王靜 胡天曉

多囊卵巢綜合征（polyeystic ovarian syndrome,PCOS）是女性常見的生殖內(nèi)分泌代謝性疾病之一，影響生育及遠期健康，增加2型糖尿病、心腦血管疾病等發(fā)病風險。目前，PCOS病因不明、無有效的治愈方案，臨床上以對癥治療為主且需要長期進行健康管理。胰島素抵抗及代償性高胰島素血癥是PCOS重要的病理生理特征，也是造成PCOS患者生殖內(nèi)分泌紊亂、糖脂代謝異常、肥胖的重要病理機制。因此，進行代謝調(diào)整治療以改善胰島素抵抗、減少體脂及減重具有重要的臨床意義。根據(jù)2018年頒布的《多囊卵巢綜合征中國診療指南》，PCOS患者代謝調(diào)整治療的藥物包括二甲雙胍、吡格列酮和阿卡波糖[1]。近些年，隨著內(nèi)分泌代謝領域相關研究的不斷發(fā)展，代謝調(diào)整治療手段也不斷豐富，陸續(xù)有臨床研究及基礎研究報道了胰高血糖素樣肽-1（glucagons like peptide-1,GLP-1）受體激動劑、二肽基肽酶 4（dipeptidyl peptidase 4，DPP4）抑制劑、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白-2（sodium-glucose cotransporter 2,SGLT-2）抑制劑等新藥以及袖狀胃切除術、Roux-en-Y胃旁路術等代謝手術用于PCOS治療的積極價值。本文對PCOS代謝調(diào)整治療手段的相關臨床研究和基礎研究新進展作一述評。

1 GLP-1受體激動劑治療PCOS

1.1 GLP-1概述 GLP-1是由腸內(nèi)分泌細胞（L細胞）分泌的腸促胰素，與GLP-1受體結合后發(fā)揮相應的生物學效應。GLP-1受體分布于胰腺、大腦、胃腸道、心臟、腎臟等多個臟器，發(fā)生激活后產(chǎn)生促進葡萄糖依賴的胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌、延緩胃排空、抑制食欲等效應。目前臨床常用的GLP-1受體激動劑包括利拉魯肽、艾塞那肽、利司那肽、司美格魯肽、度拉魯肽等[2]。多項臨床研究證實，GLP-1受體激動劑用于肥胖2型糖尿病的治療能夠顯著改善胰島素抵抗、減輕體重、減少體脂含量、降低心血管疾病風險[3-5]。

1.2 GLP-1受體激動劑治療PCOS的臨床研究 國內(nèi)外相關的臨床研究報道了GLP-1受體激動劑利拉魯肽、艾塞那肽在PCOS治療中的價值。Han等[6]對二甲雙胍及GLP-1受體激動劑治療PCOS的療效進行了Meta分析，該分析共納入8項隨機對照試驗，結果顯示：在PCOS的治療中，GLP-1受體激動劑改善胰島素敏感性、降低體重及腰圍的作用優(yōu)于二甲雙胍，但惡心及嘔吐的發(fā)生率多于二甲雙胍。該分析認為GLP-1受體激動劑可能是合并肥胖及胰島素抵抗的PCOS患者理想的選擇。劉嬌等[7]的一項自身前后對照研究證實，23例PCOS患者接受利拉魯肽1.8 mg/d治療24周后高胰島素血癥、高雄激素血癥、高脂血癥均明顯改善，BMI、內(nèi)臟脂肪含量、腰圍均明顯降低。Salamun等[8]的研究以妊娠為終點事件觀察了利拉魯肽治療PCOS的價值，與單用二甲雙胍2 000 mg/d治療比較，二甲雙胍2 000 mg/d+利拉魯肽1.2 mg/d治療后體重顯著降低，胚胎移植后的妊娠率及隨訪12個月的自然妊娠率均明顯提高。Dawson等[9]和Frssing 等[10]的研究以心血管疾病風險為切入點，觀察了GLP-1受體激動劑治療PCOS的價值。Dawson等[9]采用艾塞那肽5 μg/次，2次/d，4周序貫10 μg/次，2次/d，12周治療超重或肥胖的PCOS患者，治療后患者的體重減輕、血管內(nèi)皮功能改善，血清中內(nèi)皮損傷標志物細胞間黏附分子-1（intercellular adhesion molecular-1,ICAM-1）、血管細胞黏附分子-1（vascular cell adhesion rolecule 1，VCAM-1）、E-選擇素、P-選擇素的水平降低。Frssing等[10]采用利拉魯肽1.8 mg/d治療超重PCOS患者26周后，血清中心血管風險標志物心房鈉尿肽前體中肽段（mid-regional pro-atrial natriuretic peptide,MR-proANP）和腎上腺髓質(zhì)中段肽原（mid-regional pro-adrenomedullin,MR-proADM）分別降低25%和6%。以上臨床研究提示GLP-1受體激動劑用于PCOS治療不僅能夠改善胰島素抵抗、減輕體重，還能改善妊娠結局、降低心血管疾病的發(fā)生風險。

