陳本川

(湖北省醫(yī)藥工業(yè)研究院有限公司，武漢 430061)

睡眠障礙最常見的臨床表現(xiàn)是失眠癥，包含多種形式，如入睡困難、早醒、睡眠維持不佳、睡眠質(zhì)量下降、睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，是神經(jīng)內(nèi)科復(fù)雜的系列疾病之一。其特征是在適當(dāng)?shù)乃邫C(jī)會和環(huán)境下，仍然入睡困難和(或)睡眠維持短暫；對睡眠時(shí)間量難以滿足，影響次日工作和社會活動(dòng)主觀體驗(yàn)。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)：全球有27%成年人存在睡眠障礙，每天約有3000人因睡眠障礙導(dǎo)致死亡。為喚起全民對睡眠重要性的認(rèn)識，國際精神衛(wèi)生和神經(jīng)科學(xué)基金會于2001年發(fā)起，將每年3月21日設(shè)立為世界睡眠日。在中國，失眠發(fā)生率高達(dá)38.2%，目前世界上睡眠障礙治療藥物為數(shù)眾多，常用的藥物包括：苯二氮類鎮(zhèn)靜催眠藥、新型非苯二氮類催眠藥、褪黑素受體激動(dòng)藥和具有催眠效果的抗抑郁藥。苯二氮類藥物包含：①短效類，如三唑侖、咪達(dá)唑侖，主要用于治療入睡困難的患者；②中效類，如勞拉西泮、艾司唑侖、阿普唑侖，主要用于治療睡眠淺、易醒的患者；③長效類，主要有地西泮、氯硝西泮，用于早醒的患者。這些藥物都屬于控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物，久用有成癮性。治療失眠癥新型藥物daridorexant hydrochloride，ACT-541468，暫譯名鹽酸達(dá)利雷生，亦譯為奈莫雷生、達(dá)里多生。英文化學(xué)名為(S)-(2-(5-chloro-4-methyl-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-2-methylpyrrolidin-1-yl)2-5-methoxy(2H-1，2，3-triazol-2-yl)phenyl methanone hydrochloride，中文化學(xué)名為(S)-(2-(5-氯-4-甲基-1H-苯并[d]咪-2基)-2-甲基吡咯烷-1基)-(5-甲氧基-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基)甲酮鹽酸鹽。鹽酸鹽是制劑的穩(wěn)定成分。鹽酸達(dá)利雷生于20世紀(jì)90年代末由強(qiáng)生制藥(J.&J.)有限公司并購的瑞士Actelion生物制藥公司開始研發(fā)，2017年6月Actelion生物制藥公司將新藥發(fā)現(xiàn)和藥物的早期臨床開發(fā)的資產(chǎn)從強(qiáng)生制藥有限公司剝離，注入新成立的瑞士Idorsia生物制藥公司；2019年12月Idorsia 生物制藥公司與日本持田制藥公司簽訂獨(dú)家協(xié)議，將共同開發(fā)、營銷和供應(yīng)鹽酸達(dá)利雷生片(以下簡稱達(dá)利雷生)，用于治療睡眠障礙。達(dá)利雷生是雙重食欲素受體(orexin receptor)拮抗藥，通過阻斷食欲素受體與促覺醒神經(jīng)肽食欲素的結(jié)合，抑制過度活躍的不眠狀態(tài)。Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究獲得初步結(jié)果。研究包含兩項(xiàng)關(guān)鍵性試驗(yàn)，納入失眠癥成人患者1874例，隨機(jī)接受不同劑量達(dá)利雷生或安慰藥，每日給藥1次。主要療效終點(diǎn)為從基線到第1個(gè)月和第3個(gè)月患者進(jìn)入持續(xù)性睡眠潛伏期(latency of persistence sleep，LPS)和入睡后覺醒(wake after sleep onset，WASO)的變化。LPS是入睡的指標(biāo)，WASO是睡眠維持的指標(biāo)。次要終點(diǎn)是患者主觀總睡眠時(shí)間(subjective total sleep time，sTST)。結(jié)果表明，與安慰藥組相比，達(dá)利雷生劑量為50 mg，能顯著改善患者入睡和睡眠維持的客觀指標(biāo)，及患者報(bào)告的總睡眠時(shí)間；并減少次日嗜睡情況。2020年8月，Idorsia公司與美國跨國合同研究組織(Syneos Health)簽訂營銷協(xié)議，允許達(dá)利雷生在美國商業(yè)化。2021年8月Actelion生物制藥公司與日本持田制藥公司聯(lián)合向美國食品藥品管理局(FDA)提出新藥上市申請，F(xiàn)DA于2022年1月7日批準(zhǔn)上市，商品名為QUVIVIQ?[1-4]。

1 非臨床藥理毒理學(xué)

