侯 候，張 娜，孫文聞，魏 蔚 (天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院風(fēng)濕免疫科 天津市免疫系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 300052)

干燥綜合征(SS)是一種慢性自身免疫性外分泌腺疾病，伴有受影響腺體的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，唾液腺和淚腺受累導(dǎo)致口干和眼干，伴特異性自身抗體出現(xiàn)；可單獨(dú)出現(xiàn)即原發(fā)性干燥綜合征(pSS)，也可出現(xiàn)在其他自身免疫性疾病，如類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，系統(tǒng)性紅斑狼瘡及系統(tǒng)性硬化病等[1]。SS被認(rèn)為可能是最常見(jiàn)的，但仍未被認(rèn)識(shí)到的結(jié)締組織病(CTD)，其影響范圍在1%～3%的普通人群[2]。

pSS的預(yù)后取決于腺體外臟器受累[3]，肺是常見(jiàn)的受累臟器，間質(zhì)性肺病(ILD)是pSS肺部受累的最常見(jiàn)表現(xiàn)形式[4]。北京協(xié)和醫(yī)院回顧性分析834例pSS患者，3年、5年和10年生存率分別為98.4%、97.5%、92.9%。感染、惡性腫瘤和呼吸衰竭是死亡的前三位原因，根據(jù)年齡和性別計(jì)算中國(guó)普通人群的標(biāo)準(zhǔn)化死亡比(SMR)，隊(duì)列的整體SMR為3.63，而合并ILD患者的SMR為21.875。與普通人群相比，pSS的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加了1.46倍[6]。另一項(xiàng)前瞻性研究提示未發(fā)生ILD的pSS患者與pSS-ILD患者的10年生存率分別為95.5%和83%。因此，ILD是pSS發(fā)病和死亡的主要原因和預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[7-12]。本文將對(duì)pSS-ILD的診治進(jìn)展做一綜述。

1 臨床特征與診斷

1.1pSS-ILD的臨床表現(xiàn)：pSS患者肺部受累的患病率差異很大，女性居多[9,13]。在一項(xiàng)初治pSS患者的前瞻性研究[14]中觀察到ILD的患病率在3年時(shí)達(dá)到78.6%。輕度ILD和/或呼吸道疾病的患者可能在疾病的早期沒(méi)有癥狀，隨著ILD進(jìn)展可能會(huì)出現(xiàn)疲勞、勞累呼吸困難和咳嗽等呼吸道癥狀，查體可發(fā)現(xiàn)雙肺底爆裂音[15]。約半數(shù)患者在pSS的其他臨床表現(xiàn)出現(xiàn)之前或同時(shí)就發(fā)生了ILD[4,16]。長(zhǎng)期隨訪研究[17]發(fā)現(xiàn)10%的ILD為pSS確診后1年報(bào)告，20%是在最初5年之后報(bào)告，47%是在15年后報(bào)告。在法國(guó)的一項(xiàng)隊(duì)列研究中，8%(21/263)發(fā)生ILD，5例患者以ILD為首發(fā)表現(xiàn)。診斷ILD時(shí)的臨床表現(xiàn)包括呼吸困難、咳嗽、咯血、發(fā)熱和反復(fù)肺感染[8]。Gao等[18]分析102例pSS-ILD患者，發(fā)現(xiàn)ILD是非干燥癥的pSS中的常見(jiàn)首發(fā)表現(xiàn)，比干燥癥表現(xiàn)的pSS患者更嚴(yán)重且進(jìn)展性更強(qiáng)。

1.2pSS-ILD的影像學(xué)表現(xiàn)：PSS-ILD的影像學(xué)表現(xiàn)胸部X線只能在大約30%的疑似病例中提示線狀和網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，可能會(huì)忽略早期和輕微的ILD病例。高分辨計(jì)算機(jī)斷層掃描(HRCT)是首選的檢查方法，因?yàn)樗哂懈玫姆直媛?，是pSS-ILD最敏感的檢查方法。pSS可表現(xiàn)為多種影像學(xué)類(lèi)型的ILD，比較一致的是非特異性間質(zhì)性肺炎(NSIP)是最常見(jiàn)的影像學(xué)表現(xiàn)類(lèi)型，隨后的影像學(xué)類(lèi)型的頻率在不同的研究中不盡相同，可表現(xiàn)為為尋常型間質(zhì)性肺炎(UIP)、淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎(LIP)和機(jī)化性肺炎(OP)，脫屑性間質(zhì)性肺炎(DIP)[2,4，19]。