1.3 GLP-1受體激動劑治療PCOS的基礎研究 除上述臨床研究外，也有相關的基礎研究對GLP-1治療PCOS相關的分子機制進行了初步探討。Singh等[11]在PCOS大鼠中探究了利拉魯肽的治療作用及機制，實驗結果顯示利拉魯肽治療PCOS大鼠后囊性卵泡數(shù)目減少、睪酮水平降低、胰島素抵抗減輕，這一治療作用與增加脂肪組織中脂肪細胞因子脂聯(lián)素的表達有關；脂聯(lián)素具有胰島素增敏作用，外源性補充脂聯(lián)素能夠改善PCOS大鼠的胰島素抵抗[12]，利拉魯肽可能通過增加脂聯(lián)素表達改善胰島素抵抗。Tao等[13-14]的兩項動物實驗采用10 μg/（kg·d）艾塞那肽治療PCOS大鼠，治療后卵巢中AMP依賴的蛋白激酶（AMP-activated protein kinase,AMPK）通路激活、沉默信息調(diào)節(jié)因子1（silent information regulator 1,Sirt1）表達增加。AMPK和Sirt1是兩種重要的信號分子，在增加胰島素敏感性及抗炎、抗氧化、抗凋亡中均起調(diào)控作用，AMPK激動劑及Sirt1激動劑均能改善PCOS大鼠的胰島素抵抗[15-16]，艾塞那肽可能通過激活AMPK和Sirt1發(fā)揮改善胰島素抵抗的作用。以上基礎研究提示GLP-1受體激動劑改善PCOS胰島素抵抗的作用可能通過調(diào)控脂聯(lián)素、AMPK、Sirt1等分子的表達來實現(xiàn)。

2 DPP4抑制劑治療PCOS

2.1 DPP4抑制劑概述 DPP4是一種特異性降解GLP-1的催化酶，抑制DPP4能夠增加GLP-1的水平、增強GLP-1的生物學作用。西格列汀、沙格列汀、維格列汀、利格列汀、阿格列汀等，在2型糖尿病的治療中發(fā)揮降糖、增加胰島素敏感性、降低體脂含量等作用。阮蕓等[17]的臨床研究證實，二甲雙胍聯(lián)合磺脲類藥物治療不達標的2型糖尿病患者加用西格列汀后，腹腔內(nèi)臟脂肪含量明顯減少。

2.2 DPP4抑制劑治療PCOS的臨床研究 Blauschmidt等[18]和ztrk等[19]的臨床研究證實，PCOS患者血清中DPP4水平升高，提示使用DPP4抑制劑可能可以發(fā)揮治療作用；但Kahraman等[20]的研究并未發(fā)現(xiàn)PCOS患者血清中DPP4水平發(fā)生顯著變化。基于PCOS患者血清中DPP4酶的變化，近些年陸續(xù)有研究報道DPP4抑制劑在PCOS治療中的價值。Ferjan等[21]的研究將接受利拉魯肽3.0 mg/d治療12周后的PCOS患者隨機分為聯(lián)合治療組（二甲雙胍2 000 mg/d聯(lián)合西格列汀100 mg/d）和二甲雙胍組（二甲雙胍2 000 mg/d），治療后聯(lián)合治療組體重增加0.8%±2.6%、而二甲雙胍組體重增加4.5%±2.5%，提示西格列汀聯(lián)合二甲雙胍能夠有效預防肥胖PCOS患者利拉魯肽治療后的體重增加。Devin等[22]的研究將PCOS患者隨機分為西格列汀組和安慰劑組，西格列汀治療1個月后的腹腔內(nèi)臟脂肪面積明顯縮小。Jensterle等[23]的研究中，在二甲雙胍單藥治療PCOS的基礎上加用阿格列汀后胰島素敏感性明顯增強、胰島素抵抗顯著改善。以上臨床研究表明DPP4抑制劑可能在PCOS治療中發(fā)揮一定作用，但目前相關的臨床證據(jù)較少，DPP4抑制劑治療PCOS是否改善妊娠結局、是否降低心血管疾病風險等問題仍未得到明確結論。