1.1致癌 大鼠分別喂食達(dá)利雷生15，50和150 mg·kg-1·d-1，為期2年，不增加腫瘤的發(fā)病率。按血漿藥物濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC)估算，大劑量150 mg·kg-1·d-1約為最大推薦人用劑量(maximum recomended human dose，MRHD)50 mg的4倍。雄rasH2小鼠喂食達(dá)利雷生為100，300和1000 mg·kg-1·d-1；雌rasH2小鼠喂食劑量為100，200和1000 mg·kg-1·d-1，均不會增加腫瘤的發(fā)生率[1-3]。

1.2致突變 體外細(xì)菌反向突變Ames試驗(yàn)或哺乳動(dòng)物染色體畸變試驗(yàn)表明，達(dá)利雷生對人淋巴細(xì)胞無致突變作用，體內(nèi)大鼠微核試驗(yàn)無致微核破損作用[1-3]。

1.3對生殖能力的影響 雌大鼠在交配前、交配期間及妊娠第6天，喂食達(dá)利雷生30，100和300 mg·kg-1·d-1。按AUC估算，上述劑量約為MRHD 50 mg的0.5，3和9倍。達(dá)利雷生300 mg·kg-1·d-1增加植入前丟失，減少植入部位，但不影響交配或生育能力。雌大鼠生育率的無可見的有害作用水平(no observed adverse effect level，NOAEL)為100 mg·kg-1·d-1，按AUC估算，約為MRHD 50 mg的3倍。雄大鼠在交配前和交配期間，分別喂食達(dá)利雷生50，150和450 mg·kg-1·d-1對生育能力無影響。按AUC估算，上述劑量約為MRHD 50 mg的1，3和9倍[1-3]。

2 臨床藥理毒理學(xué)[1-3]

2.1藥效學(xué) 達(dá)利雷生等電位結(jié)合并拮抗食欲素受體OX1R和OX2R的抑制常數(shù)(Ki)分別為0.47和0.93 nmol·L-1。臨床試驗(yàn)顯示達(dá)利雷生能改善睡眠開始和睡眠維持，患者報(bào)告總睡眠時(shí)間有所延長，白天嗜睡適當(dāng)減少。目前正在美國進(jìn)行達(dá)利雷生受控物質(zhì)清單評估。一項(xiàng)人類濫用藥可能性研究中，達(dá)利雷生在高于推薦劑量(100～150 mg)下顯示出一定的濫用可能性，這與休閑鎮(zhèn)靜藥物使用者的唑吡坦30 mg和用于娛樂性鎮(zhèn)靜藥物蘇沃雷生(suvorexant)使用者相似。而在臨床相關(guān)濃度下，達(dá)利雷生不與濫用相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)靶點(diǎn)結(jié)合。在評估身體依賴性的動(dòng)物研究和臨床試驗(yàn)中，長期服用達(dá)利雷生片不會在停藥后產(chǎn)生戒斷跡象或癥狀，表明該藥物不產(chǎn)生身體依賴性[1-3]。

2.1.1作用機(jī)制 睡眠和覺醒周期受促進(jìn)睡眠系統(tǒng)(包括抑制性GABA活性)和促進(jìn)覺醒系統(tǒng)(包括食欲素、乙酰膽堿和單胺能系統(tǒng))之間復(fù)雜相互作用的調(diào)節(jié)。增食欲素，也稱為下視黃素，是一種促進(jìn)覺醒的神經(jīng)肽，由下丘腦外側(cè)的一小群神經(jīng)元產(chǎn)生。增食欲素通過激活增食欲素神經(jīng)元來穩(wěn)定覺醒，增食欲素神經(jīng)元在活躍覺醒時(shí)活動(dòng)最多，而在睡眠時(shí)活動(dòng)最少。增食欲素神經(jīng)元也投射到其他表達(dá)增食欲素受體的促醒神經(jīng)元：包括結(jié)節(jié)乳頭核的組胺能神經(jīng)元、去甲腎上腺素能神經(jīng)元、中縫背側(cè)的5-羥色胺能神經(jīng)元、腹側(cè)被蓋區(qū)的多巴胺能神經(jīng)元，以及基底前腦、腳額核和側(cè)背被蓋核的膽堿能神經(jīng)元。這些促進(jìn)覺醒的神經(jīng)元是上行網(wǎng)狀激活系統(tǒng)的一部分，該系統(tǒng)在睡眠和覺醒周期的反饋回路下運(yùn)行。有2種已鑒定的增食欲素(OXA和OXB)與增食欲素1型和2型受體(OX1R和OX2R)結(jié)合，是G蛋白偶聯(lián)受體。OXA更優(yōu)先與OX1R結(jié)合，而OX2R對OXA和OXB表現(xiàn)出雙重親和力。每種增食欲素受體的作用尚不清楚；有證據(jù)表明，OX2R調(diào)節(jié)睡眠和覺醒，而OX1R在維持睡眠方面有一定作用。達(dá)利雷生阻斷喚醒促進(jìn)神經(jīng)肽OXA和OXB與OX1R和OX2R受體的結(jié)合，從而抑制喚醒驅(qū)動(dòng)。達(dá)利雷生選擇性靶向食欲素神經(jīng)元，并抑制促進(jìn)覺醒的下游神經(jīng)元通路；然而，它不會影響神經(jīng)元通路及上述通路[1-3]。

