錢超一 徐敏 鄭家平 羅君

肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）是全球癌癥相關(guān)死亡的第4大原因。在我國，HCC是第5位常見惡性腫瘤和第2位腫瘤致死病因。盡管技術(shù)的提升和早篩的普及使得許多高危患者獲得積極監(jiān)測和治療，但是仍有10%～40%的HCC患者在疾病發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于晚期[1-2]。晚期HCC患者可供選擇的治療方式是有限的，且預(yù)后通常很差[2]。在眾多的治療方式中，放射性125I粒子植入近距離放療已成為不可切除肝癌患者的一個(gè)良好選擇[3]。本文就近年來125I粒子植入治療HCC的抗腫瘤機(jī)制、臨床治療模式、新技術(shù)研發(fā)和臨床應(yīng)用等領(lǐng)域的新進(jìn)展作一綜述，旨在為進(jìn)一步深入研究125I粒子植入治療HCC的作用機(jī)制和規(guī)范臨床研究提供參考和方向。

1 125I粒子近距離放療治療HCC的抗腫瘤機(jī)制

125I粒子植入也稱近距離放療，在控制局部腫瘤生長方面有一定的作用。125I粒子可在1 cm范圍內(nèi)釋放80%的能量，從而能在靶區(qū)釋放有效劑量的同時(shí)減輕對靶區(qū)周圍重要組織和器官的損傷[4]，即選擇性地有效殺傷腫瘤細(xì)胞。其機(jī)制為125I粒子持續(xù)釋放的低劑量γ射線能夠直接破壞腫瘤細(xì)胞的單、雙鏈DNA，造成腫瘤細(xì)胞損傷[4]。由于處于M期和G2期的腫瘤細(xì)胞對輻射敏感，而處于靜止期的腫瘤細(xì)胞對輻射相對耐受，因此，間歇性照射可能恢復(fù)腫瘤細(xì)胞的增殖能力，導(dǎo)致療效不佳和腫瘤進(jìn)展。而125I粒子良好的半衰期使其可以持續(xù)釋放射線，能夠?qū)崿F(xiàn)對腫瘤細(xì)胞的持續(xù)殺傷作用[5]。

體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)125I照射能顯著降低HCCLM3和SMMC-7721細(xì)胞系的瓦博格效應(yīng)（Warburg effect），并通過上調(diào)miR-338抑制肝臟型磷酸果糖激酶（phosphofructokinase-1 liver type,PFKL）的表達(dá)發(fā)揮抗腫瘤作用[6]。有絲分裂原激活蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase,MAPK）信號(hào)通路也被認(rèn)為與125I粒子治療療效有關(guān)[7]。125I粒子治療后，血清腫瘤標(biāo)志物水平降低、Th1/Th2水平升高也可能與治療效果相關(guān)[8]。也有研究顯示125I粒子植入能激活CD3+和CD4+細(xì)胞分化簇，從而產(chǎn)生抗腫瘤免疫反應(yīng)。這些研究提示125I粒子治療可以通過多種途徑影響腫瘤細(xì)胞的生長和侵襲，發(fā)揮抗腫瘤的作用。

2 125I粒子近距離放療聯(lián)合其他治療模式治療HCC

2.1125I粒子近距離放療聯(lián)合肝動(dòng)脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization,TACE）治療不伴門靜脈癌栓（port vein tumor thrombosis，PVTT）的早、中期HCC TACE是目前指南推薦的中、晚期HCC患者有效的治療方式之一[9-10]，聯(lián)合125I治療能進(jìn)一步提升療效。Chen等[11]發(fā)現(xiàn)125I粒子近距離放療聯(lián)合TACE與單獨(dú)TACE治療相比，患者的中位總體生存時(shí)間（overall survival,OS）和無進(jìn)展生存時(shí)間（progression-free survival,PFS）均顯著延長（分別為42個(gè)月比23個(gè)月，16個(gè)月比8個(gè)月）；125I粒子近距離放療聯(lián)合TACE的客觀反應(yīng)率（objective response rate,ORR）明顯高于單純TACE治療，提示125I粒子近距離放療聯(lián)合TACE是一種安全有效的治療方式。對于早、中期HCC患者，TACE聯(lián)合125I粒子近距離放療也顯示出一定的治療獲益。Chen等[12]通過傾向匹配分析和逆概率加權(quán)法比較125I粒子近距離放療聯(lián)合TACE與TACE聯(lián)合射頻消融術(shù)對早、中期HCC的療效，發(fā)現(xiàn)兩組的中位OS和PFS均沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示125I粒子近距離放療聯(lián)合TACE對早、中期HCC患者也可能是一種有效的治療方式。

