王遠(yuǎn)卓，鄭清月，張翰林，唐珂韻，房柔妤，孫秋寧

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 皮膚科, 北京 100730)

雷諾現(xiàn)象(Raynaud’s phenomenon，RP)是一種由低溫或情緒應(yīng)激引發(fā)的血管痙攣反應(yīng)。自2004年證明A型肉毒毒素(botulinum toxin A, BTX-A)可治療雷諾現(xiàn)象后，學(xué)界已開展多項研究[1]。本文就最新研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述，回顧并總結(jié)A型肉毒毒素治療雷諾現(xiàn)象的機制及療效，為臨床治療實踐提供參考。

1 雷諾現(xiàn)象的介紹和發(fā)病機制

雷諾現(xiàn)象的發(fā)病率為3%～5%，好發(fā)于秋冬季，多見于女性。雖然任何年齡患者均可發(fā)病，但多見于20至40歲。根據(jù)是否存在背景疾病，可分為原發(fā)性或繼發(fā)性雷諾現(xiàn)象。原發(fā)性雷諾現(xiàn)象又稱雷諾病，通常自發(fā)， 病程較輕； 而繼發(fā)性雷諾現(xiàn)象常見于系統(tǒng)性硬化癥等自身免疫病，往往遷延不愈。二者的患病率之比約為9∶1。臨床上，雷諾現(xiàn)象呈現(xiàn)指/趾的三相改變：先變白(血管收縮、痙攣)-再變紫(血流淤積、缺氧)-后變紅(反應(yīng)性血管舒張)[2]。該病的發(fā)病機制尚不明確，可能與血管舒縮自穩(wěn)態(tài)破壞、血管異常、血管神經(jīng)調(diào)節(jié)異常、炎性反應(yīng)狀態(tài)等多因素相關(guān)，低溫或情緒應(yīng)激是發(fā)病的主要誘因。

雷諾現(xiàn)象尚無根治性治療方法?，F(xiàn)有方法以預(yù)防和藥物為主，如預(yù)防感冒、戒煙和使用鈣離子通道拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑、前列腺素等。部分難治性患者在使用多種藥物后無效，缺血嚴(yán)重，皮膚潰瘍無法愈合，需進(jìn)行手術(shù)治療。手術(shù)治療短期效果較佳，但長期隨訪表明其存在疾病復(fù)發(fā)率高、創(chuàng)面大難以愈合、并發(fā)癥多的缺點[3]。治療中，患者常感到焦慮、抑郁、身體功能欠佳[4]，因此迫切需要開發(fā)新療法。

2 A型肉毒毒素治療雷諾現(xiàn)象的機制

肉毒毒素來自于肉毒梭菌，根據(jù)發(fā)現(xiàn)順序，將其分為A～G 7種血清型。A型肉毒毒素已廣泛應(yīng)用于皮膚疾病治療和醫(yī)學(xué)美容，如面肌聯(lián)動癥、面肌麻痹、面部皺紋等。然而，其治療雷諾現(xiàn)象的機制尚不十分清楚。一種廣為人知的作用是，A型肉毒毒素可抑制神經(jīng)肌肉接頭處的乙酰膽堿釋放，并介導(dǎo)肌肉松弛麻痹。因此，在注射后，它可以松弛血管壁平滑肌，改善血流灌注，減輕疼痛。這一效果可持續(xù)數(shù)月到數(shù)年，甚至可達(dá)到疾病完全緩解。

但該作用不能單獨解釋患者經(jīng)歷的快速癥狀改善。多項研究表明A型肉毒毒素可通過其他機制如擴張血管、抑制疼痛相關(guān)神經(jīng)元、防止血管內(nèi)血栓形成來改善血流灌注并減輕疼痛。A型肉毒毒素可以抑制交感腎上腺素能和膽堿能縮血管纖維來擴張血管，增加血流。同時，它會抑制內(nèi)皮素-1等縮血管物質(zhì)來增加血流灌注。A型肉毒毒素可抑制去甲腎上腺素、P物質(zhì)、谷氨酸和降鈣素基因相關(guān)肽等疼痛相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，這些神經(jīng)遞質(zhì)可促進(jìn)C纖維去極化，引發(fā)慢性疼痛。在大鼠模型中，A型肉毒毒素還可阻止α2腎上腺素能受體募集、抑制血管內(nèi)微血栓形成，改善血流和減輕疼痛[5]。

3 A型肉毒毒素治療雷諾現(xiàn)象的早期研究

2004—2015年，數(shù)篇文章報道局部注射A型肉毒毒素有助于緩解疼痛、減輕癥狀、促進(jìn)潰瘍愈合，明顯提高了患者的生活質(zhì)量[1, 6-8]。這些文章納入1～33例患者，注射劑量10～100 U，隨訪時間6～72個月不等。療效的評估主要依托于患者的主觀描述或臨床評分改善，如評估疼痛、僵硬、麻木、冷感程度等的雷諾評分和視覺模擬評分，同時記錄了皮膚淺層血流量、患指表面溫度、指端血氧飽和度和手部血管超聲等數(shù)值指標(biāo)客觀反映療效。