1.2.1NSIP型:NSIP型是pSS-ILD最常見(jiàn)的影像學(xué)類(lèi)型，表現(xiàn)為不同程度的肺泡炎性浸潤(rùn)和纖維化，根據(jù)炎性模式與纖維化的程度不同，NSIP進(jìn)一步分為細(xì)胞型NSIP或纖維性NSIP，后者在pSS-ILD中更為常見(jiàn)，表現(xiàn)為雙肺基底部網(wǎng)狀浸潤(rùn)和牽拉性支氣管擴(kuò)張，磨玻璃影和肺實(shí)變及胸膜下線[8]。有研究[13]發(fā)現(xiàn)網(wǎng)格影的數(shù)量與死亡相關(guān)。

1.2.2UIP型:UIP型的影像學(xué)表現(xiàn)為雙肺下野蜂窩狀病變，伴牽拉性支氣管擴(kuò)張[8]。

1.2.3LIP型：LIP曾被認(rèn)為是pSS獨(dú)有的影像學(xué)表現(xiàn)，后來(lái)發(fā)現(xiàn)LIP也可能出現(xiàn)在其他CTD中。HRCT表現(xiàn)為增厚的支氣管血管束，小葉中心和胸膜下結(jié)節(jié)，以及磨玻璃樣陰影和小葉間隔增厚，大小不一的薄壁囊狀影[8]。

1.2.4OP型:HRCT提示胸膜下或支氣管血管周?chē)植嫉钠瑺顚?shí)變，可伴隨含氣支氣管征、小葉中心結(jié)節(jié)影及磨玻璃影。

2 pSS-ILD的肺評(píng)估

《2018年中國(guó)結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺病診斷和治療專(zhuān)家共識(shí)診斷》中推薦確診的CTD-ILD患者應(yīng)進(jìn)行病情的全面評(píng)估[20]。pSS-ILD肺評(píng)估，包括肺部疾病的檢測(cè)、疾病嚴(yán)重程度的評(píng)估和疾病進(jìn)展，目的是確定哪些患者應(yīng)該接受治療[9,21]。

2.1肺功能檢查：肺功能檢查(PFT)對(duì)ILD的嚴(yán)重程度提供精確的測(cè)量，用力肺活量(FVC)具有很好的重復(fù)性，它的改變是ILD特有的[22]，但不應(yīng)被孤立地解釋。在ILD存在的情況下，PFT會(huì)檢測(cè)到限制性通氣衰竭，特征是總肺活量(TLC)和用力肺活量(FVC)減少，1 s內(nèi)用力呼氣量(FEV1)/FVC比值正常，一氧化碳彌散能力(DLCO)用力肺活量可能會(huì)降低[9]。在pSS-ILD患者中，PFT經(jīng)常異常，即使在沒(méi)有癥狀的情況下也表現(xiàn)為限制性通氣衰竭，DLCO降低。DLCO對(duì)預(yù)測(cè)ILD的存在高度敏感，而FVC可能更有助于評(píng)估疾病程度[9]。伴隨雷諾現(xiàn)象的pSS患者彌散功能受損更為嚴(yán)重。

