吳卓楠 張傳經(jīng) 郭航遠(yuǎn) 池菊芳

卵圓孔未閉（patent foramen ovale,PFO）是一種常見(jiàn)的先天性心臟解剖變異，發(fā)生率為20.0%～34.0%，并且與許多疾病相關(guān)，包括缺血性卒中、斜臥呼吸-直立性低氧血癥、減壓病、偏頭痛、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征等，尤其是缺血性卒中[1-7]。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)缺血性卒中人群PFO的發(fā)病率顯著高于正常人群，因此PFO被認(rèn)為是卒中的潛在病因，但卒中分型標(biāo)準(zhǔn)仍將其歸類(lèi)于隱源性卒中。近年幾項(xiàng)高質(zhì)量的大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial,RCT）研究表明封堵術(shù)可有效降低卒中復(fù)發(fā)率。2020年美國(guó)學(xué)者因此正式提出PFO相關(guān)性卒中的概念[8]。PFO相關(guān)性卒中是指中高危PFO患者在無(wú)其他致病因素的情況下發(fā)生的缺血性卒中。本文對(duì)PFO相關(guān)性卒中的研究進(jìn)展作一綜述。

1 PFO相關(guān)性卒中的發(fā)病機(jī)制

1.1 反常栓塞 目前認(rèn)為PFO的孤立存在本身并不是卒中的危險(xiǎn)因素，導(dǎo)致卒中的主要原因是反常栓塞，即來(lái)自靜脈（特別是下肢深靜脈）的血栓通過(guò)血液循環(huán)到達(dá)右心房，通過(guò)PFO直達(dá)左心房，即右向左分流（right-to-left shunting，RLS），之后隨血流進(jìn)入大腦動(dòng)脈導(dǎo)致卒中，這種來(lái)自靜脈的動(dòng)脈栓塞稱(chēng)為反常栓塞。若患者同時(shí)合并右心室梗死、嚴(yán)重的三尖瓣反流和肺栓塞等可使右心房壓力升高的疾病，PFO的RLS程度將增大，增加栓子通過(guò)卵圓孔的概率。此外，血栓前狀態(tài)（蛋白C、蛋白S、抗凝血酶缺乏，高同型半胱氨酸血癥等）、近期行手術(shù)、遭遇創(chuàng)傷或口服避孕藥等則會(huì)增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。以上因素均可增加PFO患者發(fā)生卒中的概率。

1.2 RLS與同型半胱氨酸（homocysteine,Hcy） 依據(jù)上述反常栓塞的原理，栓塞的發(fā)生需要靜脈栓子來(lái)源，但臨床上僅有小部分PFO相關(guān)性卒中患者發(fā)現(xiàn)存在深靜脈血栓，對(duì)于無(wú)深靜脈血栓的患者，卒中原因尚不清楚。有假說(shuō)認(rèn)為，部分有害物質(zhì)可通過(guò)RLS繞開(kāi)肺循環(huán)的清除作用從而蓄積在外周循環(huán)中，最終增加了卒中風(fēng)險(xiǎn)。研究發(fā)現(xiàn)PFO相關(guān)性卒中患者的Hcy水平明顯高于無(wú)PFO患者[9]，說(shuō)明Hcy與RLS之間可能存在某種聯(lián)系。腎是清除Hcy的主要器官，但腎臟中參與Hcy代謝的酶，如亞甲基四氫葉酸還原酶、5-甲基四氫葉酸-Hcy甲基轉(zhuǎn)移酶等，甚至Hcy攝取及轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)均存在于肺循環(huán)[10-13]。在慢性阻塞性肺疾病和肺動(dòng)脈高壓等肺部疾病患者中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)Hcy升高表現(xiàn)，說(shuō)明肺可能參與Hcy的代謝與吸收[11]。Deng等[14]直接比較了PFO相關(guān)性卒中患者封堵術(shù)前后左心房血液成分，發(fā)現(xiàn)封堵術(shù)后左心房?jī)?nèi)Hcy水平明顯低于封堵術(shù)前，且長(zhǎng)期隨訪結(jié)果也表明封堵術(shù)能使患者靜脈血Hcy水平長(zhǎng)期保持相對(duì)較低水平。綜合以上研究結(jié)果，Hcy可能正是通過(guò)PFO的RLS機(jī)制逃避肺循環(huán)清除作用的主要物質(zhì)。兩項(xiàng)Meta分析均表明Hcy有促凝作用，能促進(jìn)靜脈血栓形成[15-16]，這與筆者前期研究發(fā)現(xiàn)Hcy偏高的患者卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高的結(jié)果一致[17]。

