李彎，謝東明，吳海平，謝家和

（1.贛南醫(yī)學(xué)院，贛州 341000；2.贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院心臟醫(yī)學(xué)中心，贛州 341000；3.贛南醫(yī)學(xué)院心腦血管疾病防治教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，贛州 341000）

心房顫動(dòng)是由多種因素引起的室上性心律失常，發(fā)病率及死亡率均較高[1]。 目前世界范圍內(nèi)成年人AF 患病率約2%～4%， 由于靜止性AF 的存在，全球可能低估了AF 的患病率，近年來(lái)AF 的住院率在不斷上升[2]。 AF 的危險(xiǎn)因素包括高齡、高血壓、糖尿病、心力衰竭、不良的生活方式等[3]，其癥狀從無(wú)癥狀到胸痛、心慌、惡心、眩暈和乏力等;AF左房極易形成血栓， 存在血栓脫落并導(dǎo)致卒中可能，影響生存質(zhì)量及壽命[3]。因此AF 預(yù)防及治療顯得尤為重要。目前對(duì)于AF 的治療主要包括預(yù)防血栓栓塞、控制節(jié)律及心率、管理危險(xiǎn)因素。

腸道菌群（Gut Microbiome GM）或其代謝產(chǎn)物與宿主進(jìn)行信息傳遞，在免疫穩(wěn)態(tài)、生殖、發(fā)育、代謝等發(fā)揮重要作用， 也與心血管疾病息息相關(guān)[4]。在近期研究中已有關(guān)于GM 及其代謝物與AF 關(guān)系的研究，本文主要對(duì)AF 與GM 及其代謝產(chǎn)物之間的聯(lián)系及其可能的機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 心房顫動(dòng)

1.1 發(fā)病機(jī)制 AF 的具體發(fā)病機(jī)制仍在探索之中，異位局灶放電是觸發(fā)AF 的常見(jiàn)原因，心房重塑是AF 維持的底物；心房電—解剖重構(gòu)、炎癥反應(yīng)、自主神經(jīng)均與AF 的發(fā)生相關(guān)[5]。心房肌細(xì)胞異質(zhì)性傳導(dǎo)與心房擴(kuò)張、 心肌纖維化是心房電—解剖重塑特征。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究均觀察到AF 發(fā)作時(shí)交感神經(jīng)與迷走神經(jīng)的失衡， 心房交感及副交感神經(jīng)失衡引起心房電—解剖重塑[6]。 高頻刺激心房心外膜自主神經(jīng)叢可導(dǎo)致心房多部位有效不應(yīng)期離散度增加，直接觸發(fā)AF[7]。 心肌纖維化會(huì)引起異質(zhì)性傳導(dǎo)，引起折返回路形成，在解剖重構(gòu)的基礎(chǔ)上引發(fā)電重構(gòu)，共同引起AF[8]。 近年來(lái)炎癥在AF 形成中的作用逐漸被揭示，AF 在心房重構(gòu)過(guò)程中也會(huì)誘發(fā)炎癥， 促進(jìn)AF 維持， 形成所謂的“AF產(chǎn)生AF”現(xiàn)象[9]。研究表明C-反應(yīng)蛋白（C-Reactive Protein CRP）＞3.41 mg/L 可以預(yù)測(cè)AF 的發(fā)生，且陣發(fā)性AF 的CRP 低于持續(xù)性AF[10]。 CRP 與心肌細(xì)胞膜表面的磷脂酰膽堿結(jié)合而影響Na+-Ca2+交換，引起心肌電生理改變[11]。 炎癥還可調(diào)節(jié)鈣穩(wěn)態(tài)和縫隙連接蛋白， 它們可以觸發(fā)心房異質(zhì)性傳導(dǎo)，致折返回路形成; 且促心肌纖維化轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（Transforming Growth Factor-β1 TGF-β1）/smad信號(hào)通路也由炎癥途徑介導(dǎo)[12]，提示炎癥不僅參與誘發(fā)AF 且與AF 的持續(xù)相關(guān)。

1.2 危害及治療 AF 使卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加5 倍， 同時(shí)加速與腦卒中無(wú)關(guān)的癡呆，引發(fā)焦慮抑郁，減少壽命[13]。因此，需要針對(duì)AF 患者的綜合治療方法來(lái)減少卒中、HF 及死亡率。 AF 的綜合治療主要包括預(yù)防血栓栓塞、控制癥狀即心室率及節(jié)律控制及管理危險(xiǎn)因素；節(jié)律及心率的控制相輔相成，藥物治療是臨床最常用手段；藥物治療無(wú)效時(shí)，可以選擇消融房室結(jié)或安裝起搏器控制心率及導(dǎo)管消融控制節(jié)律[14]。口服抗凝藥物可以明顯降低血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)， 但仍有栓塞事件及導(dǎo)管消融術(shù)后復(fù)發(fā)可能，因此需要探索治療AF 的新靶點(diǎn)，改善患者預(yù)后。