2.2血清學(xué)標(biāo)志物檢測(cè)：采用RNA測(cè)序技術(shù)，對(duì)ILD-pSS和non-ILD-pSS患者的小涎腺進(jìn)行基因表達(dá)譜研究，發(fā)現(xiàn)C-X-C基序趨化因子受體(CXCR2)在ILD-pSS患者的小涎腺和血漿中均顯著升高，并與DLCO，血沉(ESR)和歐洲干燥綜合征疾病活動(dòng)指數(shù)(ESSDAI)顯著相關(guān)，提示CXCR2可作為ILD-pSS疾病活動(dòng)相關(guān)的指標(biāo)[23]。pSS-ILD患者外周血細(xì)胞因子白細(xì)胞介素(IL)-6、IL-8、IL-10和腫瘤壞死因子-α水平顯著高于對(duì)照組，可能參與了pSS-ILD的發(fā)病[24]。pSS-ILD患者人附睪蛋白4(HE4)水平與半定量HRCT分級(jí)呈正相關(guān)[25]。中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比率(NLR)是一個(gè)可能作為pSS-ILD生物標(biāo)志物的指標(biāo)，NLR越高，pSS-ILD的預(yù)后越差[26]。IL-33、可溶性ST2、血清血管生成素樣蛋白2(Angptl2)和Galectin-3水平也在一些研究中被發(fā)現(xiàn)與ILD的發(fā)生相關(guān)，可能是潛在的生物標(biāo)志物[12，27-28]。Kamiya等人發(fā)現(xiàn)FVC減低和血清唾液涎化抗原-6(KL-6)水平升高是pSS-ILD預(yù)后不良的生物標(biāo)志物[29]。

2.3血?dú)夥治觯悍治?0例pSS-ILD患者血?dú)夥治鼋Y(jié)果，14例(51.2%)正常，12例(15%)提示Ⅰ型呼吸衰竭，3例(3.8%)提示Ⅱ型呼吸衰竭，缺氧24例(30%)[19]。動(dòng)脈血?dú)獠蓸又休^高水平的PCO2與pSS-ILD患者的死亡相關(guān)[30]。

2.46 min步行距離(6MWD)：文獻(xiàn)報(bào)告6 min步行距離是CTD-ILD(可能包括pSS-ILD)死亡的強(qiáng)大獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。6MWD期間或結(jié)束時(shí)下降的血氧飽和度(脈搏血氧儀88%)變化被發(fā)現(xiàn)是死亡率的重要預(yù)測(cè)因子?；€6MWD<250 m與死亡率增加兩倍相關(guān)，基線至24周間6MWD下降超過(guò)50m與死亡率幾乎增加三倍相關(guān)[9]。

2.5生活質(zhì)量問(wèn)卷：Zhao等[31]對(duì)101例pSS-ILD患者的橫斷面研究，完成簡(jiǎn)明36健康調(diào)查問(wèn)卷(SF-36)、醫(yī)院焦慮抑郁量表(HADS)、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(PSQI)、總和口干癥問(wèn)卷(SXI)等健康相關(guān)生活質(zhì)量相關(guān)問(wèn)卷，結(jié)果提示ILD對(duì)pSS患者的生活質(zhì)量有顯著的負(fù)面影響。

2.6支氣管肺泡灌洗液(BALF)pSS-ILD患者的BAFL檢查：檢查結(jié)果經(jīng)常是異常的，在大多數(shù)病例中顯示淋巴細(xì)胞增多，主要特征是T細(xì)胞。然而，BAL液中細(xì)胞成分的異常對(duì)預(yù)測(cè)療效或治療反應(yīng)沒(méi)有用處。因此，在pSS-ILD患者的診斷工作中，BAL不是常規(guī)進(jìn)行的。對(duì)于急性發(fā)作或惡化的呼吸道癥狀和放射學(xué)異常的患者，BAL有助于排除pSS-ILD以外的病變，如惡性腫瘤或感染[9]。

