陳 靖，朱月永

門靜脈高壓癥(portal hypertension，PH)是由不同因素引起的門靜脈血液回流受阻而導(dǎo)致的門靜脈系統(tǒng)壓力增高，肝硬化是最常見的病因。壓力持久升高會出現(xiàn)一系列相關(guān)的臨床表現(xiàn)，如腹水、脾功能亢進癥、食管胃靜脈曲張破裂出血、肝腎綜合征和肝性腦病等。肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient，HVPG)是肝靜脈楔壓與肝靜脈自由壓之間的差值，為目前臨床診斷PH的“金標準”。不同分期的肝硬化患者，其發(fā)生PH并發(fā)癥的風(fēng)險、預(yù)后和治療目標不同，這一觀念已得到廣泛的認同。HVPG測定不僅有助于PH類型的診斷和鑒別診斷，還能預(yù)測肝硬化失代償事件的發(fā)生風(fēng)險、進展程度和臨床預(yù)后，指導(dǎo)治療方案的選擇并評估藥物的療效，近幾年來在臨床應(yīng)用日益得到重視。2015年Baveno Ⅵ共識根據(jù)HVPG(≥10 mmHg)制訂了臨床顯著性PH(clinically significant portal hypertension，CSPH)的概念，將代償期肝硬化患者分為無CSPH和伴有CSPH兩類。CSPH是肝硬化PH患者病程進展中的關(guān)鍵階段，提示代償期肝硬化患者發(fā)生靜脈曲張、腹水、肝癌和失代償事件的風(fēng)險增加。

然而，HVPG為一項對技術(shù)和設(shè)備均有一定要求的侵入性有創(chuàng)操作，且檢測費用較為昂貴，不適于動態(tài)監(jiān)測，在臨床的廣泛應(yīng)用受到很大的限制。因此，針對代償期肝硬化患者無創(chuàng)診斷PH技術(shù)的建立是臨床工作的迫切需要，也是近年來該領(lǐng)域的研究熱點。BavenoⅥ共識認為，瞬時彈性成像(transient elastography，TE)技術(shù)可用于早期識別慢性肝病(chronic liver disease，CLD)并發(fā)CSPH的危險人群。結(jié)合肝臟硬度測定(liver stiffness measurement，LSM)和血小板計數(shù)可以識別無需內(nèi)鏡檢查的代償期進展性CLD患者，由此開啟了無創(chuàng)早篩早診肝硬化PH的新篇章。近年來，HVPG已被廣泛應(yīng)用于無創(chuàng)診斷CSPH的臨床研究。隨著對PH基礎(chǔ)研究的深入及新興科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，無創(chuàng)檢測肝硬化患者的方法不斷涌現(xiàn)，主要集中在血清學(xué)標志物和影像學(xué)檢查兩方面。

