王子濤 代芳芳 程艷香

卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)生率位居第3位而病死率卻居首位，嚴重威脅廣大女性的身體健康。根據(jù)病理分型，卵巢癌主要分為上皮性腫瘤、生殖細胞腫瘤和性索間質(zhì)腫瘤，其中生殖細胞腫瘤和性索間質(zhì)腫瘤發(fā)生率較低，預后也較好。上皮性卵巢癌作為最常見的病理類型，占所有病例的80%～90%。由于缺乏特異性診斷的生物學標志物，發(fā)病隱匿，早期癥狀體征少，患者初診時多已至晚期，因此上皮性卵巢癌患者的生存率很低[1]。

目前上皮性卵巢癌傳統(tǒng)的治療方法是最大限度的細胞減滅術(shù)，其次是聯(lián)合使用以鉑類和紫杉醇為基礎(chǔ)的化療。經(jīng)典的順鉑+紫杉醇治療方案對卵巢癌鉑敏感患者治療效果較好，而70%的上皮性卵巢癌患者存在耐藥和復發(fā)風險，然而針對卵巢癌復發(fā)和鉑耐藥尚無好的治療方法[2]。此外，上皮性卵巢癌的高度異質(zhì)性使得卵巢癌的診斷和治療更為復雜，組織學亞群如漿液性、黏液性、子宮內(nèi)膜樣和透明細胞癌等具有不同的分子遺傳學改變。因此，積極開發(fā)上皮性卵巢癌的特異性分子生物學標志物和治療靶點對于鉑類耐藥和復發(fā)性卵巢癌的治療以及改善患者預后非常重要。隨著靶向治療研究的不斷深入，上皮性卵巢癌的治療模式也逐漸從傳統(tǒng)化療向靶向治療轉(zhuǎn)變，靶向藥物如PARP抑制劑、抗血管生成藥物等已成為卵巢癌維持治療的重要方式。因此本文旨在總結(jié)卵巢癌尤其是上皮性卵巢癌治療靶點的研究現(xiàn)狀以及發(fā)展前景，以期未來更好地認識和發(fā)展卵巢癌的靶向治療。

一、血管生成

血管生成是一個復雜的過程，由多種內(nèi)源性促血管生成因子和抗血管生成因子調(diào)控。血管生成分子主要包括血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、血小板衍生生長因子(platelet derived growth factor，PDGF)、成纖維細胞生長因子(fibroblast growth factor，F(xiàn)GF)和血管生成素(angiogenin，ANG)，它們通過各自的受體發(fā)揮促血管生成作用。靶向生成因子抗血管生成是卵巢癌靶向治療的主要手段之一。

1.VEGF抑制劑：貝伐單抗是一種VEGF抑制劑，其作為上皮性卵巢癌中發(fā)現(xiàn)的第1種抗VEGF單克隆抗體，在臨床前研究、病例分析和臨床試驗中被證實有明顯的治療效果。ICON-7研究發(fā)現(xiàn)貝伐單抗聯(lián)合治療和維持治療可顯著延長無進展生存期(progress free survival，PFS)，降低復發(fā)和死亡風險[3]，在GOG-0218試驗中也有類似的結(jié)果，針對Ⅳ期卵巢癌患者的臨床研究顯示貝伐單抗聯(lián)合治療組患者PFS延長0.9個月，聯(lián)合治療+維持治療組PFS延長3.8個月，盡管總生存期(overall survival，OS)差異無統(tǒng)計學意義，但這兩項研究表明貝伐單抗聯(lián)合化療在卵巢癌一線治療和維持治療中可為患者帶來治療效益[4, 5]。同時，貝伐單抗在鉑敏感復發(fā)卵巢癌患者中的應(yīng)用也取得了良好的效果，OCEANS試驗納入了484個鉑敏感復發(fā)的卵巢癌患者，貝伐單抗聯(lián)合治療組將PFS延長了4個月[6]。另一項GOG213研究評估了紫杉醇+卡鉑聯(lián)合貝伐單抗治療鉑敏感復發(fā)上皮性卵巢癌患者的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組PFS延長了3.4個月，OS延長了12.3個月，但聯(lián)合治療組中不良事件發(fā)生率也高于化療組，其中最常見的是高血壓、疲勞、蛋白尿等，因此使用貝伐單抗治療的同時應(yīng)嚴密監(jiān)測患者體征[7]。2018年開展的一項評估貝伐單抗對鉑耐藥上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌治療效果的Ⅱ期試驗也正在進行中[8]。

