劉師序，熊夢(mèng)冉，夏坤，李光熙

(1.中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院呼吸科，北京 100053； 2.中國中醫(yī)科學(xué)院研究生院，北京 100007)

肺泡蛋白沉積癥(pulmonary alveolar proteinosis，PAP)是肺泡表面活性物質(zhì)(pulmonary surfactant，PS)代謝異常引起的一種極其罕見的肺部疾病，于1958年被首次報(bào)道[1]。美國和日本近年的大規(guī)模人口研究顯示，PAP的人群發(fā)病率約為7/100萬[2-3]，發(fā)病與社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位等因素?zé)o關(guān)，其人種及地域差異尚不明確。PAP屬于異質(zhì)性疾病，根據(jù)體內(nèi)PS積聚機(jī)制的不同分為原發(fā)性PAP(primary PAP，pPAP)、繼發(fā)性PAP(secondary PAP，sPAP)、先天性PAP(congenital PAP，cPAP)3種類型[4]。pPAP和sPAP由PS清除障礙所致，而cPAP由PS產(chǎn)生異常引起，無論是何種原因引起，最終PS在肺泡巨噬細(xì)胞(alveolar macrophage，AM)和肺泡內(nèi)積聚，導(dǎo)致氣體交換障礙，進(jìn)而誘發(fā)低氧性呼吸衰竭，繼發(fā)感染與肺纖維化的風(fēng)險(xiǎn)也有所增加[5]。粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF)在維持PS穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用，近年對(duì)GM-CSF的深入研究有助于加深對(duì)PAP發(fā)病機(jī)制的理解[6]。成年人PAP最常見的發(fā)病機(jī)制是GM-CSF自身抗體(GM-CSF autoantibody，GM-CSFAb)介導(dǎo)的GM-CSF信號(hào)不足，導(dǎo)致AM成熟異常，進(jìn)而引起PS清除障礙[7]。目前尚無公認(rèn)的PAP治療共識(shí)及指南，全肺灌洗仍是治療首選[6]，以GM-CSF為靶點(diǎn)的療法在臨床應(yīng)用較多，尤其是霧化吸入GM-CSF被認(rèn)為是一種極具前景的治療手段[8]；此外，他汀類藥物以及中醫(yī)適宜技術(shù)等具有潛力的PAP療法逐漸出現(xiàn)?，F(xiàn)就近年P(guān)AP發(fā)病機(jī)制及診療進(jìn)展予以綜述，以期為PAP的診治提供新方向。

1 PAP的發(fā)病機(jī)制

PAP是PS清除受損或產(chǎn)生異常引起的一組異質(zhì)性疾病[5]。PS是由Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞產(chǎn)生、分泌并覆蓋肺泡壁表面的脂蛋白，92%為脂質(zhì)(以磷脂酰膽堿為主)，8%為蛋白質(zhì)，即表面活性蛋白[9]。在呼吸過程中，PS能夠降低表面張力，防止呼氣末肺泡塌陷，維持肺泡大小，減少肺的彈性回縮，發(fā)揮免疫作用，抵御病原微生物[10]。PS在Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞或AM的攝取與再循環(huán)過程中被清除[11]。正常情況下，GM-CSF與受體結(jié)合，介導(dǎo)單核細(xì)胞轉(zhuǎn)化為功能性AM，促進(jìn)PS的降解[12]。pPAP是最常見的成年人PAP，可分為自身免疫性PAP(autoimmune PAP，aPAP)及遺傳性PAP(hereditary PAP，hPAP)，其中aPAP最為普遍，占全部PAP的90%～95%[2-3]。