1 血清學(xué)標志物

門靜脈壓力的變化取決于門靜脈血管阻力和門靜脈血流量的變化。肝纖維化(liver fibrosis，HF)引起的肝臟結(jié)構(gòu)改變、肝竇內(nèi)皮細胞功能紊亂和肝內(nèi)血管張力的變化是導(dǎo)致CLD患者肝內(nèi)血管阻力升高的重要原因，被認為是肝硬化發(fā)生PH的始動因素。常用的診斷HF和肝硬化的血清學(xué)方法包括代表細胞外基質(zhì)成分的直接血清學(xué)指標及反映肝臟炎癥和功能的間接血清學(xué)指標，在近10余年里已被廣泛應(yīng)用于肝硬化并發(fā)PH的無創(chuàng)診斷研究。增強的肝纖維化評分(enhanced liver fibrosis score，ELF)融合了三個最重要的診斷標志物：透明質(zhì)酸、基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子-1和氨基末端III型膠原前肽。早期的研究對該評分評估CSPH的價值存在爭議。近期，Simbrunner et al前瞻性地對201例不同病因代償期進展性CLD患者進行HVPG檢測，研究ELF評分否能預(yù)測患者CSPH和高危PH(HVPG ≥20 mmHg)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在整個隊列中透明質(zhì)酸單項與ELF診斷CSPH的受試者特征曲線下面積(area under the receiver operating characteristic curve，AUROC)為0.828和0.833，而ELF對代償期進展性CLD患者CSPH的診斷價值有限(AUROC為0.759)。以ELF ≥11.1判定CSPH時其陽性預(yù)測值(PPV)為98%，敏感性為61%，特異性為92%，陰性預(yù)測值(NPV)為24%，因此無法排除CSPH。ELF診斷高危PH的AUROC僅為0.677，但以ELF <10.1排除高危PH時其NPV為95%，敏感性為97%，特異性為26%，PPV為39%[1]。Kupffer細胞活化是肝臟炎癥和發(fā)生HF的重要因素，其活化水平可以通過血清可溶性白細胞分化抗原sCD163來評估。ELF評分各單項組分和sCD163均與肝硬化患者Child-Pugh評分和HVPG水平呈正相關(guān)，且預(yù)測CSPH的AUROC均約為0.80，但將ELF評分與sCD163聯(lián)合診斷可將AUROC提升至0.91[2]。血小板減少是CLD患者HF進程中常規(guī)血液檢查最早和最顯著的一個特征。此外，ALT、AST、GGT、ALB和INR等也被認為是診斷HF的間接血清學(xué)指標。這些血清指標聯(lián)合檢測評估可提高對HF的診斷價值。在一項納入了238例肝硬化患者的研究顯示，AST、PLT和ALB與PH相關(guān)，但以此構(gòu)建的模型預(yù)測CSPH結(jié)果并不令人滿意(AUROC為0.780)，其敏感性和特異性分別為68.6%和80.0%。研究還比較了AAR、APRI、Fibrosis index、FIB-4、Forns index、King's score和Lok index共7個臨床常用的評估模型，僅King's score、APRI和Lok index對CSPH有一定的預(yù)測價值，其AUROC分別為0.755，0.7402和0.722，聯(lián)合King's score和Lok index預(yù)測CSPH的PPV最佳(95.4%)。因此，這些指標不能替代HVPH作為診斷PH的工具，但有可能作為肝硬化患者CSPH的一線篩查方法[3]。

血管性血友病因子(von willebrand factor，vWF)作為內(nèi)皮細胞功能活化、損傷和功能紊亂的重要指標，可在一定程度上反映肝臟疾病發(fā)生及進展情況。早期研究顯示，在肝硬化患者，血漿vWF與HVPG水平呈正相關(guān)，并可獨立于Child-Pugh評分預(yù)測CSPH。以血漿vWF ≥241%判定代償期肝硬化患者發(fā)生CSPH時，其AUROC為0.85(PPV為87%，NPV為80%)[4]。2014年，Maieron et al新建立的VIRTO評分(vWF/血小板計數(shù))發(fā)現(xiàn)，相對于其它無創(chuàng)評估HF模型，如APRI、FCI、FORNS、FI和Fib-4，VIRTO評分和vWF均是預(yù)測慢性丙型肝炎患者HF程度更加簡單的方法，VIRTO評分診斷肝硬化的臨床價值最優(yōu)[5]。在一項納入236例肝硬化患者的研究中判別CSPH的AUROC不同，VIRTO評分為0.86，TE、vWF、ELF和APRI分別為0.92、0.79、0.68和0.62[6]。vWF活化和vWF釋放這兩種標志物均與門靜脈壓力的升高有很好的相關(guān)性，確定CSPH的AUROC分別為0.67和0.78[7]。

2 影像學(xué)檢查

肝內(nèi)血管阻力升高將導(dǎo)致下游血液動力學(xué)效應(yīng)，CLD患者內(nèi)臟或全身動脈舒張，高動力循環(huán)，導(dǎo)致門體側(cè)支循環(huán)形成，成為影像學(xué)檢查無創(chuàng)評估PH的病理生理基礎(chǔ)。此外，從病理組織學(xué)和CSPH早篩早診的角度而言，如何對沒有PH并發(fā)癥的代償期肝硬化患者進行無創(chuàng)評估HF，也是臨床上面臨的重要問題。因此，進行無創(chuàng)評估HF的影像學(xué)檢查及其基本原理、新技術(shù)也迅速地被引入肝硬化并發(fā)PH的研究。