基于上述研究結(jié)果，貝伐單抗已被批準應(yīng)用于上皮性卵巢癌一線治療及維持治療。阿柏西普也是一種VEGF抑制劑，其來源于VEGFR胞外結(jié)構(gòu)域組成的重組融合蛋白，可通過與血管內(nèi)皮生長因子B和胎盤生長因子結(jié)合來阻止受體激活。目前兩項Ⅱ期臨床試驗已在復發(fā)性卵巢癌患者中進行，但結(jié)果并不理想，OS并未得到明顯改善，此外不良反應(yīng)如高血壓、腸穿孔等的高發(fā)生率使得Ⅲ期臨床實驗停滯。我國自主研發(fā)的一類新藥恩度，為大腸桿菌中提取的可溶性重組人內(nèi)皮抑素，其通過阻斷VEGF誘導的血管內(nèi)皮細胞中VEGFR-2的酪氨酸磷酸化，使VEGF信號通路受阻，選擇性地抑制微血管內(nèi)皮的增殖、遷移、黏附和存活，從而抑制腫瘤新生血管生成。有研究將恩度與吉西他濱聯(lián)合用于鉑耐藥復發(fā)性卵巢癌的治療，結(jié)果顯示聯(lián)合治療組和吉西他濱單用組患者PFS分別為6.3個月和3.2個月，OS分別為12.5個月和10.4個月，PFS比較差異有統(tǒng)計學意義，而OS盡管差異無統(tǒng)計學意義，但也提高了2.1個月。因此試驗表明恩度與吉西他濱聯(lián)用可顯著改善鉑類耐藥復發(fā)性卵巢癌患者的預后[9]。

2.VEGFR靶向藥物：目前酪氨酸酶抑制劑在復發(fā)性卵巢癌維持治療中取得了一定的治療效益，主要包括帕唑帕尼和西地尼布等。帕唑帕尼是一種靶向血管內(nèi)皮生長因子受體、血小板衍生生長因子受體的多靶點激酶抑制劑，盡管未被FDA批準用于上皮性卵巢癌的維持治療，但美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)推薦帕唑帕尼用于一線治療后完全緩解的上皮性卵巢癌患者的補充治療。AGO-OVAR16臨床試驗研究了新診斷的晚期上皮性卵巢癌患者在一線化療后帕唑帕尼維持治療的有效性、安全性和耐受性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)帕唑帕尼可改善PFS，但對OS并無明顯提高，不良事件如中性粒細胞數(shù)減少、貧血、高血壓等發(fā)生率也更常見[10]。另外一項試驗評估了帕唑帕尼與紫杉醇聯(lián)用對復發(fā)性卵巢癌患者的治療效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組與單用紫杉醇組的PFS分別為7.5個月和6.2個月，中位OS分別為20.7個月和23.3個月，帕唑帕尼聯(lián)合紫杉醇治療復發(fā)性卵巢癌并不優(yōu)于紫杉醇，不良事件如嚴重高血壓在聯(lián)用組更為常見[11]。

西地尼布是一種血管內(nèi)皮生長因子受體抑制劑，在復發(fā)性卵巢癌中顯示出抗腫瘤活性。ICON-6試驗針對西地尼布維持治療對鉑敏感卵巢癌復發(fā)患者的有效性和安全性進行了研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)西地尼布維持治療組PFS高于參考組，但不良反應(yīng)如腹瀉、高血壓和嗓音改變等在化療期間和維持治療期間發(fā)生率均高于參考組[12]。另外，西地尼布與PARP抑制劑奧拉帕尼的聯(lián)合治療試驗發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療復發(fā)性鉑敏感卵巢癌可顯著地延長患者PFS，在乳腺癌易感基因(breast cancer susceptibility gene，BRCA)突變的患者中，OS也顯著提高[13]。因此相較酪氨酸酶抑制劑與傳統(tǒng)化療藥物聯(lián)用，抗血管生成藥物聯(lián)合PARP抑制劑在治療復發(fā)性鉑敏感卵巢癌患者可能具有更好的臨床應(yīng)用潛力。

3.非VEGF血管生成抑制劑：使用非VEGF抑制劑靶向血管生成素軸是卵巢癌治療的一種替代策略，目前早期臨床試驗正在進行中，其中較為重要的藥物即曲巴那尼。TRINOVA-1試驗中納入了919例無鉑間隔<12個月的患者，其中包含鉑敏感和耐藥患者，結(jié)果顯示曲巴那尼聯(lián)合紫杉醇治療復發(fā)性上皮卵巢癌患者可顯著延長卵巢癌患者的PFS(7.2個月 vs 5.4個月)[14]。然而在TRINOVA-2試驗和TRINOVA-3試驗中，曲巴那尼聯(lián)合紫杉醇和卡鉑并未顯示出明顯的生存獲益[15, 16]。