2 腸道菌群（Gut Microbiome GM）及其代謝產(chǎn)物

2.1 概述 人體腸道內(nèi)微生物種類及數(shù)量繁多，是人體第二大基因庫(kù)。 大部分GM 集聚于結(jié)腸，超過(guò)95%的微生物為共生的專性厭氧菌， 以厚壁菌，擬桿菌，變形桿菌、放線菌門為主，還有一些潛在致病菌如大腸桿菌[4]。GM 與機(jī)體處于平衡狀態(tài)，致病因素干擾菌群穩(wěn)態(tài)而導(dǎo)致疾病的發(fā)生；GM 失衡表現(xiàn)為微生物多樣性下降，例如，共生厭氧菌減少，致病菌過(guò)度生長(zhǎng)； 同時(shí)可以改變及調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)與代謝，誘發(fā)肥胖、HTN 和DM，以上均為AF 的危險(xiǎn)因素，提示GM 失衡可能間接導(dǎo)致AF[15]。 此外GM 代謝產(chǎn)物脂多糖(Lipopolysaccharide LPS)、三甲胺N- 氧化物(trimethylamine-Noxide，TMAO)、短鏈脂肪酸(Short-Chain Fatty Acids，SCFAs)、膽酸等也可能誘發(fā)AF 并參與其進(jìn)展[16]。

2.2 GM 與AF 危險(xiǎn)因素 （1）高血壓(Hypertension HTN) HTN 及HTN 前期分別使AF 的風(fēng)險(xiǎn)增加2.6、1.7 倍[17]。 Vermond 等[18]研究發(fā)現(xiàn)收縮壓每增加10 mmHg 則AF 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加1.11 倍。 HTN 患者腸道菌群中益生菌減少，產(chǎn)丁酸鹽菌群減少；丁酸鹽可以維持腸粘膜屏障功能， 阻止LPS 入血[19]；且HTN 患者鏈球菌、 腸球菌豐度增加與AF 患者相似[20]；此外HTN 致使左心室舒張功能減退、左房擴(kuò)張[17]。由此推斷腸道菌群失調(diào)與高血壓引起左房重構(gòu)可能共同誘發(fā)AF。（2）糖尿?。―iabetes Mellitus DM）糖尿病患者有35%至60%的可能發(fā)展為AF[21]。Larsen 等[22]在2010 年首次發(fā)現(xiàn)DM 患者和對(duì)照組腸道菌群之間存在差異性。 降糖藥物可以使DM患者的腸道微生物群中產(chǎn)SCFAS 的細(xì)菌減少，而丁酸鹽可以誘導(dǎo)胰高血糖素樣肽分泌， 進(jìn)一步促進(jìn)胰島素分泌降低血糖[23]。 高血糖誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激、縫隙連接蛋白重構(gòu)、晚期糖基化產(chǎn)物表達(dá)增多促進(jìn)心房纖維化可能與AF 相關(guān)[24]。 腸道菌群可能通過(guò)高血糖引起AF。 （3）心力衰竭（Heart Failure HF） 慢性HF 患者腸道中志賀氏桿菌等致病菌及真菌數(shù)量增加，腸道通透性增加，導(dǎo)致致病菌移位及增加內(nèi)毒素血癥可能性， 從而導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生炎癥反應(yīng)[25]；HF 患者循環(huán)中TMAO 升高引起心肌纖維化[26]。 此外，慢性HF 引起左房壓力升高及左房擴(kuò)張導(dǎo)致傳導(dǎo)異常，誘發(fā)AF[27]。 （4）阻塞性睡眠呼吸暫停（Obstructive Sleep Apnoea OSA） AF 風(fēng)險(xiǎn)與OSA 的嚴(yán)重程度成正相關(guān)[28]。OSA 引起間歇性缺氧可導(dǎo)致心房纖維化、下調(diào)心房連接蛋白43[29]；間歇性缺氧引起腸道菌群紊亂，具有促炎特性瘤胃球菌及厚壁菌增加，厭氧菌減少，使腸粘膜緊密連接蛋白下降，通透性增加，升高循環(huán)中內(nèi)毒素水平，誘發(fā)心肌炎癥反應(yīng)[30]，可能間接增加AF 的風(fēng)險(xiǎn)。（5）肥胖體質(zhì)指數(shù)每增加1 kg/m2，AF 風(fēng)險(xiǎn)的增加5%[31]。肥胖與高脂肪飲食相關(guān)， 高脂飲食促進(jìn)腸道中革蘭氏陰性菌增殖及增加腸粘膜通透性， 導(dǎo)致代謝性內(nèi)毒素血癥引發(fā)炎癥反應(yīng)[32]。脂肪組織在心房心肌細(xì)胞中浸潤(rùn)及其旁分泌效應(yīng)可加劇心肌纖維化進(jìn)程，促進(jìn)心房結(jié)構(gòu)重塑，增加AF 的易感性[31]。

