宋秋燁，嚴佳棟

(江蘇省張家港市第一人民醫(yī)院藥學部，張家港 215600)

1 病例介紹

患者，男，64歲，10年前體檢發(fā)現(xiàn)血糖高，診斷為糖尿病，降糖方案為二甲雙胍腸溶片0.5 g，tid，po；瑞格列奈片1.5 mg，tid，po。自訴血糖控制一般。平素健康狀況良好，否認傳染病史，否認藥物過敏史，否認食物過敏史。因4 d前受涼后開始出現(xiàn)發(fā)熱，咯白痰，頭暈，無腹痛腹瀉，于2019年7月19日急診入院。體檢：體溫38.3 ℃，心率74次·min-1，呼吸16次·min-1，血壓130/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。血常規(guī)：白細胞(WBC)4.26×109·L-1，中性粒細胞3.02×109·L-1，中性粒細胞比例70.9%，淋巴細胞比例20.0%，血紅蛋白(HGB)149 g·L-1，血小板(PLT) 117×109·L-1，超敏C反應蛋白78.2 mg·L-1。急診診斷：急性上呼吸道感染。醫(yī)囑給予阿奇霉素片(輝瑞制藥有限公司，批號：AW3262)0.5 g，qd，口服3 d。2019年7月20日起患者服用阿奇霉素片，服藥第2天開始出現(xiàn)呃逆現(xiàn)象，未重視，未停藥；第3天呃逆癥狀加劇，發(fā)作頻率4次·min-1，持續(xù)發(fā)作，夜不能寐，體溫退而復升。

2019年7月24日因“2型糖尿病、高血壓、急性上呼吸道感染”住院治療，復查血常規(guī)：WBC 4.36×109·L-1，中性粒細胞 2.61×109·L-1，中性粒細胞比例 59.9%，淋巴細胞比例 27.4%，HGB 116 g·L-1，PLT 159×109·L-1，超敏C反應蛋白117.7 mg·L-1；腎功能、電解質(zhì)：尿素氮(BUN)8.1 mmol·L-1，鉀離子(K+)3.46 mmol·L-1，鈉離子(Na+)125.9 mmol·L-1，氯離子(Cl-)88.5 mmol·L-1，鈣離子(Ca2+)2.02 mmol·L-1。全腹部、胸部CT平掃示：兩肺散在少許慢性或較陳舊性感染灶；左腎小結石可能，雙腎周少許滲出。補充診斷：腎周感染。醫(yī)囑給予0.9%氯化鈉注射液100 mL+頭孢西丁(2 g，靜脈滴注，bid)抗感染；門冬胰島素注射液(早7 U、中6 U、晚6 U，三餐前皮下注射)降血糖；鹽酸異丙嗪注射液(25 mg，im)治療呃逆。2019年7月25日體溫正常，呃逆未明顯緩解。2019年7月26日給予巴氯芬片(10 mg，qd，po)，呃逆仍未見明顯好轉(zhuǎn)。2019年7月27日給予巴氯芬片(10 mg，bid，po)?；颊哌滥孑^前好轉(zhuǎn)，陣發(fā)性發(fā)作。2019年7月27日行胃鏡檢查，結果示反流性食管炎；復合性潰瘍。2019年7月28日無呃逆現(xiàn)象發(fā)生，醫(yī)囑停用巴氯芬片。2019年8月6日準予出院，期間未有呃逆發(fā)生。1周后電話隨訪患者，未再出現(xiàn)呃逆等不適癥狀。

2 討論

阿奇霉素片的不良反應主要為惡心、嘔吐、呼吸困難、憋氣、喉頭水腫、哮喘、呼吸抑制等[1]，嚴重的不良反應為過敏性休克[2]。檢索中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫等中文數(shù)據(jù)庫及PubMed數(shù)據(jù)庫，中文數(shù)據(jù)庫以“阿奇霉素片”“阿奇霉素注射液”“頑固性呃逆”“不良反應”為關鍵詞；英文以“Azithromycins”“Intractable hiccups”“adverse drug reaction”為關鍵詞。筆者尚未見阿奇霉素片導致頑固性呃逆的文獻報道。

根據(jù)我國藥物不良反應監(jiān)測中心制定的判定原則(因果關系評價方法)[3]：①該患者口服阿奇霉素片2 d后出現(xiàn)呃逆癥狀，阿奇霉素片的使用與癥狀的出現(xiàn)具有合理的時間相關性；②患者第3天再次口服阿奇霉素片后呃逆癥狀加重；③阿奇霉素片使用期間呃逆癥狀持續(xù)存在，停用阿奇霉素片并經(jīng)過對癥治療，第5天患者呃逆癥狀明顯好轉(zhuǎn)；④阿奇霉素片2019年7月7月20—22日服用，患者否認2019年7月7月24日入院前服用其他藥物。由此推斷，該患者出現(xiàn)的呃逆與阿奇霉素片很可能有關。

呃逆是膈肌和其他呼吸肌突發(fā)的不自主強有力痙攣性收縮引起，其病理生理機制不十分明確。一般呃逆持續(xù)時間超過48 h的稱為頑固性呃逆[4]。呃逆相對常見的有中樞性原因和周圍性原因，周圍性原因包括膈下病變，如胃部充氣、胃痙攣、應激性潰瘍綜合征所致胃出血等。臨床藥師認為出現(xiàn)頑固性呃逆的原因很可能與阿奇霉素促胃腸動力作用異常有關。紅霉素是紅霉素受體激動劑，產(chǎn)生模擬胃動素作用，誘發(fā)空腹狀態(tài)的MMCⅢ期相收縮提前發(fā)生，引起胃、十二指腸平滑肌收縮[5]；紅霉素還可通過血腦屏障，抑制胃迷走神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元的甘氨酸能突觸傳入，間接興奮通過迷走神經(jīng)，增加胃動力[6]。阿奇霉素是紅霉素的衍生物，具有相同的藥理作用。胃輕癱患者應用阿奇霉素后胃腸蠕動加快，且阿奇霉素半衰期長，作用更持久[7-8]。推測該患者口服阿奇霉素片后，胃腸功能發(fā)生紊亂，造成胃腸平滑肌異常收縮導致膈肌痙攣。另一方面患者發(fā)熱4 d，進食較少，服用阿奇霉素后加劇胃腸道惡心、嘔吐等癥狀，造成小腸和腎小管對鈣的吸收減少，低血鈣使神經(jīng)肌肉興奮性增高，導致肌肉痙攣?；颊哳B固性呃逆2019年7月7月27日明顯好轉(zhuǎn)，2019年7月28日完全痊愈，與阿奇霉素片半衰期長(35～48 h)有關，停藥72 h阿奇霉素在體內(nèi)仍然保持最小的有效濃度，間接證明了該患者的頑固性呃逆與阿奇霉素片使用的關系有很大可能性。

筆者尚未見阿奇霉素導致頑固性呃逆的文獻報道。推斷可能的原因為呃逆大多不會對身體直接造成傷害，致使該不良反應往往被忽視。但頑固性呃逆嚴重影響患者飲食與睡眠，給患者造成了生理、心理的不良影響。使用阿奇霉素制劑后，如果出現(xiàn)異常時應及時停藥，減輕患者痛苦，保障患者用藥安全。