綜上所述，血管生成分子抑制劑和非VEGF血管生成抑制劑靶向治療卵巢癌尤其是復發(fā)性鉑耐藥卵巢癌具有廣泛的臨床應(yīng)用前景，但目前仍缺乏高效的分子靶標來個體化區(qū)分篩選適用于抗血管生長藥物治療的患者，同時提高治療效益，降低不良反應(yīng)的發(fā)生等問題也需要進一步的優(yōu)化。

二、同源重組缺陷

正常的細胞功能和基因組穩(wěn)定性依賴于DNA修復和轉(zhuǎn)錄校準，其中最主要的方式是同源重組，而卵巢癌中約有一半表現(xiàn)出同源重組缺陷。更為重要的是，Konstantinopoulos等[17]研究發(fā)現(xiàn)，大約50%的上皮性卵巢癌通過同源重組的方式進行缺陷DNA修復，而同源重組缺陷可使上皮性卵巢癌對鉑類化療的敏感度增強，是治療上皮性卵巢癌的一個重要靶點。

目前針對同源重組缺陷的治療方法中，最為重要的即為PARP抑制劑。PARP抑制劑是一種以同源重組DNA修復缺陷為靶點的新型腫瘤治療藥物，在多種DNA修復途徑中發(fā)揮作用。BRCA參與修復雙鏈DNA斷裂，BRCA突變和同源重組缺陷可導致雙鏈DNA修復缺陷，PARP抑制劑則促進單鏈DNA斷裂的累積，最終造成BRCA突變細胞雙鏈DNA斷裂，發(fā)生合成致死，而BRCA基因功能正常的細胞不受影響。目前，常用的PARP抑制劑包括奧拉帕尼、尼拉帕尼和盧卡帕尼。

奧拉帕尼不僅是鉑敏感復發(fā)性卵巢癌的維持治療藥物，也可作為BRCA突變的晚期上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者的一線維持療法，在保證安全性的前提下顯著提高患者PFS，降低腫瘤進展風險。針對BRCA1/2突變的晚期上皮性卵巢癌患者的SOLO-1臨床試驗結(jié)果顯示奧拉帕尼維持治療顯著延長了患者生存期，降低了疾病進展風險[18]。對于鉑敏感復發(fā)性上皮性卵巢癌，奧拉帕尼維持治療同樣展現(xiàn)出良好的治療效益。SOLO2/ENGOT-Ov21試驗納入了BRCA突變的復發(fā)卵巢癌病例264例，將鉑治療后的患者隨機分組至奧拉帕尼組及安慰劑組。結(jié)果顯示奧拉帕尼組的中位PFS為19.1個月，而安慰劑組的中位PFS為5.5個月，這表明奧拉帕尼維持治療在鉑敏感復發(fā)患者中可顯著提高PFS，同時作為該臨床試驗的一部分，奧拉帕尼為鉑敏感復發(fā)性上皮性卵巢癌和BRCA1/2患者提供了12.9個月的中位總生存期，雖然差異未達到統(tǒng)計學意義，但也展現(xiàn)出良好的治療效果[19]。除維持治療外，奧拉帕尼可用于BRCA突變的復發(fā)性上皮性卵巢癌后線治療，SOLO-3研究了奧拉帕尼應(yīng)用于二線及以上BRCA突變鉑敏感復發(fā)患者的治療作用，研究發(fā)現(xiàn)奧拉帕尼將PFS延長了4.2個月，展現(xiàn)出良好的抗癌作用[20]。

靶向藥物聯(lián)合治療也為卵巢癌治療提供了更多的選擇，一項3期臨床試驗旨在研究貝伐單抗聯(lián)合奧拉帕尼一線維持治療高級別漿液性/子宮內(nèi)膜樣卵巢癌、輸卵管或原發(fā)性腹膜癌患者的效果，與貝伐單抗單用組比較，貝伐單抗聯(lián)合奧拉帕尼維持治療明顯改善患者PFS(22.1個月vs 16.6個月)。在BRCA突變和HRD陽性患者中更為顯著，BRCA突變組患者中，奧拉帕尼聯(lián)合治療組PFS為37.2個月(對照組21.7個月)，HRD陽性患者中，聯(lián)合治療也顯著提高PFS(37.2個月vs 17.7個月)[21]。同時奧拉帕尼的耐受性和安全性較好，但在臨床治療過程中仍然會發(fā)生不良反應(yīng)，主要包括惡心、嘔吐、貧血等，因此患者藥物使用的安全性評估尤為重要。

