家共識強調(diào)只有當(dāng)MA、MPA規(guī)范治療無效時可嘗試LNGIUS+GnRHa治療[15]。一項運用Meta方法分析了273例年輕EC患者行宮腔鏡病灶切除術(shù)聯(lián)合LNG0UD治療的CR率為94%，復(fù)發(fā)率6%，妊娠率70%，分娩率55%[16]，顯示聯(lián)合宮腔鏡療療效佳，不但能夠有效清除病灶，可作為年輕EC 者保留生育功能治療的有效方式。

2.4 GnRHa聯(lián)合口服AIs/LNG-IUS:有研究指出抑制外周和卵巢來源的雌激素可能比單獨使用抗雌激素治療更有效，促性腺激素釋放激素激動劑（GnRHa)通過抑制卵巢產(chǎn)生卵泡刺激素、黃體生成素，減少了雌激素的產(chǎn)生。肥胖EC患者中雄激素向雌激素的外周轉(zhuǎn)化是過量雌激素的主要來源之一，芳香化酶在雄烯二酮和睪丸酮向雌酮和雌二醇的轉(zhuǎn)化中起重要作用，是雌激素合成的限速酶，芳香化酶抑制劑（AI)可以有效地阻斷卵巢和外周脂肪組織合成雌二醇，從而治療雌激素依賴性疾病，二者均可以用作口服孕激素的輔助治療。研究顯示口服孕激素治療的有效率為68%～85%，復(fù)發(fā)率為30%～40%。體質(zhì)指數(shù)與有效率和復(fù)發(fā)率相關(guān)，當(dāng)BMI>35kg/m2時，易導(dǎo)致治療失敗和復(fù)發(fā)[17]。Park等學(xué)者也認(rèn)為治療前和治療后的BMI$25k//m2是治療反應(yīng)和高復(fù)發(fā)的顯著預(yù)測因素[18]。一項研究分析了6例BMI在（35.0±1.4)k//m2的早期EC患者，予每4周肌內(nèi)注射3.75m/GnRHa(曲普瑞林）和AIS(來曲唑）每天2.5m/口服，5例僅3個月達(dá)到CR(83%)，另外1例6個月達(dá)到CR，妊娠率和活產(chǎn)率分別為50%和75%，中位隨訪4年無復(fù)發(fā)[19]。

提示GnRHa聯(lián)合AI/對年輕的肥胖EC患者有效，可能達(dá)到CR的時間更短、反應(yīng)率更高。然而該研究的樣本量很小，且所有患者治療期間均出現(xiàn)更年期樣癥狀，顯示出明顯的藥物不良反應(yīng)。因目前仍缺乏大樣本高質(zhì)量臨床證據(jù)支持，建議僅用于孕激素輔助治療。Fan等對比分析了早期G1EC患者619例不同保守治療方案療效。發(fā)現(xiàn)456例僅服用口服孕激素治療的CR率76.3%，復(fù)發(fā)率30.7%和妊娠率52.1%;73例宮腔鏡下病灶切除聯(lián)合口服孕激素治療組的CR率95.3%,復(fù)發(fā)率14.1%,妊娠率47.8%。90例宮內(nèi)LNG-IUS聯(lián)合GnRHa/口服孕激素治療組的CR率72.9%#復(fù)發(fā)率11.0%和妊娠率為56.0%[20]。也有研究顯示僅采用激素治療的妊娠率在35%～60%之間，但聯(lián)合宮腔鏡治療后妊娠率增加到70%左右[21]。均顯示宮腔鏡切除聯(lián)合口服孕激素治療的CR率較高，僅接受口服孕激素治療復(fù)發(fā)可能性更大，LNG-IUS聯(lián)合GnRHa/口服孕激素，具有令人滿意的妊娠率和低復(fù)發(fā)率。