1.1pPAP發(fā)病機(jī)制及與GM-CSF的關(guān)系 pPAP由GM-CSF信號(hào)中斷導(dǎo)致AM成熟障礙、功能受損而引起PS清除減少所致。GM-CSF在pPAP的發(fā)病機(jī)制中起重要作用，人類與小鼠的相關(guān)研究均表明，GM-CSF在AM分化成熟[13-14]、維持PS穩(wěn)態(tài)以及機(jī)體固有免疫[15]中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。GM-CSF能刺激中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞集落形成，是Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞產(chǎn)生的分子量為23 000的糖蛋白細(xì)胞因子[16]。GM-CSF對(duì)AM的終末分化至關(guān)重要，通過受體介導(dǎo)，誘導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子5的磷酸化，刺激多個(gè)信號(hào)通路[17]。GM-CSF還可刺激轉(zhuǎn)錄因子PU.1以及過氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPARγ)的表達(dá)，兩者均為AM分化成熟的必需轉(zhuǎn)錄因子[18]。AM經(jīng)PU.1和PPARγ介導(dǎo)后，啟動(dòng)GM-CSF信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而吞噬清除PS[19]。GM-CSF以一種結(jié)構(gòu)性、劑量依賴性和可逆性的方式調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞膽固醇流出，在維持PS的穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮關(guān)鍵作用[1]。研究發(fā)現(xiàn)，GM-CSF基因敲除小鼠[20]及GM-CSF受體缺陷(Csf2-/-)小鼠[21]的PS聚集，PPARγ及ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白G1(一種在巨噬細(xì)胞膽固醇流出中起重要作用的跨膜脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白)[22]缺乏，表型與人類PAP非常相似；而GM-CSF治療能對(duì)癥狀有所改善[23]。此外，GM-CSF可誘導(dǎo)髓系細(xì)胞成熟，并通過PU.1增強(qiáng)AM的吞噬功能[24]。GM-CSF基因敲除小鼠對(duì)細(xì)菌、病毒、真菌和寄生蟲等病原微生物的易感性增加[25-26]。aPAP患者中性粒細(xì)胞功能受損，而GM-CSF替代療法能夠改善aPAP患者體內(nèi)PU.1的表達(dá)，增強(qiáng)機(jī)體固有免疫[5]。綜上，GM-CSF與PAP的發(fā)病密切相關(guān)，是當(dāng)前的研究熱點(diǎn)。

1.1.1aPAP的發(fā)病機(jī)制 aPAP曾被稱為特發(fā)性PAP，其發(fā)病機(jī)制是GM-CSFAb表達(dá)增加，導(dǎo)致具有生物利用度的GM-CSF不足，阻斷巨噬細(xì)胞成熟。研究發(fā)現(xiàn)，多數(shù)PAP患者血漿及支氣管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid，BALF)中GM-CSF含量高于健康人群[27]，與既往GM-CSF水平不足導(dǎo)致PAP的假設(shè)不符，而GM-CSFAb的發(fā)現(xiàn)[28]很好地解釋了這一矛盾。支持GM-CSFAb引發(fā)aPAP假說的證據(jù)包括：①僅aPAP中GM-CSFAb表達(dá)增加，而其他類型PAP及健康人群中其表達(dá)未見明顯增加[5]；②給健康獼猴注射來自aPAP患者的高純度GM-CSFAb，可復(fù)制出與人類PAP相似表型的動(dòng)物模型，且該動(dòng)物模型的GM-CSFAb具有中和GM-CSF的能力[29]；③GM-CSFAb滴度有臨界閾值(5 μg/ml)，GM-CSFAb滴度低于該閾值時(shí)，其與GM-CSF信號(hào)活性成反比，而GM-CSFAb滴度超過該閾值時(shí)，GM-CSF信號(hào)活性降低，對(duì)AM和粒細(xì)胞的激發(fā)功能被擾亂，PAP的患病風(fēng)險(xiǎn)增加[30]。綜上，GM-CSFAb介導(dǎo)的GM-CSF信號(hào)中斷是aPAP發(fā)病的關(guān)鍵。

1.1.2hPAP的發(fā)病機(jī)制 hPAP是由GM-CSF2受體α(CSF2 receptor subunit α，CSF2RA)或GM-CSF2受體β(CSF2 receptor subunit β，CSF2RB)常染色體隱性突變引起的遺傳性疾病，該突變導(dǎo)致細(xì)胞表面蛋白表達(dá)減少[31-32]，移植CSF2RA基因修飾過的AM對(duì)hPAP有一定的治療作用[33]。需要注意的是，具有相同突變家庭成員的疾病嚴(yán)重程度不同，提示除GM-CSF信號(hào)活性外，hPAP還受到其他因素的影響，未來仍需深入研究。