3 pSS-ILD的相關(guān)因素

3.1pSS-ILD發(fā)生的相關(guān)因素：pSS-ILD可作為首發(fā)表現(xiàn)，先于其他全身表現(xiàn)出現(xiàn)，也可以在pSS病程中出現(xiàn)。根據(jù)pSS-ILD發(fā)病的高危因素，有選擇地定期行PFTs或HRCT篩查，早期識(shí)別這些患者，有助于改善疾病的預(yù)后。Buvry等[32]研究發(fā)現(xiàn)抗Ro-52抗體是pSS患者發(fā)生ILD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。合并雷諾現(xiàn)象的pSS患者肺受累的發(fā)生率顯著增高[33]。Wang等[14]分析納入201例初治 pSS患者并隨訪3年的隊(duì)列研究，發(fā)現(xiàn)男性、老年患者和吸煙者，年齡、吸煙和ANA陽(yáng)性可能是pSS患者發(fā)生ILD的潛在危險(xiǎn)因素。在另一項(xiàng)湘雅二院的回顧性分析[34]發(fā)現(xiàn)高齡、男性、絕經(jīng)女性、低蛋白血癥和雷諾現(xiàn)象是pSS患者發(fā)生ILD的危險(xiǎn)因素。

3.2pSS-ILD進(jìn)展的相關(guān)因素：pSS-ILD進(jìn)展的相關(guān)因素中一個(gè)重要的未得到滿足的臨床需求是在診斷時(shí)能夠識(shí)別哪些患者將發(fā)展為進(jìn)展性肺部疾病的預(yù)測(cè)因素[9]。與ILD進(jìn)展相關(guān)的標(biāo)志物有助于識(shí)別這些高?；颊撸壳?，研究[35]中已發(fā)現(xiàn)其中一些因素：高齡、胃腸道受累[8]、HRCT中網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的存在和SLB中的成纖維細(xì)胞病灶31、FEV1和FVC<60%、受累肺實(shí)質(zhì)較多。韓國(guó)學(xué)者[36]回顧性分析62例pSS-ILD患者的長(zhǎng)期預(yù)后，pSS-ILD患者發(fā)生型加重和病情進(jìn)展的患者分別為10%和50%；年齡大、CRP水平高、HRCT提示UIP模式提示預(yù)后差。 Zhang等[37]對(duì)pSS患者的回顧性分析發(fā)現(xiàn)血沉增快和CT提示UIP模式是ILD進(jìn)展的潛在預(yù)測(cè)因素。

3.3pSS-ILD生存的相關(guān)因素：Gao等回顧性分析納入178例中國(guó)pSS-ILD的隊(duì)列，10年生存率為81.7%，44例(24.7%)在隨訪期內(nèi)死亡。最主要的死亡原因是呼吸衰竭(n=27)。年齡、吸煙和肺部受累的嚴(yán)重程度是pSS-ILD患者死亡的危險(xiǎn)因素[19]。Parambil等評(píng)估18例經(jīng)肺活檢證實(shí)的pSS-ILD患者，在67個(gè)月的中位隨訪期內(nèi)，7例(39%)患者死亡，5例(28%)病情進(jìn)展(FVC下降≥10%或DLCO下降≥15%)。另一項(xiàng)沙特阿拉伯的回顧性研究[38]發(fā)現(xiàn)男性、UIP型和FVC減低是pSS-ILD患者死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

4 pSS-ILD的治療

包含呼吸科、影像科、風(fēng)濕科、心臟科在內(nèi)的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)對(duì)于pSS-ILD的診療至關(guān)重要[4]。pSS-ILD的治療取決于癥狀的嚴(yán)重程度和對(duì)肺功能的影響。對(duì)于無(wú)癥狀的輕度或非進(jìn)展性ILD患者在PFT上無(wú)明顯異常，“觀望”是可以接受的，而對(duì)于進(jìn)展性或重度疾病的患者，一線治療通常是基于糖皮質(zhì)激素，單獨(dú)或聯(lián)合免疫抑制藥物。ILD的影像學(xué)分型可能影響治療反應(yīng)：NSIP、OP和LIP型似乎比UIP型對(duì)類(lèi)固醇或免疫抑制治療的反應(yīng)更好[9]。然而，由于缺乏隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，pSS-ILD的治療仍然主要是經(jīng)驗(yàn)性的，這些數(shù)據(jù)是從小規(guī)模的病例系列推斷出來(lái)的，通常除了pSS患者還包括其他CTD患者[9]。