2.1.2心臟電生理學(xué) 若服藥劑量為最大推薦劑量的4倍，達(dá)利雷生不會將QTc間期延長到任何臨床相關(guān)程度[1-3]。

2.1.3含乙醇飲料對血藥濃度的影響 在血藥濃度為0.6 g·L-1的情況下，單獨(dú)服用50 mg劑量的達(dá)利雷生和乙醇，會對精神運(yùn)動(dòng)能力(姿勢穩(wěn)定性和警覺性)的損害產(chǎn)生疊加效應(yīng)。達(dá)利雷生與乙醇不影響各自的血藥濃度[1-3]。

2.1.4與西酞普蘭合用的影響 在穩(wěn)態(tài)時(shí)，健康受試者服用達(dá)利雷生片50 mg合用西酞普蘭20 mg，未觀察到對精神運(yùn)動(dòng)能力有顯著臨床意義的影響[1-3]。

2.2藥動(dòng)學(xué) 達(dá)利雷生的血漿接觸量在25～50 mg之間，接觸量與劑量呈正相關(guān)。多劑量和單劑量給藥后，達(dá)利雷生的藥動(dòng)學(xué)曲線相似，無累積現(xiàn)象[1-3]。

2.2.1吸收 達(dá)利雷生在1～2 h內(nèi)達(dá)到血漿濃度峰值(Cmax)。絕對生物利用度為62%。而在健康受試者中，進(jìn)食高脂、高熱餐時(shí)服藥，使血漿濃度達(dá)峰時(shí)間(tmax)延遲1.3 h，Cmax降低16%，但總接觸量(AUC)不受影響[1-3]。

2.2.2分布 達(dá)利雷生的分布容積為31 L，與血漿蛋白的結(jié)合率為99.7%。血與血漿的比率為0.64[1-3]。

2.2.3消除 達(dá)利雷生的終末端半衰期(t1/2)約8 h[1-3]。

2.2.4代謝 達(dá)利雷生經(jīng)廣泛代謝，89%主要由CYP3A4代謝。其他CYP酶單獨(dú)代謝清除量較少[1-3]。

2.2.5排泄 達(dá)利雷生主要排泄途徑是通過糞便(約57%)，其次是尿液(約28%)，主要為代謝物。在糞便和尿液中發(fā)現(xiàn)微量的原型藥[1-3]。

2.2.6特殊人群的藥動(dòng)學(xué) 年齡、性別、種族、體型對達(dá)利雷生的藥動(dòng)學(xué)無臨床顯著影響。嚴(yán)重肝損傷的影響(Child-Pugh評分≥10)的藥動(dòng)學(xué)尚未研究[1-3]。腎損傷對達(dá)利雷生(25 mg)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)(PK)的影響：①輕度腎損傷患者，AUC0-∞為0.9 mg·h·L-1，90%CI=(0.6，1.5) mg·h·L-1；Cmax為0.9 mg·L-1，90%CI=(0.6，1.5) mg·L-1。②中度腎損傷患者，AUC0-∞為1.6 mg·h·L-1，90%CI=(0.9，2.7 ) mg·h·L-1，；Cmax為0.9 mg·L-1，90%CI=(0.7，1.2) mg·L-1。③嚴(yán)重腎損傷患者，AUC0-∞為1.2 mg·h·L-1，90%CI=(0.6，2.1) mg·h·L-1，；Cmax為0.9 mg·L-1，90%CI=(0.6，1.5) mg·L-1[1-3]。

3 臨床試驗(yàn)

3.1臨床試驗(yàn)概況 研發(fā)公司開展達(dá)利雷生治療失眠障礙臨床試驗(yàn)研究22批，納入受試者4036例，其中Ⅰ期臨床試驗(yàn)18批600例；Ⅱ期臨床試驗(yàn)3批778例；Ⅲ期臨床試驗(yàn)3批2658例[1，3-5]。

3.1.1臨床試驗(yàn)入選標(biāo)準(zhǔn) ①在任何研究授權(quán)程序前，受試者均簽署知情同意書。②男、女受試者年齡≥18歲。③符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(第5版)》中失眠障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)。④失眠嚴(yán)重程度指數(shù)得分≥15。⑤睡眠日記中主觀收集的睡眠量不足。⑥有生育潛力的婦女必須進(jìn)行妊娠陰性試驗(yàn)和尿液妊娠試驗(yàn)，并在末次接受研究治療后至少30 d內(nèi)使用避孕方案[1，3-5]