在HBV相關(guān)肝癌患者中，125I粒子近距離放療聯(lián)合TACE+抗病毒治療與TACE+抗病毒治療相比能更有效地抑制HBV DNA復(fù)制，改善肝功能，增強(qiáng)HBV相關(guān)肝癌患者的療效[13]。這些研究也提示，對于部分不適合或者不愿意接受手術(shù)切除或TACE聯(lián)合射頻消融術(shù)治療的患者，125I粒子近距離放療聯(lián)合TACE也是一種可選擇的治療方式。

腹腔鏡肝切除術(shù)（laparoscopic liver resection,LLR）目前已廣泛應(yīng)用于各種良、惡性肝腫瘤切除，但是對于處在挑戰(zhàn)性位置的HCC，LLR仍有較高的技術(shù)要求[14]。最近的一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)125I粒子近距離放療聯(lián)合TACE對無法切除或不適合消融的尾狀葉HCC有一定的療效，聯(lián)合治療患者的1年、3年和5年生存率分別為100.0%、63.2%和11.1%，ORR為60.0%。多因素分析發(fā)現(xiàn)巴塞羅那分期（Barcelona clinic liver cancer,BCLC）B期和腫瘤直徑＞3 cm是兩個(gè)重要的預(yù)后相關(guān)因素[15]。目前125I粒子治療處在挑戰(zhàn)性位置（鄰近膽囊、膈穹窿、胃腸道、心臟、大血管和肝門等）的HCC時(shí)，安全性是最令人關(guān)注的問題。上述研究顯示125I粒子近距離放療聯(lián)合TACE沒有出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥。其他研究也提示125I粒子植入治療TACE后復(fù)雜位置的殘余存活灶是安全、有效的[16-17]。

總之，對于早、中期HCC，125I粒子近距離放療聯(lián)合TACE治療效果優(yōu)于單純TACE，并能提高乙肝相關(guān)HCC的抗腫瘤療效。對于一些位置特殊的難治性HCC，125I粒子近距離放療聯(lián)合TACE更顯示出獨(dú)特的優(yōu)勢。

2.2125I粒子近距離放療治療晚期HCC

2.2.1125I粒子條近距離放療治療伴PVTT的晚期HCC PVTT被認(rèn)為是HCC患者預(yù)后不良的因素之一，研究顯示伴有PVTT的患者預(yù)期生存時(shí)間僅為2～4個(gè)月[18]。因此，合適且有效的治療手段對改善患者的預(yù)后具有重要意義。先前的一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)臨床試驗(yàn)比較了125I粒子近距離放療聯(lián)合TACE與單純TACE治療伴PVTT的HCC患者的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組90 d、180 d和360 d的累積生存率優(yōu)于單純治療組（97.6%比92.5%、58.9%比30.7%和12.3%比0%）（均P＜0.05）[19]。

