張 杰 綜述 凌曉鋒 審校

(北京大學(xué)第三醫(yī)院普通外科，北京 100191)

世界范圍內(nèi)約20%成年人存在膽系結(jié)石[1]。印第安人膽囊結(jié)石患病率最高，可達(dá)73%，歐洲國(guó)家為20%～30%，美國(guó)為14%～17%，印度為10%～22%[2]。作為一個(gè)人口大國(guó)，我國(guó)成人膽囊結(jié)石的患病率為6.3%～12.1%[3]。膽囊結(jié)石已經(jīng)成為普通外科患病率最高的疾病之一。腹腔鏡膽囊切除術(shù)是膽囊結(jié)石的主要治療手段，其外科診治雖然國(guó)內(nèi)外已有指南共識(shí)，但仍存在諸多爭(zhēng)議。在接受膽囊切除手術(shù)患者當(dāng)中，不少患者術(shù)后腹痛不緩解，部分出現(xiàn)原發(fā)性膽總管結(jié)石，甚至結(jié)直腸癌等。本文將國(guó)內(nèi)外有關(guān)膽囊結(jié)石診治的爭(zhēng)議及現(xiàn)狀進(jìn)行文獻(xiàn)總結(jié)。

1 無(wú)癥狀膽囊結(jié)石治療的現(xiàn)狀與爭(zhēng)議

2021年版膽囊良性疾病外科治療的專家共識(shí)[4]指出：因膽囊結(jié)石是膽囊癌的危險(xiǎn)因素[5]，無(wú)論有無(wú)癥狀，均推薦實(shí)施膽囊切除術(shù)。但對(duì)于無(wú)癥狀膽囊結(jié)石，行膽囊切除術(shù)這一推薦意見(jiàn)在學(xué)術(shù)界存在爭(zhēng)議[6]。長(zhǎng)期(20～30年)隨訪結(jié)果顯示60%～80%病人在隨訪期間無(wú)膽囊結(jié)石相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生[7]，尚無(wú)隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)無(wú)癥狀膽囊結(jié)石患者從手術(shù)治療中獲益，因此，對(duì)該類人群慎行手術(shù)治療，一般采取定期隨訪下的期待療法。日本(2C：弱推薦，低質(zhì)量證據(jù))及歐洲(2D：弱推薦，極低質(zhì)量證據(jù))指南(2016)亦不推薦對(duì)于無(wú)癥狀膽囊結(jié)石進(jìn)行預(yù)防性膽囊切除術(shù)[8,9]。如果出現(xiàn)臨床癥狀、膽囊結(jié)石相關(guān)并發(fā)癥(急性胰腺炎、膽總管結(jié)石、膽管炎等)及有膽囊癌的高危因素，應(yīng)及時(shí)行膽囊切除術(shù)[10,11]。Meta分析表明膽囊癌的風(fēng)險(xiǎn)與膽囊結(jié)石大小相關(guān)，結(jié)石最大徑>2 cm膽囊癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)比<2 cm高2.62倍[12]。近幾年，國(guó)外指南仍推薦體積大的膽囊結(jié)石接受預(yù)防性膽囊切除術(shù)[10]。其他可能增加結(jié)石并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)以及手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)的因素包括性別、年齡、糖尿病、肝硬化、慢性溶血綜合征等[13]，應(yīng)引起高度重視。

2 癥狀性膽囊結(jié)石規(guī)范化診治的現(xiàn)狀與爭(zhēng)議

雖然目前國(guó)內(nèi)外針對(duì)膽囊結(jié)石的診療均有共識(shí)，然而在臨床實(shí)踐過(guò)程中很好地貫徹指南和專家共識(shí)，進(jìn)行膽囊結(jié)石的規(guī)范化診療一直是亟待解決的問(wèn)題。臨床上病人的腹痛癥狀復(fù)雜，膽絞痛存在與否是需要高度重視的問(wèn)題，其次是膽絞痛可能和其他疾病引起的疼痛共存。概括起來(lái)有3種情景：①只有典型的膽絞痛或者慢性消化道癥狀結(jié)合影像學(xué)資料診斷并不困難；②病人有膽囊結(jié)石引起的膽絞痛但是同時(shí)合并消化道其他疾病引起的癥狀；③有膽囊結(jié)石，但是本身沒(méi)有引起癥狀，病人存在不明原因的上腹部慢性疼痛。顯然，②、③病人行膽囊切除術(shù)后仍然會(huì)有癥狀。