3.1.2臨床試驗(yàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ①體質(zhì)量指數(shù)<18.5或>40.0 kg·(m2)-1；②患有相關(guān)呼吸障礙、周期性肢體運(yùn)動(dòng)障礙、不寧腿綜合征、晝夜節(jié)律障礙、快速眼動(dòng)(rapid eye movement，REM)行為障礙、嗜睡癥或呼吸暫停/低通氣的終生病史；③認(rèn)知行為治療(cognitive behavior therapy，CBT)僅允許在第3次就診前至少1個(gè)月開始治療，且受試者同意繼續(xù)進(jìn)行CBT自我報(bào)告的日常日間午睡，研究期間每周≥3 d，每天≥1 h；④自我報(bào)告的日常白天午睡，每天≥1 h，每周≥3 d；⑤通過國際神經(jīng)精神病學(xué)訪談診斷的急性或不穩(wěn)定的精神疾??；⑥女性受試者在研究的預(yù)計(jì)持續(xù)時(shí)間內(nèi)懷孕、哺乳或計(jì)劃懷孕；⑦任何疾病或醫(yī)療狀況或治療的病史或臨床證據(jù)，可能使受試者面臨參與研究的風(fēng)險(xiǎn)或可能干擾研究評估；⑧研究者認(rèn)為可能影響受試者充分參與研究或遵守方案的任何情況或條件[1，3-5]。

3.1.3臨床療效主要觀察指標(biāo) ①睡眠開始后從基線到第1個(gè)月的變化。時(shí)限為：從基線到第1個(gè)月(即最多1個(gè)月)。WASO的測定由多導(dǎo)睡眠圖確定，在持續(xù)睡眠開始后醒著直到燈亮的時(shí)間。②從基線檢查到入睡后第3個(gè)月的變化(WASO)。時(shí)限為：從基線檢查到第3個(gè)月(即最多3個(gè)月)。③從基線檢查到第1個(gè)月的LPS。時(shí)限為：從基線檢查到第1個(gè)月(即最多1個(gè)月)。LPS是指從開始記錄到第1個(gè)連續(xù)20個(gè)階段(即10 min)開始的時(shí)間，這些階段被評為非清醒狀態(tài)，即被評為睡眠階段1(S1)、睡眠階段2(S2)、睡眠階段3(慢波睡眠)或REM，由多導(dǎo)睡眠圖確定。④從基線檢查到第3個(gè)月的持續(xù)睡眠潛伏期LPS變化。時(shí)限為：從基線檢查到第3個(gè)月(即最多3個(gè)月)[1，3-5]。

3.1.4臨床療效次要觀察指標(biāo) ①sTST從基線檢查到第1個(gè)月的變化。時(shí)限為：從基線檢查到第1個(gè)月(即最多1個(gè)月)。sTST是參與者在睡眠日記問卷中報(bào)告的總睡眠時(shí)間。與基線相比的積極變化，表明主觀總睡眠時(shí)間增加。與基線相比的負(fù)變化表明主觀總睡眠時(shí)間減少。②sTST從基線檢查到第3個(gè)月的變化。時(shí)限為：從基線檢查到第3個(gè)月(即最多3個(gè)月)。③失眠日間癥狀和影響問卷(insomnia daytime symptoms and impact questionnaire，IDSIQ)嗜睡領(lǐng)域得分從基線檢查到第1個(gè)月的變化。時(shí)限為：從基線檢查到第1個(gè)月(即最多1個(gè)月)。IDSIQ是一份經(jīng)驗(yàn)證的患者報(bào)告結(jié)果工具，包括14個(gè)項(xiàng)目(每個(gè)項(xiàng)目使用0到10的數(shù)字評分量表)，分為3個(gè)領(lǐng)域(即嗜睡、情緒和警覺/認(rèn)知)，反映失眠癥的日間損害。IDSIQ嗜睡域有4個(gè)項(xiàng)目，域分?jǐn)?shù)從0到40，分?jǐn)?shù)越高表示負(fù)擔(dān)越重。與基線相的負(fù)變化表示改善，與基線相比的正變化表示惡化。④IDSIQ嗜睡領(lǐng)域得分從基線到第3個(gè)月的變化，時(shí)限為：從基線到第3個(gè)月(即最多3個(gè)月)[1，3-5]]。

3.2對照臨床研究的方案 達(dá)利雷生片的療效在2個(gè)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰藥對照、平行組進(jìn)行評價(jià)：研究1，編號：NCT03545191；研究2，編號：NCT03575104。納入失眠癥患者1854例，隨機(jī)分為2組，服達(dá)利雷生片或安慰藥，每天晚上一次，為期3個(gè)月。研究一(n=930)患者平均年齡55.4歲(18～88歲)，≥65歲占39.1%，其中≥75歲占5.8%，女性占67.1%。分別服用達(dá)利雷生片50 mg(A組，n=310)、25 mg(B組，n=310)或安慰藥(C組，n=310)。研究二(n=924)患者平均年齡56.7歲(19～85歲)，≥65歲占39.3%，其中≥75歲占6.1%，女性占69.0%。分別服用達(dá)利雷生片25mg(309例)、10 mg(307例)或安慰藥(308例)。10 mg劑量不是批準(zhǔn)劑量。在3個(gè)月治療期結(jié)束時(shí)，兩項(xiàng)研究均包括為期7 d安慰藥停用期，其后，患者進(jìn)入9個(gè)月雙盲安慰藥對照擴(kuò)展研究(研究3，編號：NCT03679884，n=600)。接受至少6個(gè)月累積治療，其中，373例受試者接受至少12個(gè)月治療[1，4-5]。