尼拉帕尼是一種PARP-1和PARP-2抑制劑，在上皮性卵巢癌的治療中也展現(xiàn)出明顯優(yōu)勢。NOVE試驗研究了553例鉑敏感復發(fā)卵巢癌患者使用尼拉帕尼的有效性，結(jié)果顯示在BRCA突變組和非BRCA突變組，尼拉帕尼組患者PFS顯著高于安慰劑組，因此，尼拉帕尼維持治療對鉑敏感復發(fā)患者均存在治療效益[22]。同時，一項隨機、雙盲的3期臨床試驗研究了尼拉帕尼對新診斷的晚期卵巢癌患者在一線鉑類化療后的療效，在733例患者中，373例存在同源重組缺陷的患者使用尼拉帕尼后，PFS明顯提高(21.9個月vs 10.4個月)，總?cè)巳褐心崂聊峤MPFS也提高了5.6個月，該試驗證實無論是否存在同源重組缺陷，鉑敏感患者接受尼拉帕尼維持治療均可受益，但貧血、血小板計數(shù)減少和中性粒細胞計數(shù)減少等毒性不良反應(yīng)不容忽視[23]。

尼拉帕尼在后線治療中也展現(xiàn)出良好的作用，QUADRA試驗發(fā)現(xiàn)，在三線及以上治療的鉑敏感復發(fā)性患者中，服用尼拉帕尼組患者PFS為5.5個月，OS為17.2個月，其中BRCA突變患者OS達26個月，HRD陽性患者OS為17.2個月，展現(xiàn)出良好的抗腫瘤作用，因此2019年尼拉帕尼也被FDA批準用于治療HRD陽性三線治療后的維持治療[24]。同時尼拉帕尼聯(lián)合貝伐單抗也展現(xiàn)出可觀的治療效果，NSGO-AVANOVA2/ENGOT-ov24試驗納入了97例高級別漿液性或子宮內(nèi)膜樣鉑敏感復發(fā)性卵巢癌患者，48例接受尼拉帕尼加貝伐單抗聯(lián)合治療的患者PFS明顯高于貝伐單抗單用組(11.9個月vs 5.5個月)，不良反應(yīng)如蛋白尿和高血壓發(fā)生風險也有所增加，進一步的3期試驗正在計劃進行中[25]。

盧卡帕尼是一種口服小分子PARP1-3抑制劑，應(yīng)用于鉑敏感復發(fā)性的高級別卵巢癌患者同樣取得了良好的效果，ARIEL3試驗納入并隨機分配564例患者為盧卡帕尼組和安慰劑組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)BRCA突變患者中盧卡帕尼組和安慰劑組PFS分別為16.6個月和5.4個月，同源重組缺陷患者中盧卡帕尼組和安慰劑組PFS分別為13.6個月和5.4個月，表明盧卡帕尼顯著提高了鉑敏感卵巢癌患者的PFS，可被應(yīng)用于鉑敏感卵巢癌患者二線鉑化療后的維持治療。同時，盧卡帕尼組中不良反應(yīng)發(fā)生率為56%，最常見的3級不良事件是貧血丙氨酸或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶濃度升高[26]。

綜上所述，PARP抑制劑的應(yīng)用為卵巢癌的治療帶來了重大變革，明顯改善了上皮性卵巢癌患者的生存預后，為患者帶來了福音。目前奧拉帕尼、尼拉帕尼和盧卡帕尼已被FDA批準用于臨床，奧拉帕尼和尼拉帕尼也被中國NMPA批準應(yīng)用于臨床。

三、表皮生長因子受體

表皮生長因子受體(epithelial growth factor receptor，EGFR)家族由4個成員組成：EGFR、HER2、HER3和HER4。EGFR家族成員通過激活EGFR級聯(lián)信號通路，調(diào)控多種生物學行為，包括細胞增殖、分化、運動和存活。既往研究表明，EGFR在70%的卵巢癌中過度表達，與預后不良和化療耐藥密切相關(guān)[27]。