A型肉毒毒素對原發(fā)性和繼發(fā)性患者均有療效。多數(shù)患者報告治療后手部溫暖，病情緩解，數(shù)值資料有統(tǒng)計學(xué)意義上的改善，有效時間可達(dá)數(shù)月。少數(shù)患者報告了輕微不良反應(yīng)，包括疼痛和一過性肌無力。一項研究中報告了3例嚴(yán)重不良反應(yīng)。這些患者因治療引起癱瘓，出現(xiàn)肌肉無力、疲軟的癥狀長達(dá)2月[6]。其他研究也指出，即使多數(shù)患者在治療后癥狀改善，但某些患者的疼痛癥狀不能持續(xù)緩解，需要反復(fù)注射A型肉毒毒素[7]。從研究類型上分析，除一篇納入20例繼發(fā)性雷諾現(xiàn)象患者的前瞻性自身對照研究[7]和一篇含8例雷諾現(xiàn)象患者的隨機自身對照研究外[8]，其余文章均為病例報道或病例系列研究，缺乏大樣本的隨機對照研究。此外，藥物注射部位、患者納入標(biāo)準(zhǔn)、疾病嚴(yán)重程度、評估指標(biāo)存在較高異質(zhì)性，因此研究結(jié)果存在差異，可信度較低。

4 A型肉毒毒素治療雷諾現(xiàn)象的最新進(jìn)展

近5年，在先前工作基礎(chǔ)上，學(xué)界逐步認(rèn)識到A型肉毒毒素治療雷諾現(xiàn)象的潛力。一篇系統(tǒng)回顧總結(jié)了早期研究的經(jīng)驗，指出除自身隨機對照研究外，其余研究具有較大的研究偏倚，目前的證據(jù)尚不支持將該治療作為一線療法。雷諾現(xiàn)象的管理指南也指出，A型肉毒毒素注射僅適用于作為附加手段治療，且證據(jù)等級較低。然而，早期研究較高的有效性和安全性增進(jìn)了學(xué)者的研究熱情，僅2016年就有4項研究報告了A型肉毒毒素治療雷諾現(xiàn)象的臨床結(jié)果，其中3項為病例報道或病例系列研究，另一項前瞻性研究納入了10例日本繼發(fā)性雷諾現(xiàn)象患者，填補了已研究樣本中亞洲病例較少的情況[9]。這些研究觀察記錄了雷諾評分、視覺模擬評分、皮膚表面溫度等指標(biāo)，治療后指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn)，未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

為進(jìn)一步確認(rèn)A型肉毒毒素治療雷諾現(xiàn)象的療效，2017年進(jìn)行了迄今為止最大的隨機、雙盲、對照臨床試驗。共納入40例硬皮病相關(guān)繼發(fā)性雷諾現(xiàn)象患者，以自身作為對照，一只手接受50 U A型肉毒毒素注射，另一只手接受滅菌0.9%氯化鈉溶液注射。主要指標(biāo)為治療前后患者手部血流量，次要指標(biāo)為視覺模擬評分和雷諾評分。結(jié)果顯示，使用A型肉毒毒素未顯著增加患者手部血流量。在注射后1月隨訪時，與安慰劑相比，治療組的手部血流量下降更多。注射后4月隨訪時，兩組間血流變化無明顯差異。次級指標(biāo)顯示有輕微改善，但無統(tǒng)計學(xué)意義，未報告嚴(yán)重不良反應(yīng)，結(jié)論為尚不支持在硬皮癥相關(guān)雷諾現(xiàn)象患者中使用A型肉毒毒素[10]。北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院也于2017年進(jìn)行了一項隨機對照研究，共納入20例繼發(fā)性雷諾現(xiàn)象患者，評估指標(biāo)包括皮膚溫度、雷諾評分、痛覺模擬評分、上肢功能評分、潰瘍評分、皮膚鏡分期等。結(jié)果顯示皮膚溫度和雷諾評分有一定改善，其他指標(biāo)無統(tǒng)計學(xué)差異，未報告嚴(yán)重不良反應(yīng)。

近3年研究發(fā)現(xiàn)可使用A型肉毒毒素治療特殊類型或難治性雷諾現(xiàn)象，從而擴大了該療法的適用范圍。2018年，報告一例使用A型肉毒毒素治療CREST征患者中雷諾現(xiàn)象的案例，注射后患者疼痛緩解，皮膚潰瘍愈合[11]。另一篇報告3例硬皮癥后繼發(fā)腳趾雷諾現(xiàn)象對A型肉毒素的反應(yīng)，3例患者均報告注射后疼痛減輕、皮膚顏色恢復(fù)、耐寒能力增強[12]。3篇病例研究報告了難治性雷諾現(xiàn)象在使用A型肉毒毒素治療后得到緩解，沒有任何相關(guān)不良反應(yīng)[13-15]。A型肉毒毒素也適用于治療口腔和面部雷諾現(xiàn)象，進(jìn)而拓寬適用范圍[16]。2019年，一項研究指出冬季前對繼發(fā)性雷諾現(xiàn)象患者注射A型肉毒毒素可起到預(yù)防作用，減少低溫引起的疼痛和潰瘍[17]。手術(shù)前注射A型肉毒毒素作為輔助治療也有較高的價值，有助于改善預(yù)后。最近，一篇研究指出A型肉毒毒素也可治療青少年的原發(fā)性和繼發(fā)性雷諾現(xiàn)象[18]。