1.3 房間隔瘤（atrial septal aneurysm,ASA） ASA被認(rèn)為是PFO相關(guān)性卒中的危險(xiǎn)因素，在普通人群中的患病率約為0.2%～10.2%，但在卒中患者中卻高達(dá)12.0%～24.0%，其中約60%的患者可發(fā)現(xiàn)PFO[18-20]。合并ASA的PFO相關(guān)性卒中患者，其發(fā)病機(jī)制可能與上述Hcy導(dǎo)致PFO相關(guān)性卒中的發(fā)病機(jī)制不同。Rigatelli等[21]研究發(fā)現(xiàn)：合并ASA的PFO相關(guān)性卒中患者的左心房主動(dòng)、被動(dòng)排空分?jǐn)?shù)以及射血分?jǐn)?shù)等參數(shù)的改變與慢性心房顫動(dòng)（下稱(chēng)房顫）患者相似，且封堵術(shù)后這些異常改變又可恢復(fù)至健康受試者水平，由此認(rèn)為ASA的存在可能使左心房功能發(fā)生障礙，造成血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增加，由此提出“左房顫樣”概念來(lái)解釋合并ASA的PFO相關(guān)性卒中患者的發(fā)病機(jī)制。也有其他學(xué)者認(rèn)為ASA本身可以擴(kuò)大卵圓孔，增加RLS，促進(jìn)反常栓塞。此外因ASA表面更容易聚集血小板和纖維蛋白，這些聚集物亦可通過(guò)反常栓塞機(jī)制導(dǎo)致卒中[22-23]。

2 PFO相關(guān)性卒中的診斷

2.1 PFO相關(guān)性卒中的影像學(xué)特點(diǎn) PFO相關(guān)性卒中頭顱MRI主要有以下三個(gè)特點(diǎn)：（1）大部分發(fā)生在皮質(zhì)層；（2）病變位于后循環(huán)；（3）病灶面積較?。ǎ? cm2）。Hayashida等[24]通過(guò)監(jiān)測(cè)大腦前后循環(huán)血流發(fā)現(xiàn)，生理情況下的兩個(gè)循環(huán)的血流基本無(wú)差異，但在瓦爾薩爾瓦（Valsalva）動(dòng)作下的PFO人群中，后循環(huán)血流較前循環(huán)血流增加了16.1%，這可能是導(dǎo)致后循環(huán)發(fā)生病變的概率較高的原因。另外，PFO的解剖學(xué)特征不允許較大的栓子通過(guò)，因此病灶面積往往較小且位于皮質(zhì)層。

2.2 PFO的診斷 目前診斷PFO的方法主要通過(guò)超聲心動(dòng)圖和聲學(xué)造影，包括經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖（transthoracic echocardiography,TTE）和經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖聲學(xué)造影（contrast transthoracic echocardiography,cTTE）、經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖聲學(xué)造影（contrast transesophageal echocardiography,cTEE）與經(jīng)顱多普勒聲學(xué)造影（contrast-enhanced transcranial doppler,cTCD）。cTTE由于受胸壁、肺氣的干擾，往往不能清晰地觀察到PFO解剖形態(tài)，無(wú)法準(zhǔn)確測(cè)量PFO開(kāi)口及長(zhǎng)度。cTCD是非侵入性檢查，操作簡(jiǎn)單，患者配合度高，靈敏度可達(dá)96.8%[25]。因此，cTCD目前作為首選篩查手段，僅當(dāng)陽(yáng)性結(jié)果出現(xiàn)時(shí)，才行cTEE檢查，以減輕患者痛苦。所以，PFO相關(guān)性卒中的診斷需要結(jié)合頭顱MRI、cTCD和cTEE等檢查，再進(jìn)一步排除導(dǎo)致缺血性卒中的其他可能原因，比如房顫、頸動(dòng)脈狹窄、大腦動(dòng)脈畸形、動(dòng)脈粥樣硬化等，全面評(píng)估PFO后方可診斷。

