崔海悅，陸 宏*

（南通大學(xué)附屬醫(yī)院眼科，江蘇 226001）

磷脂酰肌醇3激酶/絲氨酸-蘇氨酸激酶（PI3K/AKT）信號通路是影響細(xì)胞能量代謝、細(xì)胞周期、增殖、遷移、轉(zhuǎn)化、存活和凋亡的重要信號通路[1-2]。PI3K是進(jìn)化保守的細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)激酶家族，根據(jù)結(jié)構(gòu)特點和底物特異性可以分為Ⅰ類、Ⅱ類和Ⅲ類。Ⅰ類PI3K研究最廣泛，按其受體不同又分為ⅠA和ⅠB類，ⅠA類PI3K可以被生長因子酪氨酸激酶（RTKs）或G蛋白偶聯(lián)受體激活，ⅠB類僅被G蛋白偶聯(lián)受體激活[3]。Ⅰ類PI3K由p85調(diào)節(jié)亞基與p110催化亞基p110α、p110β、p110γ、p110δ組合成異二聚體[4]。AKT激酶家族由3種高度同源的亞型AKT1、AKT2和AKT3組成，每一種都有相同和不同的功能[5]。越來越多的研究顯示PI3K/AKT信號通路在諸多眼科疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用，本文就此進(jìn)行綜述。

1 PI3K/AKT信號通路與白內(nèi)障

白內(nèi)障是造成視力損害和失明最常見的原因之一[6]。氧化應(yīng)激反應(yīng)是白內(nèi)障主要病理機制[7]，長期慢性氧化應(yīng)激持續(xù)性損傷晶狀體上皮細(xì)胞，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡、壞死，最終發(fā)展為白內(nèi)障。近年來研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)狀RNA同源結(jié)構(gòu)域相互作用蛋白激酶3（circular RNA homeodomain interacting protein kinase 3，circ-HIPK3）通過調(diào)控mirR-221-3p介導(dǎo)的PI3K/AKT信號通路，保護(hù)人晶狀體上皮細(xì)胞（human lens epithelial cell，HLECs）免受凋亡和氧化損傷，為理解年齡相關(guān)性白內(nèi)障的發(fā)病機制和治療提供新的視角[8]。大鼠白內(nèi)障模型研究發(fā)現(xiàn)，miR-182通過激活PI3K/AKT信號通路，抑制晶狀體氧化應(yīng)激和上皮細(xì)胞凋亡[9]。白內(nèi)障摘除術(shù)后較常見的后發(fā)性白內(nèi)障，又稱為后囊膜渾濁[10]，其主要病理機制是術(shù)后殘留的晶狀體上皮細(xì)胞異常增殖、遷移和上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化[11]。GUO等[12]研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化生長因子β2（transforming growth factor-β2，TGF-β2）通過激活PI3K/AKT/mTOR信號通路促進(jìn)HLECs發(fā)生上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，血小板衍生因子（platelet derived growth factor，PDGF）促進(jìn)晶狀體上皮細(xì)胞遷移也依賴PI3K/AKT信號通路激活。

2 PI3K/AKT信號通路與葡萄膜疾病

2.1 葡萄膜炎 葡萄膜炎是由感染或自身免疫系統(tǒng)紊亂引起的炎癥疾病，影響虹膜、睫狀體和脈絡(luò)膜，也可累及視網(wǎng)膜、玻璃體和視神經(jīng)等鄰近組織[13]。通過實驗性自身免疫性葡萄膜炎（experimental autoimmuneuveitis，EAU）模型發(fā)現(xiàn)，用于治療銀屑病性關(guān)節(jié)炎的阿普斯特可能通過抑制PI3K-AKT-FoxO1信號通路磷酸化，調(diào)控TH17和Treg細(xì)胞來緩解EAU[14]。ZHANG等[15]發(fā)現(xiàn)低劑量LPS通過PI3K/AKT信號通路降低房水中TNF-α表達(dá)，改善內(nèi)毒素誘導(dǎo)的大鼠葡萄膜炎。