2.1 診斷混亂

根據(jù)羅馬Ⅲ診斷標(biāo)準(zhǔn)，典型膽絞痛位于劍突下或右上腹，腹痛持續(xù)30 min以上，且影像學(xué)提示膽囊結(jié)石，即可診斷有癥狀膽囊結(jié)石。國(guó)內(nèi)外指南建議膽囊切除術(shù)作為癥狀性膽囊結(jié)石的優(yōu)先治療選擇[4,8,9,14，15]。因?yàn)樵摬〖词菇?jīng)過(guò)保守治療后癥狀有所緩解，大約一半患者會(huì)經(jīng)歷復(fù)發(fā)，多數(shù)為反復(fù)發(fā)作，繼發(fā)出現(xiàn)急性膽囊炎、急性胰腺炎、梗阻性黃疸和膽管炎等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)為每年0.5%～3%[16]。隨著腹腔鏡技術(shù)的普及推廣，逐漸出現(xiàn)手術(shù)指征過(guò)寬的現(xiàn)象。實(shí)際上，膽囊結(jié)石的發(fā)病率沒(méi)有明顯增高，卻進(jìn)行越來(lái)越多的膽囊切除術(shù)[17]。美國(guó)每年約行70萬(wàn)例膽囊切除術(shù)，醫(yī)療費(fèi)用近百億美元[18]。膽囊結(jié)石的臨床表現(xiàn)易與毗鄰臟器疾病混淆，如慢性胃炎、消化性潰瘍、慢性便秘、結(jié)腸癌、心絞痛、腹壁筋膜炎、帶狀皰疹等疾病[19]。此外，其癥狀與密爾沃基Ⅲ型Oddi括約肌功能障礙[20]難以區(qū)分，確診需借助術(shù)前膽道測(cè)壓技術(shù)，然而此項(xiàng)檢查并非常規(guī)，導(dǎo)致該疾病漏診。診斷不明的上腹疼痛即行膽囊切除術(shù)，術(shù)后癥狀不緩解的病例亦不少見(jiàn)[7]。有典型膽絞痛的患者比有非典型消化不良癥狀的患者預(yù)后更好[21]。因此，準(zhǔn)確識(shí)別膽絞痛至關(guān)重要，如何提高膽絞痛的診斷敏感度和特異性有待進(jìn)一步研究。

2.2 術(shù)后腹痛

一項(xiàng)前瞻性、多中心的隊(duì)列研究(共552例)[23]報(bào)道僅有60.5%的患者在膽囊切除術(shù)后12周達(dá)到疼痛的完全緩解。一項(xiàng)由荷蘭牽頭開展的多中心(含24家醫(yī)院)、隨機(jī)、平行臂、非劣效性研究(SECURE試驗(yàn)，共1067例)[23]結(jié)果表明：即使嚴(yán)格限制手術(shù)適應(yīng)證(同時(shí)符合以下5項(xiàng)：①發(fā)作劇烈的腹痛；②疼痛持續(xù)15～30 min或更長(zhǎng)；③疼痛位于上腹或右上腹；④疼痛向背部放射；⑤對(duì)一般止痛藥敏感)，在接受膽囊切除術(shù)12個(gè)月內(nèi)，仍有37%患者發(fā)作腹痛。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究對(duì)197例膽囊切除術(shù)后進(jìn)行至少5年的長(zhǎng)期隨訪，只有60.3%的患者在膽囊切除術(shù)后平均10年后完全無(wú)疼痛[24]。似乎女性更容易出現(xiàn)術(shù)后5年癥狀持續(xù)不緩解[25]，且腹痛癥狀往往是非特異性的，尤其發(fā)生在患無(wú)并發(fā)癥的膽囊結(jié)石的年輕女性人群當(dāng)中[26]?？梢?jiàn)，膽囊切除術(shù)后疼痛是一個(gè)被低估的問(wèn)題，同時(shí)也導(dǎo)致醫(yī)療費(fèi)用的增加[27]。

荷蘭相關(guān)系列研究[28]對(duì)接受膽囊切除術(shù)后無(wú)并發(fā)癥的膽囊結(jié)石患者(1561例)進(jìn)行隨訪，多變量預(yù)測(cè)模型顯示：高齡、無(wú)腹部手術(shù)史、高VAS評(píng)分、胸背部對(duì)穿痛、對(duì)一般鎮(zhèn)痛藥敏感、惡心、無(wú)燒心是膽囊切除術(shù)后臨床相關(guān)疼痛減輕的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。該模型有助于在術(shù)前預(yù)測(cè)膽囊切除術(shù)后疼痛減輕的概率，從而幫助外科醫(yī)師判斷患有非復(fù)雜膽囊結(jié)石的病人能否受益于該手術(shù)，以提高這種常見(jiàn)外科術(shù)式的成本效益，從而盡量避免無(wú)效的手術(shù)。因此，對(duì)于有腹部癥狀的膽囊結(jié)石患者，應(yīng)重新慎重審視膽囊切除術(shù)的適應(yīng)證。