3.3臨床療效評價(jià)指標(biāo) 兩項(xiàng)研究療效終點(diǎn)，從基線到第1個(gè)月和第3個(gè)月LPS和WASO變化，實(shí)驗(yàn)室通過多導(dǎo)睡眠圖進(jìn)行客觀測量?；颊呙刻煸缟显诩矣媒?jīng)驗(yàn)證的睡眠日記問卷(SDQ)對sTST進(jìn)行評估[1，3-5]。

3.3.1臨床研究一 第1個(gè)月和第3個(gè)月，達(dá)利雷生25和50 mg與安慰藥相比，用多導(dǎo)睡眠圖(LPS、WASO)和自我報(bào)告總睡眠(sTST)評估，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著改善。2種劑量達(dá)利雷生療效相似。睡眠基線改變主要和次要療效結(jié)果。第1個(gè)月和第2個(gè)月發(fā)病、睡眠維持和主觀總睡眠時(shí)間及失眠患者第3個(gè)月治療結(jié)果匯總?cè)缦拢孩賅ASO入睡后醒來，單位：min，維護(hù)睡眠，由 PSG 評估。①WASO指標(biāo)：各治療組的劑量及患者例數(shù)：A組，50 mg(310)；B組，25 mg(310)和C組，安慰藥(310)?；€均值與標(biāo)準(zhǔn)偏差SD ：A組，95(38)、B組，98(39)和C組103(41)。1個(gè)月均值與SD：A組65(35)、B組77(42)和C組92(42)。各組與C組比較，最小二乘均值(LSM)差額及95%CI；A組-29，95%CI=(-33，-25)；B組-18，95%CI=(-22，-15)。3個(gè)月均值與SD：A組65(39)、B組73(40)和C組為-11，(-15，-7)。②LPS，單位：min，睡眠開始，由PSG評估。各治療組的劑量及患者例數(shù)：A組，50 mg(310)；B組，25 mg(310)和C組，安慰藥(310)。1個(gè)月患者變化均值與SD，A組34(27)，B組38(32)和C組46(36)?；€變化的最小二乘值(LSM)及95%CI；A組-31，95%CI=(-35，-28)，B組-28，95%CI=(-32，-25)和C組-20，95%CI=(-23，-17)；各組與C組比較，LSM差額均值及95%CI，A組-11，95%CI=(-16，-7)；B組-8，95%CI=(-13，-4)。3個(gè)月的均值與SD，各組患者均值：A組30(23)、B組36(34)和C組43(34) ；基線變化的LSM及95%CI，A組-23，95%CI=(-26，-20)； B組-35，95%CI=(-38，-31)；C組-31，95%CI=(-34，-27)；服藥組與C組比較， 差額LSM與95%CI：A組為-12，95%CI=(-16，-7)。③sTST(單位：min)。服藥劑量及患者例數(shù)：A組，50 mg(310)；B組，25 mg(310)和C組，安慰藥(310)。sTST 及患者：A組為313(58)； B組為310(60)和C組為310(0)；基線患者均值與SD ；A組313(58)，B組為310(60)和C組為316(53)。1個(gè)月患者變化均值與SD，A組358(74)、B組345(66)和C組338(65)。基數(shù)變化LSM差額及95%CI，A組為44， 95%CI=( 38，49)，B組為34，95%CI=(29，40)和C組為22，95%CI=(16，27)。各組與安慰藥比較，LSM差額與95%CI：A組為22，95%CI=(14，30)，B組為13，95%CI=(5，20)。3個(gè)月各組患者均值與SD，A組為372(79)例，B組為358(72)例和C組為354(73)例?；鶖?shù)變化LSM差額及95%CI；A組為58，95%CI=(51，64)，B組為48，95%CI=(41，54)。各組與安慰藥比較，LSM差額與95%置信限：A組為20，95%CI=(11，29)，B組為10，95%CI=(1，19)[1，3-5]。