2.1 超聲檢查 超聲評估PH的作用主要在于發(fā)現(xiàn)肝硬化的征象、測量門靜脈管徑、脾臟大小、判斷腹水的有無和異常側(cè)支循環(huán)情況，這些非PH的直接證據(jù)，因此其診斷PH價值有限。多譜勒超聲的優(yōu)勢在于能在生理性條件下實時檢測血流，因而被用于評估PH的研究，但在預(yù)測CSPH方面效能較差。超聲造影明顯提高了超聲診斷的分辨力，有更好的血流檢測能力。應(yīng)用聲諾維(SonoVue)增強對比劑測定肝靜脈到達時間，以14秒為截斷點預(yù)測代償期肝硬化患者CSPH的AUROC為0.973(PPV為92.7%，NPV為86.7%)[8]。應(yīng)用示卓安(Sonazoid)增強對比劑測定脾動脈脾靜脈渡越時間，以13.5秒為截斷點預(yù)測肝硬化患者CSPH的AUROC為0.76(PPV為69%，NPV為70%)[9]。次諧波輔助壓力評估基于超聲造影微泡的次諧波幅度與環(huán)境壓力之間的逆線性關(guān)系，早期被用于無創(chuàng)評估CLD患者PH的探索性研究，其預(yù)測CSPH的敏感性和特異性較好。但由于超聲造影可能因造影劑和操作者經(jīng)驗的不同，導(dǎo)致門靜脈壓力評估出現(xiàn)差異，存在一定的不良反應(yīng)，近十年來也很少用于無創(chuàng)評估門靜脈壓力的臨床研究。近期，Gupta et al對來自2個中心125名經(jīng)頸靜脈肝活檢的參與者進行次諧波輔助壓力檢測，結(jié)果表明，以-0.11 dB為截斷點判斷CSPH，其AUROC、敏感性和特異性分別為0.95、91%和82%[10]。超聲彈性成像(TE)可以檢測LSM，是一種重要且被廣泛應(yīng)用于臨床的無創(chuàng)診斷HF工具。但因TE檢測的設(shè)備不同，對操作者有一定的經(jīng)驗要求，且受檢者BMI、年齡、是否并發(fā)2型糖尿病、腰圍和肝臟炎癥活動度等因素均會影響LSM的檢測。眾多研究顯示，應(yīng)用LSM 判斷CSPH的截斷點不同，且診斷價值差異較大，其AUROC在0.740～0.990[11]。聲輻射力脈沖進行點剪切波彈性成像和二維剪切波彈性成像也能檢測LSM，其優(yōu)勢在于可能克服TE在肥胖和腹水患者中不能采用的缺點，但其質(zhì)控標準尚未很好的建立。對來自歐洲和亞洲共7個中心五項基于二維剪切波彈性成像的薈萃分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對納入研究的328例肝硬化患者(27%為代償期)，以LSM =14 kPa來排除CSPH時，其AUROC、敏感性和特異性分別為0.88、91%和37%。對無腹水、病毒性肝炎肝硬化或BMI <25 kg/m2的代償性肝硬化患者，14 kPa這一界值的敏感性一致且特異性更高[12]。PH患者脾動脈血流增加、脾臟淋巴組織過度活化、脾臟纖維生成和血管增生，導(dǎo)致脾臟硬度增加。相對于LSM檢測，脾臟硬度檢測不受肝臟淤血、炎癥活動和膽汁淤積的影響，因而其在CLD患者無創(chuàng)診斷的應(yīng)用受至廣泛的關(guān)注。由于TE缺少B型超聲的二維成像引導(dǎo)，不適于脾臟硬度的檢測，但聲輻射力脈沖可彌補該不足。近期，我國學(xué)者系統(tǒng)回顧了脾臟硬度測量在CLD患者診斷CSPH準確性方面的研究，對7項研究合并分析結(jié)果顯示脾臟硬度值判斷CSPH的AUROC、敏感性和特異性分別為0.92、85%和86%[13]。