3 復(fù)發(fā)者的處理

文獻(xiàn)報道EC保留生育功能治療后，如未能成功妊娠，短期復(fù)發(fā)率高達(dá)20%～33.2%，總復(fù)發(fā)率約30%～40%，中位復(fù)發(fā)時間約15個月（4～66個月）[22]。目前對于復(fù)發(fā)的患者如何處理仍存在爭議。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為復(fù)發(fā)后應(yīng)該及時手術(shù)，也有學(xué)者認(rèn)為，若EC初次單藥治療后復(fù)發(fā)，可以采用加大劑量或聯(lián)合用藥，仍可取得良好療效。一項對27例（AEH16例、EC11例)保守治療后復(fù)發(fā)，再次行保留生育治療的患者研究顯示CR率達(dá)到81%，妊娠率75%，活產(chǎn)率為41.66%，再次復(fù)發(fā)23%，但27例復(fù)發(fā)后再次接受保守治療的患者均無瘤生存[23]。有文獻(xiàn)報道AEH和早期EC復(fù)發(fā)后，再次保留生育功能治療的CR率81.5%，妊娠率62.5%，活產(chǎn)率31.3%。一項納入156例保留生育功能EC患者，初次治療CR率93.6%，復(fù)發(fā)率34.6%，再次保守治療后，CR率76.2%，活產(chǎn)率12.5%[24]。目前重復(fù)治療尚未達(dá)成共識，治療期間長期監(jiān)測和定期評估非常重要。

4 超適應(yīng)證者的處理

大多數(shù)指南對保留生育功能治療適應(yīng)證局限于G1IA期子宮內(nèi)膜樣腺癌，G2/G3級、侵犯子宮肌層不建議保守治療。一項SEER數(shù)據(jù)庫的長期隊列研究顯示，對于低級別早期EC患者，孕激素或手術(shù)治療生存率無明顯差別，但保留子宮對于G2/G3且局限于內(nèi)膜的EC，會顯著降低5年生存率[25]。有文獻(xiàn)報道早期G3級、非腺樣EC淋巴結(jié)侵犯率達(dá)10%。一項口服MPA聯(lián)合宮內(nèi)LNG-IUS治療的研究顯示，5例G2EC患者中3例獲得CR，獲得CR后14個月1例復(fù)發(fā)，再次接受MPA聯(lián)合LNG-IUS治療后6個月內(nèi)達(dá)到CR[26]。Falcone等隨訪23例G2級EC保留生育治療，CR率73.9%，復(fù)發(fā)率為41.1%[27]，提示口服MPA聯(lián)合LNG-IUS治療可能對G2局限內(nèi)膜EC有效。另一項對G2級8例患者的臨床資料分析及隨訪后發(fā)現(xiàn)，予口服孕激素或GnRHa聯(lián)合LNG-IUS治療后CR率為87.5%，達(dá)到CR的中位時間3個月，CR后的復(fù)發(fā)率42.8%，總體活產(chǎn)率66.7%[28]，這樣的療效可與G1級局限于內(nèi)膜的患者相媲美，顯示保留生育功能的治療可能對G2局限于內(nèi)膜的EC患者同樣有效。另一項基于人群的大樣本隊列研究對1106例45歲以下局限于內(nèi)膜的G2/G3級EC者進行了臨床分析，其中849行全子宮雙側(cè)附件切除術(shù)，96例行全子宮雙側(cè)輸卵管切除，49例接受了保留生育功能治療，5年生存率分別為99.3%、98.9%和86.2%。顯示保留卵巢治療具有可行性和安全性，對局限在子宮內(nèi)膜的G2/G3級EC者的生存率沒有影響，但早期G2/G3保留生育功能治療死亡風(fēng)險增加[29]。但目前對G2-G3級保留生育功能治療者臨床病例僅少數(shù)報告，其安全性和有效性還有待大樣本研究證實。

對子宮內(nèi)膜淺肌層浸潤者，因保守治療前對病灶深度的正確評估、宮腔鏡手術(shù)處理方式、妊娠結(jié)局等都具有很大的挑戰(zhàn)性和未知性，目前臨床治療成功經(jīng)驗尚少，大部分學(xué)者也不推薦保留生育功能治療。婦科腫瘤研究組（gynecologiconcologygroup)發(fā)現(xiàn)，病灶局限于內(nèi)膜者僅1%存在盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而侵犯肌層>2/3時風(fēng)險增加25倍。2017年BGCS指南及2019年CRHA專家共識提出對淺肌層侵犯G1級患者可嘗試保留生育治療，其余指南對此均未提及。因此我們需要更高質(zhì)量的前瞻性隨機對照研究以獲得更有力的證據(jù)支持。

