錢天洋，袁 莉，吳曉宏

（1 南京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，江蘇 210046；2 南通大學(xué)附屬醫(yī)院腎臟內(nèi)科；3 南通大學(xué)附屬東臺醫(yī)院神經(jīng)外科）

阿爾茲海默病、帕金森病、腦膜炎、缺血性腦中風等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病嚴重威脅人類健康，由于血腦屏障的存在，許多藥物難以有效透過，或到達腦組織的有效濃度不足，影響治療效果。近年來發(fā)現(xiàn)一些中藥化學(xué)成分可以通過各種轉(zhuǎn)運途徑透過血腦屏障，發(fā)揮治療作用。本文通過查閱文獻資料，對中藥透過血腦屏障的方式進行綜述。

1 血腦屏障的結(jié)構(gòu)和功能

血腦屏障包括血-腦脊液屏障、腦脊液-腦屏障和血-腦屏障，嚴格控制血腦兩側(cè)的物質(zhì)轉(zhuǎn)運[1]。血腦屏障是由腦毛細血管內(nèi)皮細胞、細胞間緊密連接、周細胞、星形膠質(zhì)細胞、基底膜和狹小的細胞外基質(zhì)所形成的復(fù)合體[2]，其中腦毛細血管內(nèi)皮細胞是血腦屏障的基本骨架，是物質(zhì)擴散障礙、選擇性轉(zhuǎn)運某些物質(zhì)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)與外周信息交換的重要物質(zhì)基礎(chǔ)[3]。血腦屏障最基本的作用就是限制物質(zhì)交換，保持腦微環(huán)境穩(wěn)定，維護神經(jīng)元功能[4]。它一方面保證代謝物質(zhì)的自由通過，調(diào)節(jié) Ca2+、Mg2+等離子及 pH[5]，維持腦內(nèi)離子、激素和遞質(zhì)等動態(tài)平衡。另一方面能有效阻止外來異物對腦的侵犯，使循環(huán)中內(nèi)源性和外源性物質(zhì)無法輕易進入腦組織[6]。一旦中樞神經(jīng)系統(tǒng)受到腦缺血、缺氧、炎癥、外傷、腫瘤，物理和化學(xué)性損害，血腦屏障結(jié)構(gòu)遭到破壞，通透性異常，從而發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病[7]。

2 中藥治療腦部疾病的效果

已發(fā)現(xiàn)不少中藥對腦部疾病有效，展現(xiàn)出獨特優(yōu)勢。麝香通過提高腦缺血再灌注大鼠腦內(nèi)Gly/GABA，保護腦缺血引起的神經(jīng)元損傷[8]。石菖蒲揮發(fā)油可以改變大鼠血腦屏障超微結(jié)構(gòu)，降低缺血再灌注損傷[9]。冰片可提高大鼠海馬和下丘腦的Rh123分布，上調(diào) MDR1a、MDR1b 和 MRP1 表達，從而打開血腦屏障，有助于藥物進入大腦治療阿爾茲海默病[10]。益氣解毒方可以減輕腦水腫，改善腦部微循環(huán)。地龍水提取物可以降低IL-1β、TNF-α 等炎癥因子水平，抑制內(nèi)皮細胞功能，改善腦缺血再灌注（CIR）后大腦的皮層水腫[11]。β-細辛醚聯(lián)合左旋多巴能提高血腦屏障通透性，治療帕金森病等[12]。

3 中藥透過血腦屏障方式

3.1 主動方式 血腦屏障緊密連接處存在親水性的頭狀區(qū)域，一些單味中藥，如天麻、川芎的主要有效成分水溶性好，分子質(zhì)量小，可直接通過細胞間隙擴散，從緊密連接的細胞旁路途經(jīng)轉(zhuǎn)運[13]。天麻素分解形成天麻苷元，結(jié)構(gòu)簡單，分子質(zhì)量小，可透過血腦屏障進入腦內(nèi)而發(fā)揮中樞鎮(zhèn)靜作用[14]。川芎內(nèi)酯Ⅰ可通過血腦屏障穿行入腦，其水溶性小，更容易透過細胞膜[15]。