2.2 CT/MR檢查 CT和MR成像對于PH的診斷有著十分重要的臨床價值，不僅可清晰顯示肝臟外形的變化，還能觀察肝臟密度和血管變化，包括門靜脈系有無擴張、血栓以及側(cè)支循環(huán)開放情況等。然而，常規(guī)的CT掃描和MR成像難以早期診斷肝硬化，因而在CSPH早篩早診方面的臨床應(yīng)用價值有限。近幾年來，隨著新型成像技術(shù)及相關(guān)應(yīng)用軟件的快速發(fā)展，CT和MR檢查已成為無創(chuàng)診斷PH研究領(lǐng)域的熱點。2018年，Sartoris et al基于門靜脈期CT圖像對肝臟表面結(jié)節(jié)進行了量化分析，以探討其預(yù)測代償期肝硬化患者是否存在CSPH的臨床價值，結(jié)果顯示，當臨界值為2.8時，其預(yù)測CSPH的AUROC和PPV分別為0.88和88%，顯著高于其他可用的非侵入性方法[14]。近期，該研究團隊還深入探討了肝臟表面結(jié)節(jié)測量評估有CSPH肝硬化患者的測定標準，他們認為基于CT的肝臟表面結(jié)節(jié)測量具有高度的可重復(fù)性和準確性，建議至少通過8次有效測量以確定其平均值[15]。相位對比磁共振成像 (phase-contrast MR imaging，PC-MRI)是一種既能顯示血管解剖結(jié)構(gòu)，又能提供血流方向、速度和流量等流體動力學(xué)信息的磁共振診斷技術(shù)。二維PC-MR掃描速度快、圖像分辨率較高，臨床上的應(yīng)用較為廣泛，無創(chuàng)診斷PH有著潛在的價值。4D Flow MRI是一種新型相位對比MR技術(shù)，可通過測量三個相互垂直維度的流速編碼和單向的流動補償編碼來進行掃描。因此，與二維PC-MR對比，4D Flow MRI技術(shù)準確率更高、成像更全面，但掃描及數(shù)據(jù)處理需要耗費相當長的時間。2019年，Bane對納入研究的52例CLD患者(其中25例為肝硬化)進行4D Flow MRI掃描，結(jié)果顯示，平均脾靜脈面積預(yù)測CSPH的AUROC為0.78[16]。近年來，定量的磁共振T1和T2 圖像技術(shù)已被用于肝脾檢測以評估HF程度。應(yīng)用MR定量圖像技術(shù)評估肝脾T1和T2弛豫時間，并計算肝脾細胞外體積分數(shù)，以探討相關(guān)差數(shù)無創(chuàng)診斷PH的價值，結(jié)果顯示在試驗隊列人群，脾臟細胞外體積分數(shù)判斷CSPH的AUROC為1.000，顯著優(yōu)于肝T2(AUROC為 0.731)、脾T2(AUROC為0.736)和脾固有T1(AUROC為0.806)。在驗證隊列人群，相關(guān)參數(shù)的診斷價值相當[17]。動態(tài)對比增強磁共振成像(dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI)是一種功能磁共振成像方法，既可以提供病變形態(tài)學(xué)信息，也可反映組織微血管形成和組織灌注情況，早期在無創(chuàng)診斷HF和肝硬化方面的臨床研究顯示，比多普勒超聲或動態(tài)對比增強CT更具優(yōu)勢。在35例CLD患者，應(yīng)用釓塞酸二鈉DCE-MRI掃描無創(chuàng)診斷PH，通過基于兩室模型的DCE-MRI分析，結(jié)果顯示聯(lián)合肝細胞攝取參數(shù)和脾臟間質(zhì)分數(shù)診斷CSPH的AUROC、敏感性和特異性分別為0.87、100%和73.1%[18]。除了超聲彈性成像，磁共振彈性成像(magnetic resonance elastography，MRE)也可用于組織臟器硬度的檢測。與二維MRE技術(shù)相比，三維MRE作為一種評估LSM的新方法更可靠。應(yīng)用二維MRE對接受移植評估的36例肝硬化患者檢測肝脾彈性參數(shù)，結(jié)果顯示，脾損耗模量是識別CSHP的最好參數(shù)(其AUROC為0.81)[19]。聯(lián)合MRE 與DCE-MRI檢測診斷CLD患者CSPH，結(jié)果LSM的AUROC為0.742，肝脾灌注參數(shù)的AUROC為0.733～0.776，兩者聯(lián)合的AUROC為0.785[20]。