相比于傳統(tǒng)粒子植入，最新研發(fā)的螺旋形125I粒子條可以自我附著并固定在門靜脈中，而不需要植入支架[20]。一項(xiàng)研究顯示螺旋形125I粒子條植入聯(lián)合TACE對門靜脈主支癌栓（main portal vein tumor thrombosis,MPVTT）的ORR為42.3%，疾病控制率（disease control rate,DCR）為84.6%，而肝臟病灶的ORR和DCR分別為34.6%和46.2%[21]?？紤]到MPVTT是通過侵犯門靜脈小分支而形成的，因此對分支癌栓的治療有助于延緩MPVTT的形成。Wang等[22]將125I粒子同時(shí)植入門靜脈和分支癌栓內(nèi)，結(jié)果顯示125I粒子近距離放療聯(lián)合TACE治療組的ORR和DCR優(yōu)于單純TACE組（52.4%比4.0%，P＜0.05；85.7%比32.0%，P＜0.05）。生存分析顯示聯(lián)合治療組的中位OS比單純TACE組要長（9.8個(gè)月比5.2個(gè)月，P＜0.05）。以上結(jié)果提示125I粒子近距離放療聯(lián)合TACE對治療有MPVTT的HCC患者是安全、有效的。目前涉及的125I粒子近距離放療聯(lián)合TACE的研究多為回顧性、小樣本的研究，因此仍需要大規(guī)模、前瞻性的隨機(jī)對照研究進(jìn)行驗(yàn)證。

經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)分流術(shù)（transjugular intrahepatic portosystemic shunt,TIPS）已被廣泛用于治療門靜脈高壓癥[23]。研究發(fā)現(xiàn)125I粒子近距離放療聯(lián)合TACE/肝動(dòng)脈栓塞術(shù)（transcatheter arterial embolization,TAE）聯(lián)合TIPS能有效治療MPVTT，降低并發(fā)癥和支架再狹窄的發(fā)生率，從而改善患者的生存預(yù)后[24]。

索拉非尼是HCC治療領(lǐng)域率先被批準(zhǔn)使用的經(jīng)典靶向藥物，使許多晚期HCC患者得到生存獲益[25]。Li等[26]采用血管內(nèi)植入門靜脈支架+125I粒子近距離放療+索拉非尼聯(lián)合TACE（PVS-125I-TACE-Sorafinib）治療，治療后18例患者的中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間（time to progression,TTP）為7.0個(gè)月，中位OS為10.0個(gè)月。門靜脈支架的植入能及時(shí)恢復(fù)阻塞的門靜脈血流，可以進(jìn)一步降低肝衰竭和上消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)；125I粒子近距離放療可以持續(xù)殺傷門靜脈癌栓內(nèi)的腫瘤細(xì)胞，聯(lián)合TACE及索拉非尼可以進(jìn)一步增強(qiáng)抗腫瘤的效應(yīng)，從而進(jìn)一步提升療效。

綜上所述，植入門靜脈支架開通門靜脈的同時(shí)行125I粒子近距離放療聯(lián)合TACE或TIPS或索拉非尼系統(tǒng)治療等手段均能提高伴有PVTT晚期HCC的腫瘤局部控制率，延長支架通暢時(shí)間和中位OS。

2.2.2125I粒子近距離放療治療伴惡性梗阻性黃疸（Malignant obstructive jaundice,MOJ）的晚期HCC125I粒子近距離放療在HCC伴發(fā)MOJ的治療中也具有一定的作用。Wang等[27]評價(jià)了TACE+膽道支架+125I粒子近距離放療（聯(lián)合組，21例）和TACE+單純膽道支架（對照組，33例）治療HCC伴MOJ的安全性和有效性，結(jié)果顯示聯(lián)合組的中位支架通暢時(shí)間明顯長于對照組，中位OS也明顯長于對照組，提示膽道支架聯(lián)合125I粒子近距離放療對伴有MOJ的HCC是安全有效的，并能改善支架通暢時(shí)間和中位OS，值得臨床進(jìn)一步推廣。

2.2.3125I粒子近距離放療治療伴骨轉(zhuǎn)移癌性骨痛的晚期HCC125I粒子近距離放療也能有效地緩解伴癌性骨痛的晚期HCC患者，減少止痛藥的用量，抑制局部腫瘤的發(fā)展，提高患者的生活質(zhì)量。費(fèi)倫等[28]研究顯示，經(jīng)皮組織間植入125I粒子治療9例晚期HCC伴癌性骨痛骨轉(zhuǎn)移瘤，臨床觀察到治療組（粒子植入組）的鎮(zhèn)痛顯效率為36.2%，高于對照組（內(nèi)科藥物鎮(zhèn)痛組）的4.2%；病灶治療的臨床有效率為93.3%，高于對照組的8.3%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。