2.3 合并胃腸功能障礙性疾病

術(shù)后不適癥狀容易被外科醫(yī)師忽略，一定程度上影響患者術(shù)后生活質(zhì)量。胃腸道功能性障礙，如腹脹、頑固性便秘、消化不良或燒心，有時(shí)候與膽道相關(guān)疼痛難以鑒別[29]。一項(xiàng)由荷蘭牽頭的多中心、前瞻性、觀察性研究(PERFECT試驗(yàn)，共371例)[30]指出，在符合膽囊結(jié)石切除適應(yīng)證的患者中，有34.9%合并腹瀉和腸易激綜合征，在這些患者中，僅40.7%的患者接受膽囊切除術(shù)后能夠完全緩解疼痛。該研究表明，術(shù)前存在的功能性胃腸道疾病癥狀非常普遍，可能是膽囊切除術(shù)后持續(xù)性非膽道疼痛的主要來(lái)源，推薦對(duì)伴有胃腸道癥狀的膽囊結(jié)石患者進(jìn)行隨訪3～4周，必要時(shí)進(jìn)行內(nèi)鏡檢查，謹(jǐn)慎重新評(píng)估后方可行膽囊切除術(shù)[30]。實(shí)際上，一項(xiàng)基于英國(guó)人群的研究表明，腸易激綜合征患者比一般人群有更高的膽囊切除率(OR=1.9)，腸易激綜合癥的癥狀可能造成癥狀性膽囊結(jié)石診斷混亂和無(wú)效的手術(shù)[31]。

3 保膽取石治療的現(xiàn)狀與爭(zhēng)議

保膽取石在我國(guó)是飽受爭(zhēng)議的治療。我國(guó)2021年內(nèi)鏡保膽手術(shù)指南[32]推薦對(duì)于無(wú)癥狀或輕微癥狀膽囊結(jié)石，因存在繼發(fā)急性膽囊炎、急性膽管炎、膽源性胰腺炎和膽囊癌的風(fēng)險(xiǎn)，若患者有手術(shù)意愿，可行內(nèi)鏡保膽手術(shù)，能夠解除上述風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)避免常規(guī)膽囊切除術(shù)的潛在并發(fā)癥[33]。此外，研究[34]表明保膽取石術(shù)有助于改善膽囊的收縮功能。我國(guó)學(xué)者對(duì)保膽取石術(shù)進(jìn)行了一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)10年的前瞻性研究[35]，排除膽囊收縮率<30%、膽囊壁厚度>4 mm、囊內(nèi)結(jié)石>3枚、有膽泥患者，最終納入216例中青年患者，術(shù)后92.6%患者無(wú)癥狀，在隨訪期間(平均隨訪59個(gè)月)內(nèi)，共9.3%患者復(fù)發(fā)結(jié)石，大多數(shù)發(fā)生在術(shù)后2年內(nèi)(7.6%)。內(nèi)鏡保膽取石術(shù)強(qiáng)調(diào)術(shù)前評(píng)估、術(shù)中膽囊外觀和膽道鏡檢查相結(jié)合，最終確定是否保留膽囊[32]，切不可盲目擴(kuò)大適應(yīng)證。然而，2021版膽囊良性疾病外科治療的專家共識(shí)[4]認(rèn)為保膽取石術(shù)后復(fù)發(fā)率高，且術(shù)后的膽囊是發(fā)生膽囊癌的高危因素[36]，甚至存在對(duì)已癌變的膽囊行保膽取石的病例[37]，故堅(jiān)決反對(duì)該術(shù)式。內(nèi)鏡保膽取石術(shù)仍處在風(fēng)口浪尖，學(xué)界對(duì)此爭(zhēng)論不休，需進(jìn)一步研究探討。

4 其他爭(zhēng)議

4.1 膽囊切除術(shù)與膽總管結(jié)石的關(guān)系

一項(xiàng)韓國(guó)的回顧性研究報(bào)道1938例腹腔鏡膽囊切除術(shù)后原發(fā)性膽總管結(jié)石發(fā)生率1.3%[38]。Wu等[39]報(bào)道膽囊切除術(shù)可能是原發(fā)性膽總管結(jié)石發(fā)病的危險(xiǎn)因素?？赡軝C(jī)制在于膽囊切除術(shù)后Oddi括約肌對(duì)內(nèi)源性膽囊收縮素的敏感性降低，膽汁排流動(dòng)力降低，膽總管擴(kuò)張和膽汁淤積，繼發(fā)膽道感染，進(jìn)而形成膽總管結(jié)石[40]。Pavlovi等[41]應(yīng)用磁共振胰膽管成像驗(yàn)證術(shù)后3個(gè)月(P=0.006)、6個(gè)月(P=0.0001)膽總管直徑較術(shù)前直徑明顯增寬。目前，對(duì)于原發(fā)性膽總管結(jié)石的診斷標(biāo)準(zhǔn)仍未達(dá)成一致，且大多基于小樣本的回顧性研究，循證等級(jí)不高，膽囊切除術(shù)與原發(fā)性膽總管結(jié)石之間是否有因果聯(lián)系尚存在爭(zhēng)議，亟待開展大樣本量的前瞻性隊(duì)列研究客觀評(píng)價(jià)膽囊切除術(shù)對(duì)膽總管結(jié)石發(fā)病的影響。