2.2 脈絡(luò)膜黑色素瘤 脈絡(luò)膜黑色素瘤（choroidal melanoma，CM）是成人最常見的原發(fā)性眼內(nèi)惡性腫瘤之一[16]，有較高的轉(zhuǎn)移率。腫瘤微循環(huán)在CM轉(zhuǎn)移和腫瘤血供中起重要作用，血管生成是腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵因素。血管生成擬態(tài)（vasculogenic mimicry，VM）觀點認(rèn)為侵襲性黑色素瘤細(xì)胞可以產(chǎn)生不依賴于腫瘤血管生成而促進(jìn)腫瘤灌注血管通道[17]。血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）在CM標(biāo)本和人脈絡(luò)膜黑色素瘤細(xì)胞系OCM1中均有表達(dá)，當(dāng)siRNA阻斷VEGF表達(dá)后VM形成受損，侵襲相關(guān)基因p-AKT、AKT、MIT-MMP、MMP2和MMP9表達(dá)下降，表明在CM中VEGF通過激活PI3K/AKT信號通路誘導(dǎo)VM形成[18]。藤黃酸或PI3K-AKT信號通路抑制劑LY294002分別處理OCM1細(xì)胞后，p-AKT/AKT表達(dá)顯著降低，細(xì)胞周期相關(guān)分子顯著下調(diào)，導(dǎo)致細(xì)胞生長阻滯，遷移和侵襲力下降[19]。PI3K/AKT信號通路可能是調(diào)節(jié)CM發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵機制。

2.3 脈絡(luò)膜新生血管性疾病 脈絡(luò)膜新生血管（choroidal neovascularization，CNV）又稱為視網(wǎng)膜下新生血管，其發(fā)病機制是由脈絡(luò)膜上新出現(xiàn)血管分支開始，穿過視網(wǎng)膜色素上皮和Bruch膜，生長至視網(wǎng)膜下間隙[20]。激光誘導(dǎo)CNV動物模型研究發(fā)現(xiàn)，玻璃體腔注射氧化低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein，OxLDL）使得CNV面積更大，體外研究發(fā)現(xiàn)OxLDL通過激活MEK/ERK通路在早期增加VEGF表達(dá)，從而影響CNV的形成，誘導(dǎo)TGFβ2/Smad信號軸導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞間質(zhì)化，影響后期CNV形成[21]。CNV小鼠多沙唑嗪治療后熒光滲漏、CNV病變面積和厚度明顯減少，PI3K/AKT/mTOR激活明顯受抑[22]。白藜蘆醇通過阻斷PI3K-AKT-mTOR信號通路，可降低低氧誘導(dǎo)因子1α（HIF-1α）和VEGF表達(dá)，發(fā)揮抗血管生成作用[23]。

3 PI3K/AKT信號通路與視網(wǎng)膜疾病

3.1 增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變 增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變（proliferative vitreoretinopathy，PVR）是孔源性視網(wǎng)膜脫離手術(shù)失敗的主要原因[24]，血-視網(wǎng)膜屏障破壞后在玻璃體腔細(xì)胞因子作用下，視網(wǎng)膜色素上皮（retinal pigment epithelial，RPE）細(xì)胞發(fā)生上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化、遷移和增殖，在視網(wǎng)膜前表面或視網(wǎng)膜下形成收縮性纖維增殖膜并牽拉視網(wǎng)膜[25-26]。研究發(fā)現(xiàn)，PVR患者視網(wǎng)膜中PI3K/AKT/mTOR細(xì)胞信號通路激活，在細(xì)胞實驗中應(yīng)用該通路特異性抑制劑雷帕霉素和LY294002，RPE細(xì)胞增殖受抑[27]。ZHANG等[28]研究證明，糖原合成酶激酶3β（GSK3β）通過抑制PI3K/AKT信號通路而抑制RPE細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化。荷花堿通過阻斷PI3K/AKT，p-p38MAPK和NF-κB信號通路，抑制EGF誘導(dǎo)的RPE細(xì)胞遷移和上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化[29]。纖維連接蛋白（FMOD）通過抑制AKT信號通路磷酸化，從而抑制RPE細(xì)胞增殖和遷移[30]。白花丹素抑制PI3K和p38MAPK活化，從而抑制RPE細(xì)胞增殖[31]。