1.2其他類型PAP的發(fā)病機(jī)制 吸入性暴露(如粉塵)、血液系統(tǒng)疾病、感染、免疫失調(diào)或藥物導(dǎo)致AM數(shù)量/功能下降，PS清除減少，導(dǎo)致sPAP的發(fā)生[34]，sPAP占PAP總發(fā)病率的5%～10%[2]。sPAP和aPAP的發(fā)病機(jī)制、高分辨率CT(high-resolution CT，HRCT)表現(xiàn)均存在明顯差異，且sPAP預(yù)后較差。多種潛在致病因素(如職業(yè)暴露[35]、藥物[36]、電子煙[37]以及血液系統(tǒng)疾病、感染、免疫性疾病)均可誘發(fā)sPAP。骨髓增生異常綜合征和肺結(jié)核是sPAP最常見的病因，sPAP常繼發(fā)于血液系統(tǒng)疾病，尤其是骨髓增生異常綜合征和慢性粒細(xì)胞性白血病，兩者約占sPAP患者的68.9%[34]。另有研究顯示，免疫缺陷[38]、器官移植后免疫抑制[39-40]、獲得性免疫缺陷綜合征[41]均可導(dǎo)致sPAP。目前，sPAP發(fā)病機(jī)制相關(guān)研究較少，但AM數(shù)量減少與功能障礙(清除PS的能力下降)可能誘發(fā)sPAP，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也支持這一觀點(diǎn)[42]。表面活性蛋白B、表面活性蛋白C、ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白A3、甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1是參與PS生成、涉及表面活性蛋白與脂質(zhì)代謝的因子，其發(fā)生基因突變，引起PS分泌障礙[43]，導(dǎo)致cPAP發(fā)病[5,44]。未分類PAP的病因不明，GM-CSFAb陰性，無繼發(fā)性、遺傳性以及先天性發(fā)病的背景，更為罕見。

2 PAP的診斷

PAP極度罕見，且缺乏特異性臨床表現(xiàn)，易被誤診為反復(fù)發(fā)作的肺炎、支氣管炎、哮喘、肺氣腫等，確診較為困難，常延誤最佳診療時(shí)機(jī)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，PAP確診時(shí)多已延遲18個(gè)月左右[45]。大樣本研究顯示，約1/3的aPAP患者發(fā)病初期無明顯癥狀[3]，此類患者確診前數(shù)月的臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性呼吸困難，咳嗽、咳痰，胸痛，疲勞、體重減輕等全身癥狀，發(fā)熱(合并感染時(shí))[3]；體格檢查常無陽性體征，約1/3的患者可有發(fā)紺、杵狀指，爆裂音不常見[3]。當(dāng)患者伴或不伴咳嗽的慢性進(jìn)行性呼吸困難、疲勞以及特征性HRCT表現(xiàn)時(shí)，應(yīng)高度懷疑PAP。診斷前通常行支氣管鏡檢查，BALF呈不透明、乳白色，含有大量沉淀物，且過碘酸希夫染色陽性。如需分型診斷，可行進(jìn)一步檢測(cè)血清GM-CSFAb，陽性者為aPAP。GM-CSFAb陰性者若存在已知的誘發(fā)PAP的危險(xiǎn)因素，則診斷為sPAP。若找不到明確病因，應(yīng)檢測(cè)血清GM-CSF水平，GM-CSF水平升高者應(yīng)檢測(cè)是否存在CSF2RA及CSF2RB突變，有突變者則為hPAP；而血清GM-CSF水平正常者，應(yīng)進(jìn)一步檢測(cè)PS相關(guān)基因的突變情況，以識(shí)別cPAP。此外，PAP患者的影像學(xué)表現(xiàn)、肺功能與血?dú)夥治鼋Y(jié)果、病理學(xué)檢查及血清標(biāo)志物水平均有一定特點(diǎn)，可作為與其他呼吸系統(tǒng)疾病鑒別診斷的依據(jù)。

2.1影像學(xué)檢查 PAP患者胸部X線可見雙側(cè)肺泡彌漫性浸潤，沿肺門分布，呈現(xiàn)“蝶翼征”改變。HRCT更具診斷價(jià)值，特征性表現(xiàn)為雙肺地圖狀分布的磨玻璃斑片影，伴小葉間隔增厚，呈現(xiàn)多角形態(tài)，構(gòu)成鋪路石征，主要累及下肺，胸膜下多不受累[46]。心源性肺水腫、彌漫性肺泡出血、機(jī)化性肺炎、急性呼吸窘迫綜合征、肺孢子蟲肺炎等的HRCT均可表現(xiàn)為地圖樣分布與鋪路石征，故需與PAP鑒別[47]。臨床上，CT表現(xiàn)與患者臨床癥狀嚴(yán)重程度不一定呈正相關(guān)，因此需結(jié)合血?dú)夥治雠c肺功能來綜合評(píng)估患者的病情嚴(yán)重程度。此外，sPAP與aPAP的HRCT表現(xiàn)略有差異，sPAP表現(xiàn)為彌漫性分布的磨玻璃影，鋪路石征少見，病變常累及全肺與胸膜下；aPAP表現(xiàn)為斑片狀、地圖樣分布的磨玻璃影，病變主要累及下肺，通常不累及胸膜下[48]。