4.2 預(yù)防性膽囊切除術(shù)與膽囊癌

值得注意的是，Wood等[42]分析1968～1998年膽囊疾患的臨床資料顯示，膽囊癌發(fā)病率下降與膽囊切除率上升相關(guān)。在高齡(>80歲)患者中，膽囊切除術(shù)與膽囊癌病死率呈顯著的負(fù)相關(guān)[43]。在膽囊癌高發(fā)地區(qū)，如印度北部、智利及玻利維亞，推薦對(duì)靜止型膽囊結(jié)石行預(yù)防性膽囊切除術(shù)，膽囊癌發(fā)病率高可能與地下水的重金屬污染有關(guān)，在膽囊壁中檢測(cè)到高濃度的重金屬。在高風(fēng)險(xiǎn)地區(qū)僅進(jìn)行67例膽囊切除術(shù)即可預(yù)防1例膽囊癌；在低風(fēng)險(xiǎn)地區(qū)，如西方國(guó)家，需行769例膽囊切除術(shù)才能預(yù)防1例膽囊癌[44]。針對(duì)膽囊結(jié)石行膽囊切除術(shù)，可能是膽囊癌發(fā)病率下降的一個(gè)因素。

4.3 膽囊結(jié)石、膽囊切除術(shù)與結(jié)直腸癌之間的關(guān)系

一項(xiàng)納入10項(xiàng)隊(duì)列研究的meta分析顯示，膽囊切除術(shù)升高了結(jié)腸癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)(RR=1.30)[45]。目前，膽汁酸學(xué)說(shuō)在膽囊切除術(shù)促進(jìn)結(jié)腸癌發(fā)生中占主要地位，原因可能在于膽囊切除術(shù)后加速了膽汁酸的腸肝循環(huán)，糞便中的次級(jí)膽汁酸含量增加，其存在結(jié)腸上皮的細(xì)胞毒性作用，誘發(fā)上皮細(xì)胞異型增生，最終進(jìn)展為結(jié)腸癌。近期研究顯示膽囊切除后結(jié)腸癌發(fā)病可能與腸道菌群變化相關(guān)[46]。對(duì)比之下，一項(xiàng)納入42篇文獻(xiàn)的meta分析結(jié)果顯示，膽囊結(jié)石會(huì)增加患直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)(OR=1.33，95%CI：1.02～1.73)，但膽囊切除術(shù)與直腸癌之間無(wú)相關(guān)性(OR=1.14，95%CI：0.92～1.41)[47]。一項(xiàng)來(lái)自哥本哈根基于一般人群的篩查隊(duì)列(近6000人)研究表明：膽囊結(jié)石而非膽囊切除術(shù)與右側(cè)結(jié)腸癌的發(fā)病有關(guān)(OR=2.04)[48]。Sandler[49]認(rèn)為結(jié)腸癌危險(xiǎn)性增加的原因是成石膽汁的作用，這種病理生理影響在膽囊切除前就已經(jīng)形成，并非由膽囊切除術(shù)所致。然而，另有研究不支持膽囊切除術(shù)或膽囊結(jié)石與結(jié)直腸癌的發(fā)病存在相關(guān)性[50]。迄今為止，結(jié)直腸癌與膽囊結(jié)石、膽囊切除術(shù)之間的關(guān)系仍存在爭(zhēng)議，待進(jìn)一步研究論證。

5 總結(jié)與展望

綜上，膽囊結(jié)石是膽道外科乃至普通外科日常工作當(dāng)中最常見(jiàn)的疾病。雖說(shuō)有國(guó)內(nèi)外指南、共識(shí)作為診療推薦，但因醫(yī)師的診治水平參差不齊以及對(duì)該疾病的認(rèn)知層次不同，且目前對(duì)其診療本身仍存在不少爭(zhēng)議，導(dǎo)致臨床實(shí)踐中的決策差異頗大，難以做到規(guī)范化治療。明確膽絞痛診斷，并精準(zhǔn)找出需要手術(shù)治療的膽囊結(jié)石患者，能夠避免不必要的膽囊切除，降低術(shù)后腹痛率，改善近遠(yuǎn)期預(yù)后，這應(yīng)當(dāng)成為膽道外科醫(yī)師的長(zhǎng)期目標(biāo)，需要同道們共同努力，繼續(xù)不斷探索和進(jìn)步。