3 小結(jié)與展望

近幾年來，無創(chuàng)診斷肝硬化PH技術(shù)迅速發(fā)展，從篩查診斷和風(fēng)險分層到監(jiān)測療效和預(yù)測預(yù)后的轉(zhuǎn)變已成為趨勢。盡管如此，對于嚴重HF或代償期肝硬化患者，目前仍更加側(cè)重于CSPH的篩查診斷，無創(chuàng)診斷技術(shù)的臨床應(yīng)用也越來越多。血清學(xué)標志物檢測便捷、成本低、可重復(fù)性好，但單一的血清學(xué)指標診斷效率低、易受其它(如伴發(fā)病、藥物等)混雜因素的干擾，難以對CSPH作出診斷或排除診斷。聯(lián)合多個血清學(xué)指標進行評估在一定程度上提升了診斷效率，但難以兼顧診斷的敏感性和特異性。盡管近幾年來，發(fā)現(xiàn)少數(shù)新的血清標志物，如外周血IL-2受體、IL-1β、Fas-R和TGF-β1等，與HVPG顯著相關(guān)，可能是無創(chuàng)診斷PH有潛力的發(fā)展方向，但這些研究尚處于探索階段，還需要進一步的研究來評估對CSPH的診斷價值。隨著醫(yī)學(xué)影像學(xué)技術(shù)的迅猛發(fā)展，無創(chuàng)診斷PH的研發(fā)進程加快。從整體而言，影像學(xué)檢查對代償期肝硬化患者CSPH的診斷效率明顯優(yōu)于血清學(xué)標志物。而且，聯(lián)合多個影像學(xué)檢查或融合血清學(xué)標志物的預(yù)測模型還能進一步提升對肝硬化PH的診斷價值。盡管如此，基于影像學(xué)檢查的診斷PH工具仍有一定的局限性，尤其是CT/MR，其費用高、耗時長、操作繁瑣，相關(guān)的參數(shù)缺乏統(tǒng)一的質(zhì)控標準，而且在不同病因肝硬化患者的評判標準也不一致，這些都不利于在臨床上的推廣和普及。與血清學(xué)指標比，影像學(xué)檢查數(shù)據(jù)不易獲取和整理，可納入研究的病例數(shù)遠低于血清學(xué)標志物研究，也給基于影像學(xué)檢查無創(chuàng)評估PH的進一步探索帶來挑戰(zhàn)。近十年來人工智能技術(shù)的蓬勃發(fā)展為無創(chuàng)影像學(xué)診斷PH帶來了革新和機遇。近年來，中國門靜脈高壓癥聯(lián)盟通過人工智能建立了基于肝脾CT圖像和影像組學(xué)的診斷模型，還建立了基于肝脾CT和MR的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，均能有效識別肝硬化患者CSPH且診斷性能良好，為今后建立基于影像學(xué)檢查的高準確性無創(chuàng)檢查方法開拓了新思路。挑戰(zhàn)中蘊含著巨大的機遇，機遇中也包含挑戰(zhàn)，影像學(xué)檢查技術(shù)開啟無創(chuàng)診斷肝硬化PH時代終將來臨。