3.2 被動方式

3.2.1 改變血腦屏障通透性：血腦屏障內(nèi)皮細胞間非常緊密，限制生物大分子（如蛋白質(zhì)）通過。周細胞與內(nèi)皮細胞結(jié)合形成緊密連接[16]，加強細胞間屏障。這些連接在分子和離子選擇性通過相鄰細胞間隙中發(fā)揮重要作用[17]，血腦屏障選擇性通透功能受被動擴散、內(nèi)吞作用以及內(nèi)流和外流轉(zhuǎn)運體的比例影響[13]。血腦屏障內(nèi)皮細胞胞飲作用弱，膜上缺少孔窗結(jié)構(gòu)，也缺乏吞飲小泡，形成兩極分化的表現(xiàn)型[18-19]。石菖蒲、冰片、麝香等脂溶性高的藥物可以直接通過簡單擴散透過脂質(zhì)膜的血腦屏障，在富含脂質(zhì)的腦中發(fā)揮作用。氣相色譜-質(zhì)譜研究發(fā)現(xiàn)，石菖蒲揮發(fā)油中的甲基異丁香酚、β-細辛醚、α-細辛醚等成分可透過血腦屏障進入大鼠腦組織，發(fā)揮開竅醒神的作用[15]。此外，β-細辛醚通過減少 ZO-1、Occludin、Actin 和Claudin-5 的表達，使得內(nèi)皮細胞間的連接松弛，增加胞質(zhì)內(nèi)吞飲小泡，從而提高血腦屏障通透性，促進左旋多巴進入腦內(nèi)[12]。

冰片作為小分子脂溶性物質(zhì)，口服后能迅速透過血腦屏障。液相色譜分析顯示，小鼠灌服冰片5 min后即可在腦內(nèi)測得冰片成分，1 h 左右達到峰值[20]。昆明小鼠和Wistar 大鼠實驗顯示，服用冰片的實驗組動物腦組織中順鉑濃度明顯高于對照組，提示冰片能促進順鉑透過血腦屏障，使得順鉑以較高濃度在腦組織中維持一定時間[21]。大鼠靜脈注射對羥基紅花黃色素A 混懸液后，再配伍石菖蒲揮發(fā)油提取液，發(fā)現(xiàn)石菖蒲能開啟血腦屏障，影響對羥基紅花黃色素A 在大鼠體內(nèi)的分布[22]。

P-糖蛋白（P-gp）是一種膜結(jié)合轉(zhuǎn)運蛋白，將外源性物質(zhì)運輸出血腦屏障。由于腦毛細血管內(nèi)皮細胞中P-gp 高表達，且具有極化定位，其介導(dǎo)的外排功能在改變底物的吸收和處理中具有關(guān)鍵作用，導(dǎo)致一些小分子藥物無法進入腦內(nèi)[23]。實驗發(fā)現(xiàn)，冰片不僅能直接透過血腦屏障，還能抑制P-糖蛋白的外排作用，增加血腦屏障通透性，促進藥物透過血腦屏障。在觀察長春新堿對MDCK 和Hela 細胞的影響時，發(fā)現(xiàn)在含有冰片的家兔血清中，長春新堿的細胞毒性作用增強，與冰片抑制P-gp 活性有關(guān)[24]。研究發(fā)現(xiàn)，親脂溶性P-gp 與進入血腦屏障內(nèi)皮細胞的冰片迅速結(jié)合，競爭性抑制5-HT 和P-gp 結(jié)合，從而減少5-HT 泵出細胞外，5-HT 蓄積導(dǎo)致血腦屏障開放[22]。

血管內(nèi)皮細胞中一氧化氮合酶（eNOS）產(chǎn)生的一氧化氮（NO）影響微血管通透性，內(nèi)源性NO 通過調(diào)節(jié)血腦屏障通透性，增加細胞的胞飲作用來調(diào)控分子和離子的跨膜轉(zhuǎn)運[25]。實驗表明，冰片對血腦屏障通透性具有雙向調(diào)控作用，在病理狀態(tài)下抑制iNOS的表達，降低血腦屏障通透性，而在生理狀態(tài)下上調(diào)eNOS 表達，促進血腦屏障通透性開放[26-27]。此外，酸棗仁湯可以促使內(nèi)皮細胞合成與釋放NO，擴張血管，加快血流，從而提高血腦屏障通透性[28]。