3 PFO相關(guān)性卒中的評(píng)估

3.1 解剖評(píng)估 現(xiàn)有研究表明具有長(zhǎng)隧道PFO（≥10 mm）、高度活動(dòng)的房間隔（中隔偏移≥5 cm）、Valsalva動(dòng)作期間的大RLS分流（RLS≥20微泡）、低角度PFO（與下腔靜脈角度≤10°）、突出的下腔靜脈瓣（亦稱(chēng)歐式瓣）及希阿里氏網(wǎng)等解剖特征的患者更容易發(fā)生卒中，并且當(dāng)存在兩個(gè)或兩個(gè)以上的解剖特征時(shí)，PFO與卒中呈現(xiàn)強(qiáng)關(guān)聯(lián)[26]。但目前研究者關(guān)于這些解剖特征的風(fēng)險(xiǎn)仍未形成一致結(jié)論，比如Turc等[22]研究認(rèn)為ASA是PFO相關(guān)性卒中的高危因素，而RLS不是，需進(jìn)一步研究明確。此外，希阿里氏網(wǎng)是胚胎殘余物，其連接著下腔靜脈瓣與心房，存在于2.0%～3.0%的人群中[27]。希阿里氏網(wǎng)與突出的下腔靜脈瓣增加卒中風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制尚不明確，可能是突出的下腔靜脈瓣引導(dǎo)了下腔靜脈血流流向PFO，從而增加了反常栓塞的風(fēng)險(xiǎn)[28-29]。

3.2 量表評(píng)估 Kent等[30]在2013年制定的反常栓塞風(fēng)險(xiǎn)量表（risk of paradoxical embolism,RoPE）是目前最常用的評(píng)估PFO與卒中相關(guān)性的量表。此量表記錄包括年齡、高血壓病史、糖尿病史、吸煙史、卒中或TIA史、是否有皮層梗死等，對(duì)每個(gè)因素賦值，得出總分，其與PFO相關(guān)性卒中的關(guān)聯(lián)呈正比。但后續(xù)相關(guān)報(bào)道認(rèn)為RoPE靈敏度和特異度較低，對(duì)評(píng)價(jià)反常栓塞仍有局限性，因此目前臨床上需要結(jié)合PFO解剖學(xué)、PFO相關(guān)性卒中的影像學(xué)特征和RoPE量表進(jìn)行綜合評(píng)估。

4 PFO相關(guān)性卒中的治療

4.1 藥物治療 預(yù)防PFO相關(guān)性卒中發(fā)生及復(fù)發(fā)的關(guān)鍵在于抗血栓治療，包括抗血小板和抗凝治療。依據(jù)反常栓塞機(jī)制，PFO相關(guān)性卒中患者的栓子來(lái)源于靜脈，但是臨床卻表現(xiàn)為動(dòng)脈栓塞。因此，抗凝或抗血小板治療存在一定爭(zhēng)議。既往PFO封堵術(shù)或抗凝治療比抗血小板治療預(yù)防卒中復(fù)發(fā)（PFO closure or anticoagulants versus antiplatelet therapy to prevent stroke recurrence,CLOSE）試驗(yàn)、伴PFO的隱源性卒中研究（PFO in cryptogenic stroke study,PICSS）中抗凝與抗血小板比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）[31-32]。新近的Meta分析則顯示抗凝組的卒中復(fù)發(fā)率較抗血小板組低，但同時(shí)抗凝組的出血風(fēng)險(xiǎn)較高[33]。2021《卵圓孔未閉相關(guān)卒中預(yù)防中國(guó)專(zhuān)家指南》指出：對(duì)于選擇單純藥物治療而不接受封堵術(shù)的患者，抗凝藥并不優(yōu)于抗血小板藥物治療，推薦抗凝或抗血小板二級(jí)預(yù)防（Ⅱa類(lèi)，B級(jí)）[34]。由此可見(jiàn)，目前仍缺乏可信度較高的關(guān)于抗凝治療的RCT研究和Meta分析。