2.3 腸道菌群與心房顫動(dòng)

2.3.1 AF 患者腸道微生物群的變化 越來(lái)越多研究表明， 腸道菌群與多種心血管疾病相關(guān)。 最近Zuo 等[20]通過(guò)宏基因組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，AF 患者腸道菌群出現(xiàn)失調(diào)，益生菌減少，有害菌增加；例如糞腸桿菌、硬壁菌門、薩特菌豐度明顯減少;相反，瘤胃球菌、布勞特氏菌、糞芽孢菌、鏈球菌和腸球菌等更加豐富。 腸球菌以共生狀態(tài)定居于人體腸道，能夠產(chǎn)生細(xì)胞溶素，具有致病的可能性，可導(dǎo)致心內(nèi)膜炎、菌血癥等[33]。 同時(shí)研究還發(fā)現(xiàn)AF 呈現(xiàn)以擬桿菌為主的腸型，缺乏普氏桿菌[34]。 而普氏桿菌是一種具有抗炎特性且能產(chǎn)生丁酸的共生細(xì)菌，其缺乏會(huì)加劇炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致潰瘍性結(jié)腸炎、肥胖癥等[35]。 金珊珊等[36]通過(guò)定量檢測(cè)AF 患者腸道雙歧桿菌含量發(fā)現(xiàn)，AF 患者腸道雙歧桿菌豐度明顯下降；雙歧桿菌屬于腸道益生菌，可以產(chǎn)生丁酸、乳酸維持腸粘膜屏障功能。一項(xiàng)以12 名持續(xù)性AF超過(guò)12 月與8 名持續(xù)性AF 小于12 月為研究對(duì)象的研究表明兩組GM 存在顯著差異。持續(xù)時(shí)間較短的AF 患者丁酸梭菌豐度增加， 但嗜熱桿菌、厭氧菌、屎腸球菌豐度下降[20]。Zuo 等[37]另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)陣發(fā)性AF 與持續(xù)性AF 患者腸道微生物無(wú)明顯差異。

2.3.2 代謝產(chǎn)物在AF 中的作用

（1）LPS 腸道中革蘭陰性菌裂解后釋放LPS。當(dāng)腸道屏障受損時(shí)，LPS 通過(guò)門靜脈進(jìn)入血液循環(huán)， 與免疫細(xì)胞表面的toll 樣受體 （Toll-Like Receptor TLR）結(jié)合，誘導(dǎo)炎癥因子釋放，增加機(jī)體炎癥反應(yīng)[38]。 Zhang 等[39]研究表明血清高水平的LPS 誘導(dǎo)NLR 家族Pyrin 域蛋白3 （NLR Family Pyrin Domain Containing 3 NLRP3） 炎癥小體表達(dá)上調(diào)， 心肌細(xì)胞NLRP3 炎性小體信號(hào)增強(qiáng)可促進(jìn)AF。 炎癥還通過(guò)介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞損傷、活化血小板、激活凝血系統(tǒng)等機(jī)制引起AF 高凝狀態(tài)[40]。 LPS 激活內(nèi)皮細(xì)胞TLR4，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞釋放血管性生長(zhǎng)因子及凝血因子VIII； 同時(shí)LPS 激活細(xì)胞內(nèi)Caspase-11 及磷脂酰絲氨酸， 磷脂酰絲氨酸可以激活組織因子（Tissue Factor TF）及凝血因子VIII、增加凝血酶的釋放，從而啟動(dòng)外源性凝血系統(tǒng)，促進(jìn)血栓形成[38]。