3.2.2 采用納米遞藥系統(tǒng)增加藥物向腦內(nèi)遞送：納米藥物能有效穿過血腦屏障，深入穿透到腦組織中[29]。采用主動、被動和物理化學(xué)靶向系統(tǒng)，使納米系統(tǒng)包載中藥有效成分，或在中藥表面形成靶向修飾，可減少副作用，提高藥物穩(wěn)定性，幫助藥物透過血腦屏障，從而提高腦內(nèi)藥物濃度和治療效果[30]。納米脂質(zhì)體為主動靶向系統(tǒng)納米結(jié)構(gòu)，姜黃素脂質(zhì)體（CURL）表面聚乙二醇（PEG）鏈端連接源于狂犬病毒糖蛋白的新型衍生肽（RDP 多肽），RDP 修飾的姜黃素脂質(zhì)體具有良好的腦靶向作用[31]。

被動靶向系統(tǒng)借助納米脂質(zhì)體、納米膠束、聚合物納米粒子、固體、脂質(zhì)納米粒子和碳納米管等包裹藥物，制成合適劑型，提高藥物穩(wěn)定性和效果。采用逆向蒸發(fā)法制備天麻素脂質(zhì)體，其腦被動靶向作用明顯[32]。雙靶向紫杉醇載藥納米粒（PNP-PTX）上的peptide-22 修飾可增加PTX 跨血腦屏障轉(zhuǎn)運比，促進PTX 到達腦腫瘤細胞[33]。

物理化學(xué)靶向是將磁性、熱敏、pH 敏等材料結(jié)合到納米粒表面，促使藥物到達特定靶位。磁性紫杉醇-四氧化三鐵-載藥脂質(zhì)體復(fù)合體微粒呈球形分散均勻，在外加磁場驅(qū)動下具備超順磁性，使其通過血腦屏障并定向分布于腦組織細胞間質(zhì)，進入細胞內(nèi)的藥量遠超過非磁靶向脂質(zhì)體；微粒還可在病灶微小血管形成血栓，顯著提高靶區(qū)藥物濃度，提高抗腫瘤效應(yīng)[34]。陳聰慧等[33]制備具有靶向及pH 敏感的新型仿脂蛋白結(jié)構(gòu)的紫杉醇納米載體（BSA-LC/DOPE-PTX），可將紫杉醇選擇性靶向特定位置，提高療效。

3.2.3 霧化吸入透過血腦屏障：某些中藥霧化成小分子氣霧，經(jīng)口鼻吸入后可經(jīng)嗅神經(jīng)透過血腦屏障進入腦內(nèi)，達到治療目的。劉長偉等[35]選取急性重型顱腦損傷伴意識障礙患者32 例，其中對照組16 例給予降顱內(nèi)壓和保護腦組織西醫(yī)治療，試驗組16 例在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加用由人工牛黃、麝香、紅參等7種中藥組成的中藥通頂合劑霧化吸入治療，結(jié)果顯示試驗組血清中的IL-6、神經(jīng)元特異性烯醇化酶較對照組下降。另有研究選取60 例腦梗死患者，其中對照組30 例給予改善腦循環(huán)、抗凝常規(guī)西醫(yī)治療，試驗組30 例在常規(guī)西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上，予以麝香、牛黃、石菖蒲等5 種中藥組成的開竅醒神湯霧化吸入，結(jié)果顯示試驗組患者神經(jīng)功能缺損積分降低大于對照組，肢體功能和肌力改善優(yōu)于對照組，治療有效率明顯提高[36]。

3.2.4 借助化學(xué)修飾增加被動轉(zhuǎn)運：研究表明脂溶性高、分配系數(shù)大、分子量小、血漿蛋白結(jié)合率低的藥物容易透過血腦屏障，而季胺類和含季胺基團的藥物不容易透過血腦屏障[37]。因此，通過化學(xué)修飾手段增加藥物親脂性、替換羧酸基團、減小分子質(zhì)量、改變可旋轉(zhuǎn)化學(xué)鍵的數(shù)量來改變藥物的理化性質(zhì)，以便與載體轉(zhuǎn)運系統(tǒng)結(jié)合，增加被動轉(zhuǎn)運而透過血腦屏障，也可以通過受體轉(zhuǎn)運系統(tǒng)促使藥物透過血腦屏障[38]。除化學(xué)修飾外，也可將藥物制成前體藥物（prodrug）以提高藥物脂溶性，加強靶向性[39]。