3.3.2臨床研究二 失眠癥患者在第1個(gè)月和第3個(gè)月的睡眠開始、睡眠維持和主觀總睡眠時(shí)間與基線相比的主要和次要療效結(jié)果：①WASO(單位：min)，由PSG評估。A組，治療組劑量與患者數(shù)為25 mg(309)，B組，安慰藥(308)。基數(shù)變化均值與SD，A組106(49)，B組108(49)。1個(gè)月，A組均值與SD為80(44)，B組93(50)；A組基線變化LSM值-24，95%CI=(-28，-20)，B組為-13，95%CI=(-17，-8)；A組與B組比較LSM值-12，95%CI=(-18，-6)。3個(gè)月，A組均值與SD為80(49)，B組為91(47)，A組基線變化LSM值-24，95%CI=(-29，-19)，B組為-13，95%CI=(-17，-8)；A組與安慰藥組比較LSM值-10，95%CI=(-17，-4)。②LPS(單位：min)，由PSG評估。各組的劑量及患者均值：A組，治療組與患者例數(shù)為25 mg(n=309)， B組，安慰藥(n=308)。1個(gè)月基數(shù)變化均值與SD，A組69(41)，B組72(46)。A組基線變化LSM值-26，95%CI=(-31，-22)，B組為-20， 95%CI=(-24，-16)；A組與B組比較為-6，95%CI=(-12，-1)；3個(gè)月，A組均值與SD為39(37)，B組為49(46)。A組基線變化LSM值-29，95%CI=(-33，-24)，B組為-20，95%CI=(-24，-15)。A組與B組比較差額LSM為-9，95%CI=(-15，-3)。③sTST(單位：min)：患者報(bào)告。各組的劑量及患者例數(shù)：A組為25 mg(n=309)，B組，安慰藥(n=308)，基線變化均值與SD，A組為353(67)，B組336(63)；1個(gè)月均值與SD，A組為353(67)，B組為308(52)?；鶖?shù)變化LSM，A組44，95%CI=( 38，49)，B組28， 95%CI=(22，33)；A組與B組比較，LSM差額16，95%CI=(8，24)。3個(gè)月，A組均值與SD為365(70)，B組為347(65)。A組基線變化LSM值56，95%CI=( 50，63)，B組為37，95%CI=(31，43)；A組與B組比較差額LSM為19，95%CI=(10，28)[1，3-5]。

4 不良反應(yīng)概況

達(dá)利雷生的安全性在三項(xiàng)安慰藥對照臨床研究進(jìn)行評估[兩項(xiàng)相同設(shè)計(jì)3個(gè)月研究(研究1和研究2)及一項(xiàng)9個(gè)月的延長研究(研究3)]。研究1評估劑量50和25 mg；而研究2評估劑量25和10 mg。10 mg劑量不是批準(zhǔn)劑量。共有1232例患者(包括年齡≥65歲的老年患者約40%)接受達(dá)利雷生50 mg治療(n=308)；25 mg(n=618)；或10 mg(劑量未經(jīng)批準(zhǔn))(n=306)。共有576例患者接受達(dá)利雷生治療≥6個(gè)月，331例患者接受≥12個(gè)月[1，3-5]。

臨床試驗(yàn)常見的不良反應(yīng)：試驗(yàn)研究時(shí)間>3個(gè)月，結(jié)果顯示，服用達(dá)利雷生的患者死亡2%，且高于安慰藥?？稍u價(jià)的病例數(shù)：A組25 mg(n=310)，B組50 mg(n=310)，C組(n=310，安慰藥)；所發(fā)生的不良反應(yīng)依次列舉如下：頭痛分別為19例(6.1%)，22例(7.1%)和15例(4.8%)；嗜睡或疲勞為19例(6.1%)，15例(4.8%)和12例(3.9%)；眩暈為6例(1.9%)，9例(2.9)和6例(1.9%)；惡心為0，9例(2.9%)和6例(1.9%)[1，3-5]。

5 適應(yīng)證

達(dá)利雷生片(Quviviq?)是一種食欲素受體拮抗藥，用于治療以睡眠開始和(或)睡眠維持困難為特征的成人失眠患者[1-3]。

6 劑量與用法

6.1劑型與規(guī)格 只有速釋片一種劑型，每片含25或50 mg鹽酸達(dá)利雷生2種規(guī)格[1-3]。

6.2用法

6.2.1一般患者 建議劑量為25或50 mg，每晚1次，在睡前30 min內(nèi)口服，或在計(jì)劃的覺醒前至少剩余7 h服藥。若隨餐服用或飯后不久服用，睡眠時(shí)間可能會延遲[1-3]。