（2）TMAO TMAO 是腸道細(xì)菌代謝人體內(nèi)甲基供體類化合物磷脂酰膽堿的產(chǎn)物。 攝入含有三甲胺(trimethylamine，TMA)的食物如肝臟、蛋黃、紅肉等，經(jīng)腸道菌群代謝及肝臟轉(zhuǎn)化形成TMAO。 研究發(fā)現(xiàn)調(diào)整AF 其他危險(xiǎn)因素， 循環(huán)TMAO 水平越低，AF 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也越低[41]。 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明TMAO 可以激活p65 核轉(zhuǎn)錄因子(nuclear factorkappa B p65 NF-κB) 通路促使促炎因子白介素-6(interleukin-6 IL-6)、IL-1β 和 腫 瘤 壞 死 因 子-α（Tumor necrosis factor-alpha,TNF-α） 的表達(dá)上調(diào),從而激活心房自主神經(jīng)叢， 使心房電活動(dòng)不穩(wěn)定性增加，導(dǎo)致心房電重構(gòu)，觸發(fā)AF[42]。 TMAO 也可激活TGF-β1/Smad2 通路，增加肌成纖維細(xì)胞的形成，致使心肌纖維化。 眾多大規(guī)模臨床隊(duì)列研究證明TMAO 與血栓事件之間具有顯著的相關(guān)性。Liang 等[26]研究者首次提出TMAO 是預(yù)測(cè)AF 患者發(fā)生缺血性腦卒中的重要危險(xiǎn)因素。 Zhu 等[43]發(fā)現(xiàn)TMAO 可以增強(qiáng)血小板活性、誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞TF 的表達(dá)激活外源性凝血途徑， 進(jìn)而引起AF 血栓形成。

（3）SCFAs SCFAs 是遠(yuǎn)端腸道中厭氧菌發(fā)酵膳食纖維形成的產(chǎn)物， 包括乙酸、 丙酸和丁酸；SCFAS 的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)由G 蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)，在維持腸道菌群穩(wěn)態(tài)及腸粘膜屏障發(fā)揮重要作用。丁酸鹽可以增強(qiáng)腸道屏障，阻斷LPS 轉(zhuǎn)運(yùn)，減少內(nèi)毒素血癥的可能，進(jìn)而減少炎癥反應(yīng)[44]。 SCFAs 抑制巨噬細(xì)胞釋放TNF-α 和中性粒細(xì)胞釋放IL-6、8 等炎癥因子[45]。 此外，丙酸鹽可以減輕免疫及炎癥反應(yīng)改善心肌纖維化，延緩心房重構(gòu)[46]。因此，SCFAS 可能在AF 的發(fā)生、 進(jìn)展及血栓形成中起保護(hù)作用。然而AF 患者產(chǎn)SCFAS 的普氏桿菌減少[34]。

此外，Zuo 等[34]研究發(fā)現(xiàn)與健康對(duì)照組相比AF患者有14 種腸道菌群其他代謝物的豐度顯著降低，包括膽酸、油酸、亞油酸(Linoleicacid，LA)和α-亞麻酸(α-Linolenic acid，ALA)。 LA 和ALA 通過(guò)抑制活性氧的產(chǎn)生、 下調(diào)p38 絲裂原活化蛋白激酶通路的激活以及TGF-β1 的表達(dá)來(lái)發(fā)揮對(duì)心血管系統(tǒng)保護(hù)作用。

3 小結(jié)

AF 是臨床發(fā)病率較高的心律失常， 發(fā)病機(jī)制仍未完全闡明，治療雖取得一定成就，但仍有患者消融術(shù)后復(fù)發(fā)及罹患腦卒中事件。 隨著腸道菌群研究的深入，發(fā)現(xiàn)GM 與AF 密切相關(guān)。 目前有關(guān)GM 及其代謝產(chǎn)物與AF 的發(fā)生、 發(fā)展及治療關(guān)系的研究不多。 但現(xiàn)有研究已觀察到AF 患者GM 及其代謝產(chǎn)物呈現(xiàn)紊亂狀態(tài)，AF 患者腸道中促炎菌豐度增加， 產(chǎn)生心血管保護(hù)作用代謝產(chǎn)物的菌群減少。 GM 及其代謝產(chǎn)物可能通過(guò)引起心房重構(gòu)、炎癥等途徑誘發(fā)AF 并促進(jìn)進(jìn)展， 其次AF 的危險(xiǎn)因素可能間接通過(guò)改變GM 導(dǎo)致AF， 未來(lái)從腸道微生物角度可能會(huì)重塑我們對(duì)AF 病因及發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)。臨床醫(yī)生早期識(shí)別并積極管理AF 的危險(xiǎn)因素對(duì)減少AF 發(fā)病率、延緩進(jìn)展及改善預(yù)后有重要意義。 目前未發(fā)現(xiàn)糞菌移植、 益生菌治療AF的相關(guān)研究， 因此需要更多的臨床前和臨床研究來(lái)探索靶向腸道微生物及其代謝物對(duì)AF 患者的治療療效及預(yù)防作用。 此外，腸道菌群及其代謝產(chǎn)物可能通過(guò)損傷內(nèi)皮細(xì)胞、炎癥反應(yīng)、激活血小板及凝血系統(tǒng)等機(jī)制參與AF 血栓形成。 口服抗凝藥物可能通過(guò)改變腸道菌群及其代謝產(chǎn)物發(fā)揮預(yù)防血栓作用。目前暫無(wú)研究探索抗凝藥物對(duì)AF 患者腸道菌群影響，值得進(jìn)一步研究。