目前EGFR抑制劑主要包括EGFR酪氨酸激酶抑制劑(厄洛替尼和吉非替尼)、抗EGFR單克隆抗體(西妥昔單抗、帕尼圖單抗和馬圖單抗)和抗HER2單克隆抗體。厄洛替尼是抗EGFR的小分子酪氨酸激酶抑制劑，與ATP競爭性結(jié)合EGFR酪氨酸激酶催化域，阻斷EFGR介導的下游信號傳遞，抑制腫瘤細胞生長并誘導其凋亡。一項關(guān)于厄洛替尼治療835例復發(fā)性鉑敏感卵巢癌患者的臨床試驗研究表明，厄洛替尼維持性治療并不能改善患者的DFS或OS[28]?？勺R別HER2細胞外域表位的外源性人源單抗，曲妥珠單抗，通過阻斷配體介導的細胞信號轉(zhuǎn)導，誘導細胞凋亡，影響上皮細胞生長。Bookman等[29]臨床評估了曲妥珠單抗對41例HER2陽性復發(fā)性卵巢癌患者的療效，發(fā)現(xiàn)僅10%的患者DFS延長。此外,一項關(guān)于837例卵巢癌患者接受曲妥珠單抗治療的Ⅱ期試驗顯示，41例HER2陽性患者中只有7.3%對治療有反應(yīng)[30]。目前針對EGFR抑制劑單藥治療卵巢癌的效果并不樂觀，而曲妥珠單抗和鹽酸阿韋斯比霉素聯(lián)合治療HER2陽性卵巢癌患者已被證明是安全且有效的，未來聯(lián)合治療方案可能是卵巢癌治療的熱點。

四、鐵死亡

鐵死亡是一種鐵離子依賴性的非凋亡性細胞壞死，以脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物和致死活性氧簇的積累為主要特點。近年來研究發(fā)現(xiàn)鐵死亡與卵巢癌、乳腺癌、肝癌等腫瘤疾病密切相關(guān)。鐵代謝機制的改變以及持續(xù)的鐵刺激可誘導癌癥的發(fā)生及腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移。索拉非尼是目前臨床上批準的可誘導鐵死亡的抗癌藥物，多中心的隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合使用索拉非尼與托泊替康進行鉑耐藥卵巢癌患者的維持治療，可改善患者的DFS[31]；青蒿素是一種經(jīng)典的抗瘧藥，處理卵巢癌細胞后，細胞內(nèi)會產(chǎn)生大量的活性氧，鐵死亡水平明顯增加，細胞的增殖能力也受到明顯的抑制，因此，青蒿素可通過促進卵巢癌細胞鐵死亡從而發(fā)揮抗增殖和促凋亡作用[32]。目前，青蒿素作為鐵死亡通路靶向藥物的臨床應(yīng)用正處于研究階段。

綜上所述，以鐵死亡為靶點的卵巢癌腫瘤治療研究已經(jīng)取得了初步的成果，但將來仍需深入研究并篩選出特異性更強、效果更顯著的治療靶點以應(yīng)用于臨床。

五、展 望

隨著分子靶向治療研究的不斷深入，針對卵巢癌的靶向治療為卵巢癌患者提供了新的治療模式，對改善患者的預后和生存狀態(tài)具有重要的作用，如PARP抑制劑奧拉帕尼、VEGF抑制劑貝伐單抗等，在卵巢癌一線維持治療中顯出了極大的優(yōu)勢，不僅如此，臨床試驗的不斷完善，靶向藥物的適應(yīng)癥也在逐漸的擴大，為卵巢癌患者帶來了更多選擇。靶向治療同樣存在一些問題，例如某些靶向藥物單藥效果并不顯著；安全性方面，如盧卡帕尼治療鉑敏感卵巢癌患者中不良反應(yīng)發(fā)生率為56%，貧血和丙氨酸或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶濃度升高等不良事件需要進一步監(jiān)測和管理；阿柏西普產(chǎn)生的不良反應(yīng)如高血壓、腸穿孔等同樣需要克服，藥物價格偏貴也是目前需要解決的難題。在當前精準治療的時代，仍然需要更進一步的基礎(chǔ)研究深入挖掘特異性靶分子以及多項臨床試驗的驗證，實現(xiàn)卵巢癌治療方案個體化，讓分子靶向藥物在治療效果、安全性和價格等方面顯示出更大的優(yōu)勢?？傊?，發(fā)現(xiàn)新的腫瘤分子治療靶點，建立規(guī)范的治療方案，探討科學的治療策略，研究多靶點抗腫瘤藥物是未來需要解決的問題，也是未來靶向治療的發(fā)展方向。