6.2.2肝臟損傷用藥 中度肝損傷最大推薦劑量為25 mg，每晚不超過1次；嚴(yán)重肝損傷：藥動(dòng)學(xué)尚未研究，不推薦用藥[1-3]。

7 禁忌證

嗜睡癥患者禁用達(dá)利雷生[1-3]。

8 用藥注意事項(xiàng)與警示

8.1中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用和日間損傷 達(dá)利雷生是中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制藥，即使按規(guī)定使用，也會影響日間的清醒。某些患者停服達(dá)利雷生后，中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用可能持續(xù)數(shù)天。處方醫(yī)生應(yīng)告知患者次日嗜睡的可能性。某些服用達(dá)利雷生50 mg的受試者駕駛能力受損。如在剩余睡眠不足一整晚的情況下服用達(dá)利雷生，或者服用的劑量高于推薦劑量，則日間損傷的風(fēng)險(xiǎn)會增加。在此情況下服用達(dá)利雷生，應(yīng)提醒患者不駕駛或不進(jìn)行其他需要完全精神警覺的活動(dòng)。與其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制藥(如苯二氮類、阿片類、三環(huán)抗抑郁劑、乙醇)合用會增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制的風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致日間損傷。因潛在的疊加效應(yīng)，當(dāng)同時(shí)服達(dá)利雷生和中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制藥時(shí)，可能需要調(diào)整劑量。不建議將達(dá)利雷生與其他藥物一起用于治療失眠。建議患者不要將乙醇與達(dá)利雷生聯(lián)合使用，因聯(lián)合用藥會對精神運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)產(chǎn)生疊加效應(yīng)。因達(dá)利雷生會引起嗜睡，尤其是老年患者，跌倒風(fēng)險(xiǎn)會更高[1-3]。

8.2抑郁癥與自殺意念惡化 患有精神疾病(包括失眠)的患者，自殺風(fēng)險(xiǎn)增加。據(jù)報(bào)道，接受催眠藥治療的原發(fā)性抑郁癥患者中，抑郁癥和自殺想法和行為惡化。與其他催眠藥一樣，對表現(xiàn)出抑郁癥狀的患者應(yīng)謹(jǐn)慎服用達(dá)利雷生?？赡苄枰O(jiān)測自殺風(fēng)險(xiǎn)和保護(hù)措施[1-3]。

8.3睡眠麻痹、催眠性/催眠性幻覺和猝倒樣癥狀 服用達(dá)利雷生可能出現(xiàn)睡眠麻痹、在睡眠過渡期間無法移動(dòng)或說話長達(dá)數(shù)分鐘，以及睡眠/睡眠幻覺等。醫(yī)生開處方時(shí)應(yīng)告知患者。據(jù)報(bào)道，食欲素受體拮抗劑有類似于輕度猝倒的癥狀。此癥狀可能包括持續(xù)數(shù)秒至數(shù)分鐘的腿部無力，也可能發(fā)生在夜間或白天，與已確定的觸發(fā)事件無關(guān)[1-3]。

8.4復(fù)雜的睡眠行為 據(jù)報(bào)道，服用催眠藥(包括食欲素受體拮抗劑，如達(dá)利雷生)會出現(xiàn)復(fù)雜的睡眠行為，包括夢游、睡眠駕駛和在未完全清醒的情況下從事其他活動(dòng)(如打電話等)。這些事件可能發(fā)生在有催眠經(jīng)驗(yàn)者?；颊咄ǔ２挥浀眠@些事件。首次或隨后使用催眠藥(如達(dá)利雷生片)后，無論是否同時(shí)使用乙醇和其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制藥，都可能出現(xiàn)復(fù)雜的睡眠行為。如果患者出現(xiàn)復(fù)雜的睡眠行為，立即停止服用達(dá)利雷生[1-3]。

8.5呼吸功能受損患者用藥 若給呼吸功能受損患者服藥，應(yīng)考慮達(dá)利雷生對呼吸功能的影響。達(dá)利雷生尚未在中度或重度阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea，OSA)患者和需要使用計(jì)算機(jī)輔助工藝設(shè)計(jì)的呼吸機(jī)(cmputer aided process planning，CPAP)的OSA患者中進(jìn)行研究[1-3]。

8.6需要評估共病診斷 因?yàn)樗哒系K可能是精神疾病或其他疾病的主要表現(xiàn)，只有仔細(xì)評估患者后才能開始治療失眠癥。治療 7～10 d后失眠未能緩解可能表明需要重新評估。失眠惡化、新認(rèn)知或行為異常的出現(xiàn)可能是未識別的潛在疾病的結(jié)果，并且可能在使用促進(jìn)睡眠的藥物(如達(dá)利雷生片)治療過程中出現(xiàn)[1-3]。

8.7妊娠婦女用藥 尚無關(guān)于妊娠婦女服用達(dá)利雷生評估出現(xiàn)重大出生缺陷、流產(chǎn)或其他不良孕產(chǎn)婦或胎兒結(jié)果的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)可用數(shù)據(jù)。在動(dòng)物繁殖研究中，根據(jù)AUC，在器官形成期分別給孕大鼠和孕兔喂食達(dá)利雷生50 mg，約為MRHD 8和10倍，不引起胎崽毒性或畸形。對孕期和哺乳期大鼠喂食達(dá)利雷生高達(dá)MRHD 9倍，不引起任何母體或胎崽發(fā)育毒性。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示：在器官形成期，給孕大鼠喂食達(dá)利雷生30，100和300 mg·kg-1·d-1，約為MRHD(50 mg)的1，3和8倍，不引起任何母體或胚胎毒性或胎崽畸形。母體和胎崽的 NOAEL為300 mg·kg-1·d-1，約為MRHD(50 mg)的8倍。在器官形成期，給孕兔分別喂食達(dá)利雷生30，60和120 mg·kg-1·d-1，約為MRHD(50 mg)的3，4和10倍。達(dá)利雷生的劑量高達(dá)120 mg·kg-1·d-1，不引起任何胎崽毒性或畸形。達(dá)利雷生劑量為120 mg·kg-1·d-1時(shí)，會產(chǎn)生母體毒性，增加體質(zhì)量和食物消耗量減少。母體和胎崽N(yùn)OAEL毒性分別為60和120 mg·kg-1·d-1，約為MRHD(50 mg) 的4倍和10倍。孕大鼠在妊娠和哺乳期分別喂食達(dá)利雷生50，100和300 mg·kg-1·d-1，約為MRHD(50 mg)的1，3和9倍。達(dá)利雷生在劑量高達(dá)300 mg·kg-1·d-1不引起母體或胎崽發(fā)育任何毒性。母體和NOAEL發(fā)育毒性的劑量為300 mg·kg-1·d-1，約為MRHD(50 mg)的9倍[1-3]。