2.3 DPP4抑制劑治療PCOS的基礎研究 目前，DPP4抑制劑治療PCOS相關的基礎研究較少，2019年發(fā)表了2項西格列汀治療PCOS大鼠的基礎研究，分別證實抑制轉(zhuǎn)化生長因子-β1（transforming growth factor-β1,TGF-β1）/Smad2/3通路及磷脂酰肌醇 3-激酶（phosphoinositide 3-kinase,PI3K）/蛋白激酶 B（protein kinase B,Akt）通路與西格列汀發(fā)揮PCOS治療價值有關[24-25]。Wang等[24]的研究證實，西格列汀改善PCOS大鼠的胰島素抵抗及高雄激素血癥，同時抑制卵巢中TGF-β1/Smad2/3通路的激活；Wang等[25]的研究證實，西格列汀抑制PCOS大鼠卵巢中PI3K/Akt通路的激活；PTEN是PI3K/Akt通路上游的負調(diào)控分子。Shen等[26]及Wang等[27]的研究表明，PCOS大鼠卵巢中TGF-β1/Smad2/3通路過度激活并促進顆粒細胞凋亡，該通路的抑制劑SB431542減輕PCOS大鼠卵巢的纖維化。Lan等[28]的研究在間質(zhì)細胞PTEN特異性敲除小鼠中觀察到PI3K/Akt通路顯著激活且卵巢出現(xiàn)PCOS病理改變，使用PI3K及Akt抑制劑明顯改善PCOS?；诖送茰y，西格列汀可能通過抑制卵巢中TGF-β1/Smad2/3通路及PI3K/Akt通路改善PCOS病情，但DPP4抑制劑治療PCOS的相關分子機制仍有待更多基礎研究來證實。

3 SGLT-2抑制劑治療PCOS

SGLT-2位于腎臟近端小管上皮細胞的細胞膜刷狀邊緣，重吸收腎小管內(nèi)90%的葡萄糖；剩余10%葡萄糖在遠端小管由SGLT-1重吸收。SGLT-2抑制劑是新型降糖藥物，能夠選擇性抑制近端小管SGLT-2對葡萄糖的重吸收，進而增加尿糖排泄、降低血糖。目前臨床上常用的SGLT-2抑制劑包括恩格列凈、達格列凈、卡格列凈、艾托格列凈等，已有相關的研究證實SGLT-2抑制劑用于治療合并慢性腎臟病、慢性心力衰竭的2型糖尿病患者能夠取得心血管獲益及腎臟獲益[29-30]，最新的國內(nèi)外指南也指出，對于合并慢性腎臟病、慢性心力衰竭的2型糖尿病患者，只要沒有禁忌證，都應在二甲雙胍的基礎上加用SGLT-2抑制劑。Javed等[31]于2019年發(fā)表了達格列凈與二甲雙胍治療PCOS的隨機對照研究，39例超重或肥胖的PCOS患者隨機分為19例接受恩格列凈25 mg/d、20例接受二甲雙胍1 500 mg/d，治療12周后觀察到恩格列凈降低體重、BMI、腰圍、基礎代謝率、脂肪含量的作用較二甲雙胍更為顯著，但兩種藥物對血清激素水平及代謝指標的影響無顯著差異。雖然目前SGLT-2抑制劑用于PCOS治療的臨床證據(jù)極少，但基于SGLT-2抑制劑在2型糖尿病治療中改善胰島素敏感性、減重及減少脂肪含量、降低心血管風險等作用，將來SGLT-2抑制劑有望成為治療PCOS的備選藥物之一。