另一方面，隨著新型口服抗凝藥物的使用，傳統(tǒng)抗凝藥物與新型抗凝藥物的角逐也在展開(kāi)，利伐沙班比阿司匹林預(yù)防不明原因栓塞性卒中（new approach rivaroxaban inhibition of factor xa in a global trial versus asa to prevent embolism in embolic stroke of undetermined source,NAVIGATE ESUS）試驗(yàn)與達(dá)比加群酯與乙酰水楊酸在不明原因的栓塞性卒中患者二級(jí)預(yù)防中的療效和安全性比較（randomized,double-blind,evaluation in secondary stroke prevention comparing the efficacy and safety of the oral thrombin inhibitor dabigatran etexilate versus acetylsalicylic acid in patients with embolic stroke of undetermined source,RE-SPECT ESUS）試驗(yàn)評(píng)估了新型口服抗凝藥物對(duì)不明原因卒中二級(jí)預(yù)防的有效性和安全性[35-36]。最終NAVIGAT ESUS試驗(yàn)因?yàn)閷?duì)照組阿司匹林的明顯出血不良反應(yīng)而提前終止，RE-SPECT ESUS試驗(yàn)則顯示：達(dá)比加群酯預(yù)防復(fù)發(fā)性卒中療效并不優(yōu)于阿司匹林，但對(duì)于RE-SPECT ESUS試驗(yàn)的陰性結(jié)果臨床仍可作新的解讀。一方面雖然隨訪時(shí)間平均僅為11個(gè)月，但隨著時(shí)間延長(zhǎng)，兩組生存曲線(xiàn)在1年后的區(qū)分度逐漸增大，且達(dá)比加群酯組的累積事件少于阿司匹林組，因此，很可能是較短的隨訪時(shí)間限制了結(jié)果的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另一方面患者的納入標(biāo)準(zhǔn)雖然是不明原因栓塞，但由于排除標(biāo)準(zhǔn)制定并不十分嚴(yán)格，仍有其它病因可能，比如陣發(fā)性房顫、頸動(dòng)脈硬化狹窄程度＜50.0%等。這種因未納入合適患者也可造成達(dá)比加群酯未能顯示優(yōu)勢(shì)。此外，RE-SPECT ESUS試驗(yàn)亞組分析顯示：相較于歐美人群，亞洲人群獲益更為明顯。

雖然兩種新型口服抗凝藥物在預(yù)防復(fù)發(fā)性卒中方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但從兩組試驗(yàn)的生存曲線(xiàn)、獲益人群的分析中可以看出，新型口服抗凝藥物的作用仍然值得期待。

4.2 手術(shù)治療 既往采用的PFO縫合術(shù)是一種開(kāi)胸手術(shù)，有創(chuàng)傷大、術(shù)后殘余分流高和出血風(fēng)險(xiǎn)大、卒中復(fù)發(fā)率高等缺點(diǎn)，隨著封堵傘的開(kāi)發(fā)應(yīng)用與介入的開(kāi)展，目前已被封堵術(shù)取代。封堵術(shù)的普及并不順利，盡管20世紀(jì)70年代中期已開(kāi)始實(shí)行封堵術(shù)，但一直缺乏封堵術(shù)優(yōu)于藥物治療的可靠證據(jù)。初期的應(yīng)用STARFlex封堵PFO以預(yù)防反常栓塞所致卒中和（或）短暫性腦缺血發(fā)作（evaluation of the STARFlexseptal closure system in patients with a stroke and/or transientischemic attack due to presumed paradoxical embolism through a patent foramen ovale,CLOSUREⅠ）試驗(yàn)、應(yīng)用Amplatzer PFO封堵器經(jīng)皮封堵PFO與藥物治療預(yù)防隱源性栓塞的臨床研究（clinical trial comparing percutaneous closure of PFO using the Amplatzer PFO occlude with medical treatment in patients with cryptogenic embolism,PC-Trail）和早期PFO封堵術(shù)與現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)治療預(yù)防卒中復(fù)發(fā)的隨機(jī)研究（randomized evaluation of recurrent stroke comparing PFO closure to established current standard of care treatment,RESPECT）3項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)的結(jié)果顯示封堵術(shù)后卒中復(fù)發(fā)率雖低于藥物治療組，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[31，37]。之后對(duì)于封堵術(shù)與藥物治療的爭(zhēng)議未能中斷，直到2017年，長(zhǎng)期 RESPECT試驗(yàn)（3.6%比 5.8%；HR=0.55；95%CI：0.31～0.10；P＜0.05）、CLOSE 試驗(yàn)（0%比 6.0%；HR=0.03；95%CI：0～0.26；P＜0.01）、PFO 封堵術(shù)或抗血小板治療隱源性卒中（patent foramen ovale closure or antiplatelet therapy for cryptogenic stroke，Gore-REDUCE）試驗(yàn)（1.4%比 5.4%；HR=0.23；95%CI：0.09～0.62；P＜0.05）及以上5項(xiàng)試驗(yàn)的Meta分析（2.0%比 4.5%；RR=0.42；95%CI：0.20～0.91；P＜0.05） 均證實(shí)了封堵術(shù)與藥物治療相比，能有效降低PFO相關(guān)性卒中的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[31，37-39]。值得注意的是，長(zhǎng)期RESPECT試驗(yàn)表明在合并ASA或大PFO亞組中，封堵術(shù)預(yù)防卒中效果最佳。Gore-REDUCE試驗(yàn)則證實(shí)了封堵術(shù)在中度RLS亞組患者中獲益最佳，而CLOSE試驗(yàn)在僅納入高危PFO（合并ASA、存在重度RLS）患者的情況下證實(shí)了封堵術(shù)的意義。以上研究均說(shuō)明與藥物治療相比，封堵術(shù)能有效降低PFO相關(guān)性卒中的復(fù)發(fā)率，特別是在高危PFO人群中，封堵術(shù)更加優(yōu)于藥物治療。