2.2肺功能及血?dú)夥治鰷y(cè)定 約70%的PAP患者并發(fā)低氧血癥[49]。肺通氣功能可表現(xiàn)為正常、限制性障礙(多見)、混合型障礙。多數(shù)PAP患者的肺彌散功能減退，且肺彌散功能與病變嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，患者肺一氧化碳彌散量下降，經(jīng)全肺灌洗治療后，肺一氧化碳彌散量有所升高，因此肺一氧化碳彌散量可作為PAP療效的評(píng)價(jià)指標(biāo)之一[50]。肺換氣功能的指標(biāo)動(dòng)脈血氧分壓、肺泡-動(dòng)脈血氧分壓差也常用于評(píng)估病情嚴(yán)重程度[51]。

2.3病理學(xué)檢查 對(duì)PAP的診斷有重要意義。采用支氣管鏡肺活檢術(shù)或開胸肺活檢(10%～20%)[3,52]采集病變肺組織，顯微鏡檢下可見肺泡腔、終末細(xì)支氣管和巨噬細(xì)胞內(nèi)大量過碘酸希夫染色陽性物質(zhì)沉積，伴Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞增生，肺泡結(jié)構(gòu)完整，炎癥細(xì)胞缺失，無纖維化及蜂窩樣變[53]。PAP患者的BALF為不透光的乳白色液體，伴大量沉淀物，經(jīng)May-Grünwald-Giemsa與過碘酸希夫染色后，顯微鏡檢可見呈嗜堿性的無細(xì)胞橢圓小體，經(jīng)油紅O染色后出現(xiàn)紅色泡沫樣AM，電鏡下可見特征性板層小體(多層表面活性脂蛋白形成的獨(dú)特的螺旋結(jié)構(gòu))[53]。

2.4血清標(biāo)志物檢測(cè) PAP確診后，應(yīng)進(jìn)一步行血清GM-CSFAb檢測(cè)，以進(jìn)一步判斷是否屬于aPAP。健康人[30]以及惡性腫瘤[54]、炎癥[55]、sPAP患者[56]血清中均能檢測(cè)到低水平的GM-CSFAb(一般<1 μg/ml)，但aPAP患者血清GM-CSFAb水平通常>9 μg/ml(診斷aPAP血清GM-CSFAb的臨界閾值>5 μg/ml)，其對(duì)aPAP的靈敏度和特異度均為100%[30]。血清GM-CSFAb檢測(cè)安全無創(chuàng)、耐受性好，尤其適用于病情較重不能耐受有創(chuàng)檢查的患者。對(duì)于血清GM-CSFAb水平正常且不具備誘發(fā)PAP的危險(xiǎn)因素，但血清GM-CSF水平升高者可檢測(cè)潛在的變異受體基因。hPAP患者由于CSF2RA或CSF2RB基因突變，通常血清GM-CSF>10 μg/ml[57]，但嚴(yán)重感染以及惡性腫瘤患者的血清GM-CSF水平也會(huì)升高，故血清GM-CSF僅作為PAP的篩查指標(biāo)。此外，80%的PAP患者血清乳酸脫氫酶水平升高，但不具有特異性[58]。

3 PAP的治療

目前尚無PAP的治療共識(shí)及指導(dǎo)方針，治療方案取決于PAP的類型及病情嚴(yán)重程度。不同類型PAP的治療側(cè)重點(diǎn)不同：aPAP首選全肺灌洗、GM-CSF替代療法，或兩者聯(lián)合治療；sPAP治療以消除致病因素、治療原發(fā)疾病為重點(diǎn)；hPAP和cPAP可行細(xì)胞移植、基因療法以及肺移植等。所有PAP患者應(yīng)定期檢測(cè)肺功能，當(dāng)肺功能下降或臨床表現(xiàn)加重時(shí)，應(yīng)復(fù)查胸部HRCT，以盡早發(fā)現(xiàn)肺間質(zhì)性改變。治療目標(biāo)以緩解癥狀、改善氧合、提高生活質(zhì)量為主。