可見，125I粒子近距離放療在治療腫瘤的同時(shí)也能實(shí)現(xiàn)緩解疼痛，進(jìn)一步提升了晚期HCC患者的生存質(zhì)量。

3 125I粒子近距離放療治療HCC的放射劑量學(xué)以及精準(zhǔn)植入技術(shù)的研究進(jìn)展

3.1125I粒子近距離放療治療HCC的放射劑量學(xué)最新研究進(jìn)展 迄今為止，國內(nèi)外對于放射性125I粒子近距離放療治療HCC還沒有統(tǒng)一的劑量標(biāo)準(zhǔn)，更沒有形成規(guī)范性的治療指南和規(guī)范，無統(tǒng)一的最佳處方劑量和粒子的最佳活度。張大為[29]針對放射性125I粒子植入內(nèi)放療治療HCC的放射劑量學(xué)進(jìn)行對照研究，他們將研究設(shè)立兩個(gè)劑量組，140 Gy和100 Gy，研究顯示：總療效方面，140 Gy組治療后緩解率46.88%、總有效率68.75%，100 Gy組緩解率53.12%、總有效71.87%，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；兩組治療后AST、ALT、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、甲胎蛋白等指標(biāo)較治療前均有明顯地降低，治療前后比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05)，140 Gy組治療后AST、ALT、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、甲胎蛋白較140 Gy組治療后改善更加顯著（均P＜0.05）；生活質(zhì)量方面，140Gy組提高率18.75%、總有效率43.75%，100 Gy組提高率46.87%、總有效78.28%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組治療后上腹不適、胃腸道出血、腹水、膽汁瘺、嚴(yán)重肝損害發(fā)生率比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。這證實(shí)了125I粒子近距離放療治療晚期HCC，100 Gy的處方劑量對于術(shù)后肝臟的區(qū)域不良反應(yīng)較輕，并發(fā)癥少，對患者全身系統(tǒng)影響較少，為臨床處方劑量的選擇提供了一個(gè)新的建議。

張國正等[30]在放射劑量對HCC腫瘤局部控制（disease control rate,DCR）的影響方面進(jìn)行了多因素研究分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)影響腫瘤DCR的諸多因素，如性別、年齡、腫瘤大小、粒子數(shù)量、粒子分布模式（分巴黎布源模式和蒙特卡洛布源模式兩種），以及粒子植入術(shù)后即刻劑量（dose,D）90等6個(gè)因素采用非參數(shù)二分類logistic多因素分析。D90劑量是唯一影響DCR的關(guān)鍵參數(shù)，即D90≥110 Gy的足量周邊匹配劑量才能保證良好的臨床療效。

目前125I粒子近距離放療治療HCC的放射劑量學(xué)研究還處于初步階段，需要進(jìn)一步開展多中心前瞻性的臨床研究來為臨床標(biāo)準(zhǔn)化治療提供依據(jù)。