4.1糖皮質(zhì)激素：根據(jù)ILD的嚴(yán)重程度，糖皮質(zhì)激素常用的起始劑量為0.5～1 mg/kg，1次/d[9]。ILD表現(xiàn)為急性間質(zhì)性肺炎或ILD急性加重時(shí)，可給予大劑量脈沖式甲基強(qiáng)的松龍(靜脈注射，1 g/d，連續(xù)3 d)[39]。

4.2免疫抑制劑：免疫抑制治療是CTD相關(guān)ILD的主要治療策略[40]。如環(huán)磷酰胺(CYC)、霉酚酸酯(MMF)或硫唑嘌呤(AZA)可與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用。這些藥物的聯(lián)合應(yīng)用可減少類(lèi)固醇的累積劑量，并提高治療的有效性[9]。

4.3利妥昔單抗(RTX)：RTX在治療pSS的全身癥狀方面可能是有效、安全的，特別是血管炎和關(guān)節(jié)炎，但關(guān)于ILD治療的數(shù)據(jù)有限。來(lái)自法國(guó)的一項(xiàng)基于注冊(cè)的研究報(bào)告[41]說(shuō)，在接受RTX治療的8例pSS-ILD患者中，有6例患者的肺功能得到了改善。Chen等人[42]回顧性調(diào)查了10名pSS-ILD患者使用RTX的效果，6個(gè)月后顯示DLCO和癥狀的改善，HRCT評(píng)分穩(wěn)定。

4.4抗纖維化治療：吡非尼酮和尼達(dá)尼布這兩種抗纖維化藥物能夠改善IPF患者的肺功能下降，在系統(tǒng)性硬化病等CTD中也獲得了一定的安全性和有效性[43-45]。這兩種藥物被發(fā)現(xiàn)能夠延緩包括pSS-ILD在內(nèi)的進(jìn)行性纖維化表型的ILD的病情進(jìn)展[46-47]。雖然沒(méi)有直接的治療經(jīng)驗(yàn)，但傳統(tǒng)的免疫抑制劑聯(lián)合抗纖維化藥物也可能成為pSS和進(jìn)展性纖維化表型ILD患者的首選治療藥物[9]。纖維化性NSIP和UIP型是pSS-ILD常見(jiàn)的影像學(xué)分型，因此抗纖維化治療可能使pSS-ILD患者獲益[13]。

4.5支持治療氧療：支持治療氧療可提高低氧血癥患者的存活率，通常在靜息時(shí)血氧飽和度<88%時(shí)應(yīng)用。緩解呼吸困難和焦慮通常使用阿片類(lèi)藥物和苯二氮卓類(lèi)藥物?？人缘闹委熡袝r(shí)需阿片類(lèi)藥物和加巴噴丁[9]。

4.6肺移植：肺移植可能是終末期ILD的一種選擇，但是關(guān)于CTD患者，特別是pSS患者肺移植后存活率的數(shù)據(jù)很差且相互矛盾。由于可獲得的證據(jù)有限，而且存在相互矛盾的結(jié)果，關(guān)于移植的適應(yīng)證還沒(méi)有達(dá)成共識(shí)[3]。在西班牙的一項(xiàng)研究[48]中，CTD-ILD患者的急性移植物排斥反應(yīng)發(fā)生率低于IPF，但5年累積存活率也較低。導(dǎo)致預(yù)后不佳的因素包括腎功能受損、可能出現(xiàn)皮膚潰瘍以及隨后復(fù)雜的手術(shù)傷口修復(fù)、心律失常和高齡等[9]。

ILD對(duì)pSS患者的長(zhǎng)期生存構(gòu)成極大威脅，但目前對(duì)pSS-ILD的了解仍遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，真實(shí)的患病率和嚴(yán)重程度都被嚴(yán)重低估[5,13]。未來(lái)開(kāi)展pSS-ILD的臨床研究，更全面地認(rèn)識(shí)pSS-ILD的疾病特征與危險(xiǎn)因素，有助于在常規(guī)臨床工作中識(shí)別高危患者，給予更嚴(yán)密的隨訪和更嚴(yán)格的治療，從而改善患者預(yù)后。