3.1全肺灌洗 目前全肺灌洗是治療pPAP和部分sPAP的首選[59]。全肺灌洗是一種侵入性治療，在全身麻醉狀態(tài)下行雙腔支氣管插管，一側(cè)肺機(jī)械通氣，另一側(cè)肺反復(fù)注入0.9%氯化鈉溶液后引流，采用物理手段清除PS[60]，以緩解臨床癥狀。全肺灌洗廣泛運(yùn)用于PAP的治療，可改善癥狀、影像學(xué)表現(xiàn)及氧合指數(shù)，治療總體有效率>60%，70%的患者治療7年后未復(fù)發(fā)[61]，有效中位時(shí)間為15個(gè)月，5年生存率為94%[58]。但全肺灌洗治療PAP仍存在以下問題：①全肺灌洗對(duì)操作技術(shù)依賴度高，且無標(biāo)準(zhǔn)化操作流程[59]；②常因PS再次積聚而需要重復(fù)治療[62]；③目前尚無全肺灌洗臨床有效性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)；④全肺灌洗作為一種侵入性治療，仍有出現(xiàn)并發(fā)癥的可能性(<18%)[60]，如發(fā)熱、低氧血癥、氣胸、胸腔積液、交叉感染和急性呼吸窘迫綜合征等[59,62]。隨著全肺灌洗技術(shù)的發(fā)展，出現(xiàn)了經(jīng)支氣管顯微鏡節(jié)段性灌洗[63]，其侵入性較小，但缺乏對(duì)其療效及并發(fā)癥發(fā)生率的充分研究，故不能作為臨床常規(guī)治療手段。

3.2GM-CSF療法 GM-CSF療法的給藥途徑包括霧化吸入和皮下注射兩種。據(jù)報(bào)道，首例aPAP患者皮下注射GM-CSF后，癥狀和動(dòng)脈血氧分壓顯著改善[64]。對(duì)aPAP患者的隨訪研究顯示，GM-CSF在皮下注射4～12周起效，治療總有效率為43%～48%，但85%的患者出現(xiàn)局部反應(yīng)[65]。一項(xiàng)對(duì)aPAP患者的前瞻性研究顯示，65%(23/35)的患者在霧化吸入GM-CSF 24周后，主觀參數(shù)(呼吸困難)和客觀參數(shù)(6 min步行距離)均有所改善，在30個(gè)月的觀察期內(nèi)不需要接受額外治療[66]。一項(xiàng)薈萃分析證實(shí)，GM-CSF療法對(duì)81%的aPAP患者有效，且霧化吸入患者的有效率及血氧改善情況均優(yōu)于皮下注射患者，中位有效時(shí)間達(dá)30個(gè)月[67]。與皮下注射不同，霧化吸入GM-CSF未出現(xiàn)治療相關(guān)不良反應(yīng)[8]，且能改善aPAP患者的動(dòng)脈血氧分壓和肺泡-動(dòng)脈血氧分壓差，因此是一種更有前景的治療手段[68]。GM-CSF療法具有諸多優(yōu)勢(shì)，但起效時(shí)間較長、不適用于重癥患者，在一定程度上限制了GM-CSF療法的臨床應(yīng)用。

3.3靶向清除GM-CSFAb aPAP患者GM-CSFAb表達(dá)增加，故可通過降低GM-CSAb水平治療aPAP，相關(guān)治療的嘗試包括：①血漿置換，可清除循環(huán)系統(tǒng)中的潛在GM-CSFAb，恢復(fù)PS穩(wěn)態(tài)；②利妥昔單抗，其是一種特異性針對(duì)B細(xì)胞CD20的單克隆抗體，可通過清除B細(xì)胞減少GM-CSFAb生成；③糖皮質(zhì)激素，如使用皮質(zhì)醇治療aPAP，但上述治療的效果均不理想，回顧性研究顯示，血漿置換[69]及利妥昔單抗治療后，aPAP患者病情改善并不明顯[70]。皮質(zhì)醇治療后，aPAP患者的病情反而惡化[19]。因此，以上方法均不能作為aPAP的常規(guī)治療手段，如需應(yīng)用于難治性PAP患者，應(yīng)在系統(tǒng)性評(píng)估后方可應(yīng)用于臨床實(shí)踐。

3.4吡格列酮與他汀類藥物 吡格列酮與他汀類藥物均具有恢復(fù)AM脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)的作用。PPARγ參與調(diào)節(jié)脂質(zhì)和糖代謝，吡格列酮是PPARγ激動(dòng)劑，用于治療各種類型高脂血癥和2型糖尿病。PAP動(dòng)物模型(Csf2rb-/-小鼠)實(shí)驗(yàn)顯示，吡格列酮治療PAP有效，吡格列酮治療6周后，基因敲除小鼠AM的ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白G1表達(dá)增加，BALF渾濁度及膽固醇水平降低[71]。目前吡格列酮應(yīng)用于PAP患者的臨床試驗(yàn)正在開展中，結(jié)果尚不清楚[72]。