3.2125I粒子近距離放療治療HCC的精準(zhǔn)植入技術(shù)研究進(jìn)展 由于傳統(tǒng)的125I粒子近距離放療是在術(shù)中直視下或影像引導(dǎo)下實(shí)施的，術(shù)中肝臟由于受呼吸運(yùn)動(dòng)和肋骨阻擋等因素影響，另外穿刺針及粒子排布的質(zhì)量有賴于穿刺者的經(jīng)驗(yàn)和技術(shù)水平，難以達(dá)到術(shù)前計(jì)劃的處方劑量要求，容易出現(xiàn)劑量冷、熱點(diǎn)，導(dǎo)致因劑量不足產(chǎn)生腫瘤復(fù)發(fā)或劑量過高引起放射性壞死，不能確保治療靶區(qū)和危險(xiǎn)器官劑量學(xué)合理分布，無法實(shí)現(xiàn)粒子植入手術(shù)的質(zhì)量控制和同質(zhì)化管理，限制了這一技術(shù)的推廣。研究發(fā)現(xiàn)，利用3D打印進(jìn)行個(gè)體化模板設(shè)計(jì)，通過現(xiàn)代影像學(xué)技術(shù)、計(jì)算機(jī)技術(shù)和導(dǎo)航系統(tǒng)的輔助，可避免人為操作的誤差，提高粒子植入治療精確度，建立標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化治療模式，從而提高治療效果，降低不良反應(yīng)的發(fā)生率，有利于開展臨床研究和技術(shù)推廣。尤其是3D打印非共面模板（3D-printing non co-planar template,3D-PNCT）引導(dǎo)下穿刺可避開肋骨阻擋，安全、準(zhǔn)確地完成術(shù)前預(yù)定布源穿刺。在手術(shù)安全性和精準(zhǔn)性等方面，非共面?zhèn)€體化模板顯著優(yōu)于共面模板。

楊騰蛟[31]初步臨床研究顯示，研究組（3D-PNCT輔助下粒子植入組）較對照組（徒手植入組）的手術(shù)時(shí)間更短，CT掃描次數(shù)較對照組更少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。研究組的D90和D100更接近處方劑量，體積（volume,V）100更接近100%，V150較對照組小，劑量分布更加精準(zhǔn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者的3個(gè)月治療有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組均未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥；研究認(rèn)為實(shí)施3D-PNCT輔助下粒子植入，治療更加簡單、高效，為規(guī)范化粒子植入提供了有效工具，較徒手植入更安全可行。

對于位置固定、淺表的腫瘤使用3D打印模板輔助穿刺可較好地完成手術(shù)計(jì)劃，但是針對諸如腹部肝臟等的3D打印模板輔助的粒子植入尚存在諸多問題有待解決[32]，具體表現(xiàn)為：（1）模板復(fù)位困難；（2）運(yùn)動(dòng)器官難以精準(zhǔn)定位；（3）在較長的模板制作過程中腫瘤本身可生長變大或因其他輔助治療而變小，而模板不能術(shù)中改變治療計(jì)劃；（4）對于位置較深的腫瘤由于穿刺路徑較遠(yuǎn)，針道易產(chǎn)生偏移，副損傷可能性隨之加大等。因此需要臨床優(yōu)化上述諸多關(guān)鍵技術(shù)難題，并進(jìn)行攻關(guān)，逐一優(yōu)化和解決，建立有效的操作流程，成為可計(jì)劃、可控制、可評估的標(biāo)準(zhǔn)近距離放療技術(shù)，最終實(shí)現(xiàn)安全、有效的精準(zhǔn)植入，從而為后續(xù)臨床推廣和應(yīng)用打下堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

4 小結(jié)和展望

綜上所述，125I粒子近距離放療治療HCC的部分抗腫瘤機(jī)制明確，然而尚存在其他抗腫瘤信號(hào)通路影響療效、某些生物標(biāo)志物可能在預(yù)測療效中顯示出一定的價(jià)值等問題，需要進(jìn)一步驗(yàn)證。

臨床上125I粒子近距離放療聯(lián)合TACE等其他治療手段在早、中、晚期HCC中展現(xiàn)出一定的價(jià)值；另外，125I粒子近距離放療技術(shù)的研發(fā)和臨床推廣也顯示出很大應(yīng)用前景。但是由于有限的樣本量和回顧性研究存在的偏倚，以上結(jié)果仍需要大樣本、前瞻性的隨機(jī)對照研究來加以驗(yàn)證。

此外，筆者認(rèn)為，確保更精準(zhǔn)125I粒子近距離放療（放射劑量學(xué)研究、3D-PNCT輔助精準(zhǔn)植入技術(shù)等）的質(zhì)量控制等也是今后研究的熱點(diǎn)。