封堵術(shù)后并發(fā)癥總體發(fā)生率較低，主要與介入及封堵器的使用有關(guān)，如股動(dòng)脈瘤、器械栓塞、心臟穿孔、心內(nèi)膜炎、大出血、游離壁糜爛等。此外，約3.0%～6.0%的術(shù)后患者會(huì)發(fā)生房顫[40]，這可能與以下原因有關(guān)：第一，封堵器作為異物被植入體內(nèi)后引起牽拉或局部炎癥反應(yīng)，增加了心律失常的可能；第二，封堵器可能會(huì)阻礙心內(nèi)的電傳導(dǎo)，從而導(dǎo)致左右心房產(chǎn)生新的電回路。房顫可能與高齡和封堵器種類(lèi)有關(guān)，且大部分為自限性并發(fā)癥。因此盡管房顫作為最明顯的并發(fā)癥，但總體發(fā)生率較低，多項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果均表明房顫的發(fā)生并不能掩蓋封堵術(shù)帶來(lái)的益處。

封堵術(shù)后大約25.0%的患者可存在殘余分流[41]，這個(gè)數(shù)據(jù)在不同文獻(xiàn)中變化較大，主要取決于樣本數(shù)量與RLS的檢測(cè)方法。殘余分流對(duì)卒中復(fù)發(fā)的長(zhǎng)期影響目前尚不清楚。Deng等[41]對(duì)1 078例封堵術(shù)后患者進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)11年的隨訪，最終發(fā)現(xiàn)中型或大型殘余分流人群卒中復(fù)發(fā)率增加，可能與殘余分流會(huì)繼續(xù)構(gòu)成反常栓塞有關(guān)。但CLOSUREⅠ試驗(yàn)認(rèn)為封堵術(shù)后80.0%的事件與反常栓塞無(wú)關(guān),且復(fù)發(fā)人群大多出現(xiàn)在前幾年，這可能與封堵術(shù)后上皮未能完全覆蓋有關(guān)[31]。但卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)并非一定會(huì)隨上皮逐漸增長(zhǎng)覆蓋、殘余分流減少而降低，還需要考慮其他傳統(tǒng)因素如年齡、高血壓、糖尿病、高血脂等會(huì)隨隨訪時(shí)間延長(zhǎng)而增加非隱源性卒中的風(fēng)險(xiǎn)。另外，若患者存在這些傳統(tǒng)因素，則可能會(huì)影響上皮的生長(zhǎng)，而導(dǎo)致殘余分流的長(zhǎng)期存在。

5 總結(jié)

既往PFO相關(guān)性卒中的發(fā)病機(jī)制常聚焦于反常栓塞，從機(jī)制上講，通過(guò)RLS的可能是栓子，也有可能是血液中未經(jīng)過(guò)肺循環(huán)過(guò)濾的有害物質(zhì)。這些有害物質(zhì)使臨床對(duì)PFO相關(guān)性卒中的發(fā)病機(jī)制有進(jìn)一步了解，對(duì)今后臨床指導(dǎo)PFO相關(guān)性卒中的診斷、治療及預(yù)后具有重要意義。治療上隨著多項(xiàng)RCT研究結(jié)果的發(fā)表，封堵術(shù)在二級(jí)預(yù)防中的作用業(yè)已確定，然而封堵術(shù)的具體實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)尚未確定，比如，具有哪些高危因素的患者是實(shí)施封堵術(shù)的最佳人群，新型口服抗凝藥物是否優(yōu)于封堵術(shù)，仍需要進(jìn)一步研究證實(shí)。