最新研究也集中在開發(fā)更有效的注射方法，減少患者痛苦和治療相關(guān)不良反應(yīng)。一項實驗證實，在40例患者中經(jīng)手指背側(cè)途徑注射100 U A型肉毒毒素，能降低雷諾現(xiàn)象發(fā)作頻率和嚴(yán)重程度，并有效減少疼痛和肌萎縮等治療不良反應(yīng)，改善患者的寒冷耐受，從而開發(fā)出一種新的治療入路[19]。其他研究提出，相比于傳統(tǒng)近端和遠(yuǎn)端手掌注射，指間注射A型肉毒毒素耐受性更好，不需要任何麻醉處理，可在門診基礎(chǔ)上進(jìn)行[20]。一項尸體研究提供了新思路，超聲引導(dǎo)下A型肉毒毒素注射可獲得更佳療效，注射劑量小于傳統(tǒng)方法，未報告不良反應(yīng)[21]。

治療相關(guān)不良反應(yīng)及注射劑量及注射方法具有一定聯(lián)系。目前的經(jīng)驗性劑量為10～100 U，大多文獻(xiàn)中報告注射劑量為100 U[22]。不良反應(yīng)較少見，在不同文獻(xiàn)中報道為患者總數(shù)的5%～27%。局部影響可能包括注射部位疼痛、瘀斑或一過性肌肉無力[23]。雖然一些文章指出使用1 000～2 000 U可能獲得更佳的治療效果，但治療相關(guān)不良反應(yīng)的風(fēng)險也顯著增加。注射入路顯著影響了不良反應(yīng)的發(fā)生率，遠(yuǎn)端手掌注射、指間注射可能有更好的耐受度[24]。一例難治性患者接受A型肉毒毒素注射后出現(xiàn)持續(xù)性肌肉萎縮和手部無力的嚴(yán)重不良反應(yīng)，錯誤注射方法(肌內(nèi)注射)可能導(dǎo)致該不良反應(yīng)[25]。一些文章指出，低至10 U的注射劑量也能收到很好的療效，因此需綜合評估近期治療效果、遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率和治療不良反應(yīng)。

研究設(shè)計在很大程度上決定臨床研究的質(zhì)量。隨機對照試驗優(yōu)于其他設(shè)計，結(jié)果偏倚最少。目前僅發(fā)現(xiàn)3項研究為隨機對照試驗，其中2項研究結(jié)果指出與對照相比主要指標(biāo)無統(tǒng)計學(xué)意義改善。雖然其余研究大多支持A型肉毒毒素治療的積極效果，但其循證醫(yī)學(xué)證據(jù)較差，無對照組或?qū)φ战M人數(shù)較少。仍需更大樣本的隨機對照實驗來確定使用A型肉毒毒素治療雷諾現(xiàn)象的有效性和安全性。

5 問題與展望

A型肉毒毒素在治療雷諾現(xiàn)象中具有一定的應(yīng)用潛能和臨床價值。盡管如此，一些問題仍舊存在。在治療機制方面，最新研究較少集中于動物實驗，進(jìn)展有限，主要假說仍停留在10年前血管舒張和疼痛遞質(zhì)抑制上。需要建立更好的動物模型來揭示這一治療方法的作用機制。

雖然本文中多數(shù)證據(jù)支持A型肉毒毒素在治療雷諾現(xiàn)象中發(fā)揮積極作用，兩項自身隨機對照研究卻均未發(fā)現(xiàn)注射后實驗組較對照組有明顯改善。注射產(chǎn)生的積極療效需排除安慰劑效應(yīng)或?qū)嶒炚咧饔^效應(yīng)。

同時，A型肉毒毒素需要反復(fù)注射以維持長期療效，藥物的治療成本較高。不同研究發(fā)現(xiàn)短或數(shù)周至長達(dá)6年的持續(xù)效應(yīng)。這表明不同患者對藥物敏感性不同，治療效果存在較高的異質(zhì)性。較高劑量注射可能會增加治療不良反應(yīng)，而較低劑量不能使難治性患者收到遠(yuǎn)期持續(xù)良好療效。注射入路選擇也會顯著影響患者耐受和療效。由于并發(fā)癥、注射疼痛及治療費用，患者可能很難全年注射藥物。

這些局限性并未限制所涉研究的價值。對于嚴(yán)重的繼發(fā)性和難治性雷諾現(xiàn)象患者，手部功能較差，并發(fā)癥很多，易引起嚴(yán)重缺血性改變，傳統(tǒng)藥物治療和手術(shù)治療無法單獨控制。在特殊類型雷諾現(xiàn)象中，A型肉毒毒素也取得了一定的療效，在該群體中，對開發(fā)新治療方法的需求非常迫切。因此，科學(xué)的患者管理、確定個性化注射劑量和注射入路是必要的。