他汀類藥物廣泛用于高膽固醇血癥的治療。全肺灌洗反應(yīng)不佳的aPAP患者在接受他汀類藥物治療數(shù)月后，肺功能與影像學(xué)結(jié)果改善顯著[73]。對(duì)aPAP患者AM的體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與健康人AM相比，他汀類藥物使aPAP患者AM的膽固醇含量降低40%，并可使ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白G1表達(dá)增加，表明他汀類藥物可增加膽固醇外流。另有研究顯示，他汀類藥物治療6周后，PAP模型小鼠的BALF濁度下降，AM內(nèi)膽固醇含量降低[70]。

3.5AM移植與肺移植 既往研究認(rèn)為，骨髓移植可逆轉(zhuǎn)GM-CSF受體缺陷小鼠的PAP[73]。骨髓干細(xì)胞移植作為一種具有潛在價(jià)值的hPAP療法，目前其治療hPAP僅有個(gè)案報(bào)道[74]，且繼發(fā)感染、排異反應(yīng)、藥物毒性等是骨髓干細(xì)胞移植的高危因素，而hPAP本身也是骨髓移植的并發(fā)癥之一[75]，故其療效有待進(jìn)一步驗(yàn)證。而AM移植作為一種細(xì)胞移植法，具有有效、安全、持久的特點(diǎn)，可能是更有效的治療hPAP的方案。譜系追蹤研究表明，AM可獨(dú)立于造血祖細(xì)胞及血液循環(huán)中的單核細(xì)胞，依賴肺部GM-CSF調(diào)節(jié)，維持?jǐn)?shù)量的動(dòng)態(tài)平衡[76]。將野生型或基因校正小鼠的骨髓分化巨噬細(xì)胞移植給GM-CSF受體亞單位基因敲除(Csf2rb-/-或Csf2ra-/-)hPAP小鼠模型后發(fā)現(xiàn)，模型小鼠的肺部病變顯著改善，PAP相關(guān)血清標(biāo)志物水平、病死率均有所降低，且移植后的巨噬細(xì)胞存活1年以上，研究期間治療效果較好[77]。肺移植治療PAP的臨床經(jīng)驗(yàn)有限，但該操作創(chuàng)傷大、風(fēng)險(xiǎn)高，且患者持續(xù)存在免疫失調(diào)及潛在的基因突變，故存在術(shù)后復(fù)發(fā)的可能[78]。既往有肺移植后引發(fā)PAP的案例報(bào)道[79]，對(duì)于常規(guī)治療無效的難治性PAP患者，可考慮行肺移植。

3.6中醫(yī)藥療法 PAP可歸屬于中醫(yī)學(xué)的“肺痹”范疇，作為一種罕見病，“怪病多由痰作祟”，辨證分型主要為“痰瘀阻絡(luò)型”，治療上多選用化痰通絡(luò)的方藥[80]。有研究人員根據(jù)“肺主皮毛”的中醫(yī)理論，采用經(jīng)皮給藥方式結(jié)合具有溫經(jīng)化痰、行氣通絡(luò)功效的中藥進(jìn)行外治，臨床觀察結(jié)果顯示，aPAP患者癥狀減輕、生存質(zhì)量改善，具有較好的治療效果，可能是一種新型的PAP治療手段[81-82]。

4 小 結(jié)

隨著對(duì)PAP的不斷深入研究，人們對(duì)其發(fā)病機(jī)制及疾病分類的認(rèn)識(shí)逐漸加深。GM-CSF信號(hào)異常導(dǎo)致AM功能異常和PS清除障礙是aPAP的根本機(jī)制。此外，某些誘因(如血液疾病、吸入性暴露)會(huì)導(dǎo)致sPAP，而hPAP較為罕見。全肺灌洗是目前PAP治療的首選，而GM-CSF療法(包括皮下注射和霧化吸入)具有應(yīng)用前景，但尚缺乏其作為一線治療方法或與全肺灌洗聯(lián)合治療的研究證據(jù)。近年來，中醫(yī)藥療法在PAP治療中的潛在應(yīng)用前景逐漸被發(fā)現(xiàn)，其有效性仍有待深入研究。期待未來依據(jù)PAP的發(fā)病機(jī)制，開發(fā)出創(chuàng)傷更小、更有效的新型療法。