3.2 糖尿病視網(wǎng)膜病變 糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病常見并發(fā)癥，也是致盲主要原因。長期高糖環(huán)境損害視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮，視網(wǎng)膜新生血管形成，引起一系列眼底病變[32]。高糖誘導(dǎo)ARPE-19細(xì)胞損傷模型研究發(fā)現(xiàn)，紅景天苷通過激活PI3K/AKT和AMPK通路可緩解ARPE-19細(xì)胞損傷[33]。血管生成抑制劑馬斯平通過抑制高糖誘導(dǎo)人視網(wǎng)膜微血管內(nèi)皮細(xì)胞（HRMECs）PI3K和AKT磷酸化，抑制HRMECs增殖、氧化應(yīng)激和血管生成[34]。過表達(dá)miR-7可下調(diào)PI3K、AKT、VEGF及其下游靶基因IRS-1表達(dá)，抑制糖尿病大鼠視網(wǎng)膜毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和視網(wǎng)膜周圍細(xì)胞增殖[35]。

3.3 年齡相關(guān)性黃斑變性 年齡相關(guān)性黃斑變性（age-related macular degeneration，AMD）是老年人不可逆轉(zhuǎn)性失明的最常見原因，臨床分為萎縮型和滲出型兩種，萎縮型AMD主要特點是進(jìn)行性視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞萎縮[36]。體外氧化應(yīng)激模型研究發(fā)現(xiàn)，PI3K/AKT參與過氧化氫誘導(dǎo)的ARPE-19細(xì)胞損傷的保護(hù)作用，PI3K/AKT通路抑制劑LY294002可抑制抗氧化酶表達(dá)，并消除白皮杉醇的細(xì)胞保護(hù)作用[37]。研究發(fā)現(xiàn)蒺藜對過氧化氫誘導(dǎo)的ARPE-19氧化損傷具有保護(hù)作用，而LY294002預(yù)處理后細(xì)胞活力顯著受抑，其拮抗作用依賴PI3K/AKT-Nrf2信號通路的激活[38]。

3.4 視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤 視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（retinoblastoma，RB）是兒童最常見的原發(fā)性眼內(nèi)惡性腫瘤，70%～80%患兒于3歲前發(fā)病[39]。SCARA5為抗腫瘤基因，過表達(dá)SCARA5基因可抑制PI3K和AKT磷酸化，敲除SCARA5后p-PI3K、p-AKT表達(dá)量升高，證明SCARA5可能通過抑制PI3K/AKT信號通路而抑制RB細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡[40]。XU等[41]研究發(fā)現(xiàn)，過表達(dá)miR-494通過抑制腫瘤抑制因子PTEN激活PI3K/AKT信號通路，促進(jìn)RB細(xì)胞增殖、侵襲和遷移。雷帕霉素是雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of repamycin，mTOR）抑制劑，它通過抑制PI3K/AKT通路抑制RB細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡[42]。研究發(fā)現(xiàn)miR-182通過靶向抑制PI3K/AKT和上調(diào)細(xì)胞粘附分子2，降低RB細(xì)胞活力、侵襲力和血管生成能力[43]。

3.5 早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變 早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變

（retinopathy of prematurity，ROP）是導(dǎo)致早產(chǎn)兒視力下降和失明的主要原因，早產(chǎn)兒出生后吸氧，高氧導(dǎo)致活性氧產(chǎn)生，從而引起細(xì)胞損傷和視網(wǎng)膜毛細(xì)血管破裂[44]。正常不吸氧情況下視網(wǎng)膜處于相對缺氧狀態(tài)，血管活性物質(zhì)過度表達(dá)，導(dǎo)致視網(wǎng)膜新生血管形成[45]。CW-703和胰島素樣生長因子1受體（IGF-1R）結(jié)合后抑制PI3K/AKT激活和下調(diào)下游的VEGF表達(dá)，抑制高氧誘導(dǎo)的新生血管生成[46]。YU等[47]通過構(gòu)建氧誘導(dǎo)視網(wǎng)膜病變小鼠模型，發(fā)現(xiàn)PI3K/AKT通路抑制劑LY294002治療后視網(wǎng)膜新生血管形成明顯受抑，在缺氧誘導(dǎo)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞模型中給予LY294002，PI3K、AKT、VEGF表達(dá)明顯下降，證明LY294002可以通過抑制PI3K/AKT信號通路抑制體內(nèi)外新生血管的生成。