4 代謝手術治療PCOS

4.1 代謝手術治療概述 近些年我國減重代謝外科發(fā)展迅速，根據(jù)最新的《中國肥胖及2型糖尿病外科治療指南（2019版）》[32]，我國每年開展的代謝手術已經(jīng)由2014年的4 000例增長到2019年的1萬例以上，BMI≥37.5 kg/m2的單純肥胖癥患者、BMI≥32.5 kg/m2的2型糖尿病患者均建議積極進行代謝手術。目前常用的代謝手術方式包括袖狀胃切除術和Roux-en-Y胃旁路術，前者是以縮小胃容積為主的手術方式，切除胃底和胃大彎；后者是同時限制攝入及減少吸收的手術方式。研究證實肥胖2型糖尿病患者接受代謝手術后的體重明顯減輕、胰島素抵抗顯著改善、心血管疾病發(fā)生風險明顯降低[33-35]。

4.2 代謝手術治療PCOS的臨床研究 近些年，國外越來越多的研究證實代謝手術在PCOS治療中的有益價值，國內(nèi)也陸續(xù)有學者使用代謝手術治療PCOS。Chang等[36]最新發(fā)表的一項Meta分析對代謝手術與二甲雙胍治療PCOS的療效進行了比較，共納入10項研究、587例患者，其中5項研究使用二甲雙胍治療PCOS，共192例患者，平均隨訪11.2個月，另5項研究使用袖狀胃切除術或Roux-en-Y胃旁路術治療PCOS，共186例，平均隨訪24.5個月，代謝手術治療后的累積妊娠率顯著高于二甲雙胍治療。國外Dilday等[37]及國內(nèi)馬馳野等[38]均報道了袖狀胃切除術治療PCOS后體重減輕、高雄激素血癥改善，術后1年內(nèi)妊娠率23%。Kjr等[39]對31例接受Roux-en-Y胃旁路術的PCOS患者進行了研究，術后3、6、12個月時進行觀察并發(fā)現(xiàn)體重明顯減輕、胰島素抵抗及高雄激素血癥明顯改善。Benito等[40]的研究納入了216例接受代謝手術的不孕PCOS患者，以妊娠結局作為觀察終點，分析并證實不孕PCOS患者接受代謝手術后的妊娠率達到95.2%，且母胎并發(fā)癥發(fā)生極少、發(fā)生率分別為17.6%和23.5%。以上國內(nèi)外研究數(shù)據(jù)表明代謝手術治療PCOS能夠改善胰島素抵抗、減輕體重，并且妊娠結局良好。

4.3 代謝手術治療PCOS的基礎研究 代謝手術改善胰島素抵抗及減重的相關基礎研究主要集中在2型糖尿病，代謝手術改善2型糖尿病的可能機制包括胃腸激素假說、脂肪-胰島軸假說、炎癥介質(zhì)假說、腸道菌群假說[41]。目前代謝手術治療PCOS的基礎研究較少，Wen等[42]在PCOS大鼠中研究了袖狀胃切除術改善胰島素抵抗的機制，結果顯示上調(diào)下丘腦中Kisspeptin表達與袖狀胃切除術改善PCOS胰島素抵抗有關。Risvanli等[43]和 Romero-Ruiz等[44]的基礎研究證實 PCOS 大鼠卵巢組織中Kisspeptin受體表達減少，外源性補充Kisspeptin能夠改善PCOS?；诖送茰y，代謝手術可能通過增加下丘腦Kisspeptin表達改善PCOS病情，但具體的分子機制仍有待更多基礎研究來證實。

5 小結

目前，國內(nèi)外陸續(xù)有研究報道了GLP-1受體激動劑、DPP4抑制劑、SGLT-2抑制劑以及袖狀胃切除術、Roux-en-Y胃旁路術治療PCOS的價值。其中GLP-1受體激動劑治療PCOS的相關研究較多，改善胰島素抵抗、減輕體重、改善妊娠結局、降低心血管風險的效果明確，也有相關的基礎研究證實了GLP-1受體激動劑改善PCOS病情的分子機制。DPP4抑制劑、SGLT2抑制劑治療PCOS的臨床證據(jù)有限，今后可開展更多的臨床研究來證實兩類藥物在PCOS治療中的價值，也設計相關的基礎研究來探究兩類藥物改善PCOS病情的分子機制。代謝手術治療PCOS的臨床療效確切，但相關分子機制的基礎研究較少，今后可通過動物實驗來探究代謝手術改善PCOS病情的分子機制。