5 生育情況和隨診進展

根據(jù)目前的系統(tǒng)評價和薈萃分析，保留生育功能治療對育齡期女性是安全可行的。但妊娠結(jié)局并不樂觀，不僅多數(shù)患者本身就合并多囊卵巢綜合征、胰島素抵抗等致不孕的疾病，而且部分患者在妊娠之前就出現(xiàn)了疾病復(fù)發(fā)。有研究顯口服大劑量孕激素治療的妊娠率低于46%，且一半以上需借助于輔助生殖技術(shù)助孕，活產(chǎn)率僅為35%，且復(fù)發(fā)率可高達(dá)33.8%，長期緩解率<50%，多數(shù)在2年內(nèi)復(fù)發(fā)[30]。因隨診時間、治療方案及妊娠情況各異，不同研究中復(fù)發(fā)率不盡相同。一項對涉及445例EC和AEH患者的預(yù)后分析顯示，口服孕激素治療為主的妊娠率為28.8%，活產(chǎn)率19.6%，復(fù)發(fā)率25.0%。另一項研究對宮腔鏡下切除癌灶后口服孕激素和/或放置宮內(nèi)節(jié)育器的患者中位隨訪40個月（11～82個月），11%復(fù)發(fā)。也有學(xué)者對60例早期EC患者中位隨訪7個月（1～25=月），活產(chǎn)率25.0%，復(fù)發(fā)率5.4%，中位復(fù)發(fā)時間為7個月（3～28個月）。Ramirez等對81例保守治療患者的追蹤顯示，接受大劑量孕激素口服治療后，約75%的患者在平均12周達(dá)到CR，但平均20個月后有76%的患者復(fù)發(fā)。Ferrandina等報道了1例30歲的早期EC患者予以大劑量孕激素治療后成功妊娠和分娩。但隨診8個月后MRI和CT掃描顯示遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，剖腹探查發(fā)現(xiàn)子宮旁、卵巢、宮頸和網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移。由于復(fù)發(fā)率相對較高，2019年NCCN指南及2016年歐洲共識均建議，患者完成生育后行預(yù)防性筋膜外全子宮+雙側(cè)附件切除術(shù)及分期手術(shù)，對于強烈要求繼續(xù)保守治療者應(yīng)充分知情同意，繼續(xù)給予小劑量孕激素及LNG-IUS等保護內(nèi)膜措施治療。

6 總結(jié)

根據(jù)目前研究進展，對I期患者采取保守治療后進展為浸潤癌的風(fēng)險很低。即使保守治療期間疾病進展，通過EC標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)治療，其5年生存率與直接手術(shù)者無明顯差異。一項追蹤保守治療失敗的14例EC和5例AEH的預(yù)后顯示，保留生育功能治療失敗后切除子宮的IA期患者的5年生存率為100%。提示對于局限于內(nèi)膜的早期EC藥物保守治療并不會明顯改變疾病的進程，延遲手術(shù)也并未影響生存和預(yù)后。但目前保留生育功能仍不是EC的標(biāo)準(zhǔn)療法，需詳盡告知患者治療目標(biāo)僅僅是推遲了最終的根治手術(shù)，留出一段時間以便完成生育，但并不能治愈疾病。且現(xiàn)今臨床因大部分小樣本研究數(shù)據(jù)的差異性，并不能得出確切的結(jié)論。保留生育功能治療存在效果不佳、病情進展仍需手術(shù)、合并卵巢癌及發(fā)生隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、完全緩解后復(fù)發(fā)等風(fēng)險。隨著我國二孩政策的不斷開放，患者對再次生育需求的渴望也給保留生育功能治療帶來了新的挑戰(zhàn):成功逆轉(zhuǎn)并完成生育的患者可否接受繼續(xù)維持治療有機會再次妊娠？復(fù)發(fā)者為實現(xiàn)生育是否可行再次保守治療;對局限于內(nèi)膜的G2/G3級患者保留生育功能治療是否仍是絕對禁忌等問題，均值得臨床進一步探索。另外孕前宮內(nèi)大劑量孕激素的使用，對子代體格生長、健康狀況及智力水平等發(fā)育是否有影響，也尚需更進一步的研究證實?？偠灾?，我們應(yīng)在嚴(yán)格掌握適應(yīng)證的前提下，規(guī)范治療、嚴(yán)密監(jiān)測、多學(xué)科協(xié)作等努力下圓患者做母親的愿望。