4 PI3K/AKT信號通路與青光眼

青光眼的特征是視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞（retinal ganglion cell，RGC）喪失和視神經(jīng)軸突變性，導(dǎo)致視力損害和失明[48]。下調(diào)miR-149能上調(diào)青光眼小鼠β-細(xì)胞素，激活PI3K/AKT信號通路，從而保護(hù)RGC[49]。LI等[50]建立大鼠慢性高眼壓青光眼模型，發(fā)現(xiàn)長鏈非編碼RNA-MALAT1（LncRNA-MALAT1）激活PI3K/AKT信號通路而抑制RGC凋亡，發(fā)揮保護(hù)RGC的作用。青光眼濾過術(shù)是治療眼壓控制較差患者的有效方法，但手術(shù)部位結(jié)膜瘢痕形成是手術(shù)失敗的主要原因。研究發(fā)現(xiàn)氯通道阻斷劑NPPB可通過抑制PI3K/AKT信號通路，抑制人結(jié)膜成纖維細(xì)胞增殖、遷移、細(xì)胞周期和細(xì)胞外基質(zhì)合成，促進(jìn)細(xì)胞凋亡[51]。全反式維甲酸也是通過抑制PI3K/AKT通路，抑制人結(jié)膜成纖維細(xì)胞增殖、遷移，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，減少Ⅰ型膠原和纖維連接蛋白表達(dá)[52]。

5 PI3K/AKT信號通路與甲狀腺眼病

甲狀腺眼病（thyroid eye disease，TED）是由針對甲狀腺受體的自身抗體激活眼眶成纖維細(xì)胞引起的自身免疫性疾病[53]，其病理特征是炎癥、過多的透明質(zhì)酸沉積、脂肪或眼外肌肉疤痕組織增加。眼眶成纖維細(xì)胞（orbital fibroblasts，OFs）是TED病理的重要介質(zhì)[54]，促甲狀腺激素受體通過直接激活PI3K/AKT信號通路，刺激OFs增殖[55]。透明質(zhì)酸在細(xì)胞外積聚引起TED眼外肌肉水腫[56]。神經(jīng)節(jié)苷脂GT1b具有較強的誘導(dǎo)OFs細(xì)胞中透明質(zhì)酸合成的功能，YOO等[57]研究證實GTb1在轉(zhuǎn)錄和翻譯水平顯著誘導(dǎo)透明質(zhì)酸合成酶表達(dá)，而PI3K或AKT/mTOR抑制劑能抑制透明質(zhì)酸合成酶表達(dá)。

6 PI3K/AKT信號通路與翼狀胬肉

翼狀胬肉是常見的眼表疾病，表現(xiàn)為結(jié)膜到角膜的纖維血管組織過度增生[58]，手術(shù)切除是唯一有效的方法，但術(shù)后復(fù)發(fā)率為61%～82%[59]。研究發(fā)現(xiàn)miR-218-5p通過抑制PI3K/AKT/mTOR信號通路，抑制表皮生長因子誘導(dǎo)的人翼狀胬肉細(xì)胞的增殖和遷移[60]。

綜上所述，PI3K/AKT在諸多眼科疾病發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用。激活該通路能保護(hù)晶狀體上皮細(xì)胞免受氧化應(yīng)激損傷，抑制該通路可抑制白內(nèi)障術(shù)后殘余晶狀體上皮細(xì)胞遷移和纖維化。抑制PI3K/AKT信號通路能抑制脈絡(luò)膜黑色素瘤細(xì)胞和視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤細(xì)胞生長，減弱細(xì)胞遷移和侵襲能力；抑制視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞增殖、遷移及上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，進(jìn)而阻止增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變進(jìn)展；抑制脈絡(luò)膜、糖尿病視網(wǎng)膜和早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜的新生血管形成。激活該通路可以保護(hù)青光眼視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，抑制該通路可阻止青光眼濾過術(shù)后結(jié)膜瘢痕形成。深入研究PI3K/AKT信號通路在眼科疾病中的調(diào)控作用，尋找新的治療靶點，有助于研發(fā)有效的靶向藥物來治療手術(shù)難以解決的眼部疾病。