8.8哺乳期婦女用藥 目前尚無達(dá)利雷生在母乳中存在、對母乳喂養(yǎng)嬰兒的影響或分泌乳汁影響的數(shù)據(jù)。達(dá)利雷生及其代謝物存在于大鼠哺乳期的乳汁中。當(dāng)藥物存在于動(dòng)物乳房中時(shí)，也可能存在于母乳中。母乳喂養(yǎng)時(shí)，應(yīng)通過母乳監(jiān)測嬰兒是否接觸達(dá)利雷生后出現(xiàn)過度鎮(zhèn)靜，全面權(quán)衡母乳喂養(yǎng)對嬰兒發(fā)育和健康的益處，及母親對達(dá)利雷生的臨床需求[1-3]。

8.9老年患者用藥 年齡≥65歲患者無需調(diào)整劑量。在達(dá)利雷生治療失眠癥臨床研究的受試者總數(shù)(n=1854)中，年齡≥65歲約占39.2%(n=727)，年齡≥75歲約占5.9%(n=110)。隨著患者年齡的增加，發(fā)生嗜睡和疲勞的可能性增加。因達(dá)利雷生會增加嗜睡和困倦，尤其是老年患者，跌倒的風(fēng)險(xiǎn)更高[1-3]。

8.10呼吸功能受傷患者用藥

8.10.1OSA患者 在不需要CPAP的輕度OSA患者(呼吸暫停低通氣指數(shù)每小時(shí)為5～30個(gè)事件)中，在一晚和連續(xù)五晚治療后，對達(dá)利雷生的呼吸抑制作用進(jìn)行隨機(jī)、安慰藥對照、兩期交叉研究。每日給藥1次(50 mg)后，第5天通氣指數(shù)的平均治療差異(達(dá)利雷生-安慰藥)為0.74，90%CI=(-1.43，2.92)。因研究的局限性，包括研究持續(xù)時(shí)間短，不能排除達(dá)利雷生對OSA有臨床意義的呼吸影響，包括長期治療[1-3]。

8.10.2慢性阻塞性肺疾病患者 一項(xiàng)隨機(jī)、安慰藥對照、兩期交叉研究中，中度慢性阻塞性肺疾病患者25例接受一晚和連續(xù)五晚的治療后，評估達(dá)利雷生片的呼吸抑制效果≤70%和40%≤第一秒鐘用力呼氣量(first second forced expiratory volume，F(xiàn)EV1)<預(yù)測值的80%。每天給藥1次(50 mg)后，第5天的平均脈搏血氧飽和度(pulse oxygen saturation，SpO2)治療差異(達(dá)利雷生-安慰藥)為0.18%，90%CI=(0.21，0.57)。尚未對重度慢性阻塞性肺疾病患者(FEV1<預(yù)測值的40%)進(jìn)行達(dá)利雷生片研究。不能排除達(dá)利雷生片對呼吸功能受損患者有臨床意義的呼吸影響[1-3]。

9 藥物濫用和依賴

9.1受控物質(zhì) 達(dá)利雷生片中的受管制物質(zhì)清單待禁毒署審查后確定[1-3]。

9.2濫用 在臨床前模型、休閑鎮(zhèn)靜藥物使用者和失眠癥受試者中評估達(dá)利雷生的濫用潛力。在對63例娛樂性鎮(zhèn)靜藥物使用者進(jìn)行的一項(xiàng)人類濫用潛在研究，評估單劑量服用達(dá)利雷生(50，100 mg)(后者為最大推薦劑量的2倍)和150 mg(為最大推薦劑量的3倍)、唑吡坦(30 mg)、舒伏雷森特(suvorexant，150 mg)和安慰藥對“藥物喜好”主觀評分的影響。在50 mg劑量下，達(dá)利雷生片的“藥物喜好”評分明顯低于唑吡坦(30 mg)和舒伏雷森特(150 mg)，但顯著高于安慰藥。在100和150 mg劑量下，達(dá)利雷生顯示出與唑吡坦(30 mg)和舒伏雷森特(150 mg)相似的“藥物喜好”